CN105339067A - 含有涂覆甘露糖的基质的血液过滤系统 - Google Patents

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Abstract

一种用于从血液中去除革兰氏阴性菌的血液过滤方法、系统、装置和介质，其中所述介质包括涂覆有甘露糖的基质，任选地与涂覆有肝素的基质组合。

Description

含有涂覆甘露糖的基质的血液过滤系统
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年6月24日提交的美国临时专利申请号61/838,854的优先权，在此为了所有目的，其公开内容通过引用完整地并入。
背景技术
耐药性病原体的出现对医疗保健系统是日益严重的威胁。不仅是当前的抗生素变得不那么有效，而且大型制药公司正将重点从新型抗微生物开发转移到利润更高的药物研发项目，例如癌症治疗。尽管人们认识到“超级细菌”是一个重要问题，相比起它们显著的管理和开发成本，新的抗感染药物的当前市场是相对较小的。
CDC近来警告了卡巴培南抗性肠杆菌(CRE)的出现。关于CRE菌血症的死亡率可高达50％。CRE对甚至最强的可用抗生素的抗性使临床医生只留下很少的治疗选择。医院获得性CRE感染的发生率从十年前的刚刚超过1％增加到现今的4％。虽然CRE菌血症通常为医院感染，人们担心社区获得性CRE的发病率会增加。目前，防治CRE感染的传播的唯一策略是通过教育医疗保健专业人员有关预防的程序。
用于防治细菌感染的常规策略是开发专门杀灭细菌同时避免损害宿主组织的活性药物。这是一个重大挑战，因为一些现今可用的更有效的抗生素具有相当大的毒性。例如，万古霉素具有肾毒性，并且可能很快忌用于接受体外氧合的患者。即使新的抗生素被成功开发以解决当前的抗药性，新的“超级细菌”将仍然会出现。显然，需要药物研发以外的用于防治感染的新策略。
血流感染，或菌血症，是ICU中的重大挑战。菌血症可迅速导致脓毒性休克、脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎和其它转移性并发症。金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和肠杆菌科(Enterobacteriacea)是导致菌血症或医院感染的最常见的细菌。菌血症患者的结果的严重性与细菌负荷和菌血症的持续时间这两者相关联。大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)菌血症患者的定量rt-PCR研究显示，当rDNA的数量增加超过1238拷贝/ml时，死亡率从14.3％上升至42.9％，且脓毒性休克从31.4％上升至85.7％。(参见，“Quantitativert-PCRHoldsPromiseasaScreeningToolforPatientswithSevereSepsis.”Kirkbright.2011,EmergenceMedicineAustralasia,卷23,第502页)。人们还发现，高血液浓度的脑膜炎奈瑟菌(N.meningitides)与住院时间延长、肢体或组织损失、需要透析以及死亡率相关联。(参见，SeverityofMeningococcalDiseaseAssociatedwithGenomicBacterialLoad.Darton.2009,ClinicalInfectiousDisease,卷48,第587-84页)。同样，另一项研究表明，肺炎球菌性肺炎的严重性与血液中的细菌负荷相关联：血液中超过1000肺炎链球菌(S.pneumoniae)DNA拷贝/ml的患者的死亡率为25.9％，与之相比，展现低于1000拷贝/ml的患者的死亡率为6.1％。(参见，Rell等人“SeverityofPneumococcalPneumoniaAssociatedwithGenomicBacterialLoad.”2009,Chest,卷136,第832-840页)。在又一项研究中，在初始诊断后的48和96小时之间随访阳性血培养物被表明是复杂的金黄色葡萄球菌(S.aureus)菌血症的最强预测指标。Fowler(参见，“ClinicalIdentifiersofComplicatedStaphylococcusaureusBacteremia.”2003,ArchInternMed,第2066-2072页)。常常延迟施用适当的抗生素治疗，这加重了有效的菌血症治疗的难度。已报道，对于每一小时的治疗延误，死亡风险增加超过7％。(参见，Kumar等人,“Durationofhypotensionbeforeinitiationofeffectiveantimicrobialtherapyisthecriticaldeterminantofsurvivalinhumansepticshock.”6,2006,CritCareMed,卷34,第1589-96页)。能够迅速降低细菌负荷并缩短菌血症持续时间的安全、广谱技术将是一个重大突破，这是因为，其甚至可以无需首先识别存在于血液中的细菌的类型而进行使用。
虽然仅具有肝素化介质的吸附血液灌流装置已经是“广谱”的，它们能够靶向导致医院感染和菌血症的许多高频率(high-profile)细菌，但是革兰氏阴性菌例如大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)对肝素/HS具有相对较低的亲和力。
鉴于上述情况，本领域所需要的是用于从血液中去除细菌和病原体的新的方法和装置。本发明满足了这些和其它需要。
发明简述
本发明提供用于用甘露糖对介质的表面进行功能化的方法。在某些情况下，甘露糖介质和肝素化介质可以组合或混合在一起以创建靶向非常广谱的病原体的单个装置。此外，甘露糖介质紧密邻近肝素化介质使得整个装置和方法抗血栓形成，从而提高了总体安全性。
因此，在一个实施方案中，本发明包括一种血液过滤介质，其包括下述，或基本由下述组成，或由下述组成：：
a.涂覆有甘露糖的基质；和
b.任选地，抗凝血组分。
在某些实施方案中，所述基质包括非多孔刚性珠、颗粒、或填料(packing)、网状泡沫、刚性整体床(rigidmonolithicbed)、机织物或非机织织物、纱线或实心或空心致密(非微孔)单丝纤维、平膜或屏障膜、由平膜或致密膜形成的螺旋缠绕筒(spiralwoundcartridge)。
在某些方面，所述甘露糖被端点附接至基质。
在某些方面，存在抗凝血组分且该组分是肝素。
在某些方面，所述基质包括涂覆有肝素的基质。
在某些方面，所述基质包括非多孔刚性珠，其中该珠的第一部分涂覆有甘露糖且该珠的第二部分涂覆有肝素。
在某些方面，所述甘露糖和肝素各自端点附接至珠。
在某些方面，所述肝素是硫酸乙酰肝素。
在某些方面，所述甘露糖是D-甘露糖。
在某些方面，所述甘露糖是对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷。
在某些方面，所述甘露糖是甘露糖的聚合物，例如甘露聚糖。
本发明还提供了一种血液过滤筒，其包含容器，该容器包含上述介质。
本发明还涉及一种用于过滤血液的系统，该系统包括下述，或基本由下述组成，或由下述组成：：
a.容器，该容器包含下述，或基本由下述组成，或由下述组成：：涂覆有甘露糖的基质；
b.任选地，抗凝血组分；和
c.体外血液过滤装置，其中所述容器功能地偶联至该血液过滤装置，从而当使用时血液流过所述容器并接触所述基质。
在本发明的系统的某些方面，所述基质包括非多孔刚性珠、颗粒、或填料、网状泡沫、刚性整体床、机织物或非机织织物、纱线或实心或空心致密(非微孔)单丝纤维、平膜或屏障膜、由平膜或致密膜形成的螺旋缠绕筒。
在本发明的系统的某些方面，所述甘露糖被端点附接至基质。
在本发明的系统的某些方面，存在抗凝血组分且该组分是肝素。
在本发明的系统的某些方面，所述基质包含涂覆有肝素的基质。
在本发明的系统的某些方面，所述基质包含非多孔刚性珠，其中该珠的第一部分涂覆有甘露糖且该珠的第二部分涂覆有肝素。
在本发明的系统的某些方面，所述甘露糖和肝素各自端点附接至珠。
本发明还涉及一种用于从血液中去除至少一种革兰氏阴性菌的方法，其包括：将血液样品与上面所讨论的介质接触，其中所述革兰氏阴性菌可以是肠杆菌科(Enterobacteriaceae)。
在本发明的方法的一个实施方案中，所述革兰氏阴性菌是选自大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的至少一个成员。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于将甘露糖附接至含胺基质的方法，所述方法包括：
将胺化基质与含有甘露糖的水溶液接触，以形成席夫碱中间体；以及
将所述席夫碱与还原剂接触，以附接所述甘露糖。
在另一个实施方案中，适当尺寸的装置可用于捐献的血液中的病原体减少。
当与下列附图和后面的详细描述一起阅读时，这些和其它优点、目的和实施方案将变得更加明显。
附图简述
图1示出了本发明的一个实施方案，即保护巨噬细胞免于炭疽保护性抗原(PA)。
图2示出了全血通过后的肝素化和阳离子介质的SEM显微照片。
发明详述
本发明提供了一种血液过滤介质，其包含：
a.涂覆有甘露糖的基质；和
b.任选地，抗凝血组分。
本发明提供了包含所述血液过滤介质且可以从哺乳动物血液中去除细菌和病原体的装置和方法。在某些情况下，所述基质包含甘露糖。在其它情况下，所述抗凝血组分存在于所述介质中，并且所述抗凝血组分是肝素或硫酸乙酰肝素。某些病原体可以使用肝素而从血液中去除。甘露糖功能化表面可用于靶向肝素所不靶向的其它细菌。不像肝素，甘露糖不被认为抗血栓形成。通过单独使用甘露糖介质，或者与抗凝血组分组合使用，可以增加细菌去除谱。
在某些情况下，通过最优地混合肝素化吸附介质与甘露糖介质，血液-安全和广谱技术得以实现。通过在单个吸附血液灌流装置内结合多于一种介质/表面化学成分，靶向非常广谱的病原体。
一种优选的抗凝血组分是肝素或硫酸乙酰肝素。本发明证明使用这种抗凝血组分可以将高浓度的金黄色葡萄球菌(S.aureus)和MRSA从全血中去除。重要的是要注意MRSA的药物抗性不影响结合至固定化肝素。其它药物抗性种类据信也能够保持它们结合至肝素/硫酸乙酰肝素的能力。结合至本发明的肝素功能化吸附介质的细菌列表在表1中显示。
表1结合硫酸乙酰肝素/肝素的病原体和它们所造成的疾病的列表。
已经显示，具有端点附接肝素的高表面积的体外装置可以从全血中去除高浓度的革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌(S.aureus)和MRSA)。(参见，Mattsby-BaltzerI.等人,“AffinityAphaeresisforTreatmentofBacteraemiaCausedbyStaphylococcusaureusand/orMethicillin-resistantStaphylococcusaureaus(MRSA).”2011年3月接受公开,JournalforMicrobiologyandBiotechnology)。此外，本申请使用PCR证明了当细菌附着到肝素化表面时它们不会被杀死，并且因此不会将潜在的炎性毒素/副产物释放进入血流。
可以通过在现有的方法中单独使用甘露糖介质或与抗凝血组分组合使用而增加所去除的细菌谱。不知道对肝素或硫酸乙酰肝素具有任何亲和力或仅具有很小的亲和力的革兰氏阴性菌的例子有：大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)。本发明的方法能够使用甘露糖功能化介质而去除药物抗性的和药物敏感的肠杆菌科(Enterobacteriacea)。
甘露糖功能化介质包含结合至基质的甘露糖。在其它情况下，甘露糖介质包含对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷。在一个实施方案中，甘露糖通过端点附接而被结合到基质上。在另一个实施方案中，甘露糖通过多点附接而被附接到基质上。
在其它情况下，甘露糖是甘露糖的聚合物，例如甘露聚糖。甘露聚糖是指植物多糖，其为甘露糖的线性聚合物。植物甘露聚糖具有β(1-4)键。甘露聚糖还可以指在酵母中发现的一种细胞壁多糖。这种类型的甘露聚糖具有α(1-6)连接的主链和α(1-2)和α(1-3)连接的分支。
不同形状和组成的各种材料可用作本发明中的基质。在某些情况下，基质提供高表面积，同时(主要)通过强制对流运输而促进被吸附物输送至结合它们的吸附位点。通常将介质装填在容器(例如柱子)内而提供该介质，所述容器设计成保持该介质使得它在流动的血液中不会被带走(例如，介质迁移)并允许血液流动通过基本上所有的介质表面。
用于生成介质的有用的基质包括，但不限于，非多孔刚性珠，颗粒，或填料，网状泡沫，刚性整体床(例如，由烧结的珠或颗粒形成)、填充有机织物或非机织织物的柱子、填充有纱线或实心或空心致密(非微孔)单丝纤维的柱子、平膜或屏障膜、由平膜或致密膜形成的螺旋缠绕筒，或介质的组合，例如混合珠/织物筒(fabriccartridge)。
在某些情况下，合适的基质是这样一种基质，其最初是多微孔的，但是，当在创建吸附位点(例如，经由端点附接的肝素或端点附接的甘露糖)之前、期间和之后处理表面时变得基本上无孔。在一个实施方案中，基质是固体珠或颗粒的形式。
有用的珠在直径上具有的尺寸范围为从大约100至大约500微米，例如100，200，300，400，或500微米。珠的平均尺寸可以是从150至450微米。例如参见WO2011/068897，在此，其全部内容通过引用并入本文。珠或其它高表面积基质可以由许多不同的生物相容性材料制成，例如天然或合成的聚合物或非聚合物材料，包括玻璃、陶瓷和金属，其基本上不含可浸出的杂质。一些示例性聚合物包括聚氨酯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚乙烯，或乙烯和其它单体的共聚物，聚乙烯亚胺，聚丙烯和聚异丁烯。有用的基质的例子包括无孔超高分子量聚乙烯(UltraHighMolecularWeightPolyethylene，UHMWPE)。其它合适的珠为聚苯乙烯、高密度和低密度聚乙烯、二氧化硅、聚氨酯和脱乙酰壳多糖。
在又一个实施方案中，所述固体基质包含微颗粒或中空纤维。在本发明的某些实施方案中，所述固体基质的材料选自玻璃、纤维素、醋酸纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、交联葡聚糖、交联琼脂糖、聚丙烯、聚乙烯、聚砜、聚丙烯腈、硅酮、和聚氨酯。在另外的实施方案中，碳水化合物共价连接到固体基质上。在更具体的实施方案中，碳水化合物通过共价端点附接而连接到固体基质上。
碳水化合物共价附接到固体基质与非共价附接相比提供了参数(例如固定化的分子的表面密度和取向)的控制。这些参数已经显示提供了病原体结合到固定化的碳水化合物分子。在某些方面，固体基质上的碳水化合物的表面浓度在0.01至大约0.2μg/cm2的范围内，例如0.01，0.02，0.03，0.04，0.05，0.06，0.07，0.08，0.09，0.1，0.11，0.12，0.13，0.14，0.15，0.16，0.17，0.18，0.19或0.2μg/cm2。
在一个实施方案中，本发明的介质可以在单个基质上包含肝素和甘露糖两者，或者可以包含涂覆肝素的基质和涂覆甘露糖的基质的混合物。涂层可以是在整个基质上或者在基质的一部分上。
在某些方面，如果基质是珠，珠上的涂覆量是每克珠大约0.4±0.3mg甘露糖和/或肝素。其它量包括每克珠0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9或1.0±0.3mg甘露糖或肝素。对于其中平均尺寸为300微米的表面粗糙的珠基质，由BET法测量的表面积为2700cm2/g珠。那么在该珠基质上的甘露糖的表面覆盖量为0.15μg/cm2珠，或者大约0.01至大约0.2μg/cm2，或者0.3，0.4，或0.5μg/cm2。合适的范围为0.01至大约0.5μg/cm2。
如果在单个基质上包含抗凝血组分(例如肝素)和甘露糖两者的混合物，那么肝素：甘露糖的比值范围可以从1:99至99:1，并且可以包含1-50％甘露糖。在一种情况下，基质涂覆有50％甘露糖，或大约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50％甘露糖。在一个方面，基质涂覆有100％甘露糖。在其它情况下，基质涂覆有50、60、70、80、90或100％甘露糖。在一个方面，珠上涂覆的甘露糖和肝素的组合量是每克珠0.4±0.3mg的总肝素、甘露糖、或肝素和甘露糖的组合。
在某些情况下，基质涂覆有甘露糖、甘露糖衍生物或甘露糖聚合物。在其它情况下，基质是甘露糖和抗凝血组分的组合。在本发明的一个优选应用中，基质是不同的吸附介质的混合物，且此后填充在筒或其它壳体(housing)内。这种布置提供了相邻珠上的不同表面化学成分之间的密切接触，同时允许吸附筒或过滤器的有效制造。
一种方法是在壳体内以冰糕型布置方式涂层不同的介质，使得血液以串联或并流方式接触不同的介质。不同介质在筒内的一种布置是，将未混合的抗凝血介质(抗血栓形成)定位在筒的入口处和/或出口处，以及包含有在入口和出口区域之间插入的甘露糖的任选混合区域。在介质为纤维形式的情况下，混合的编织、针织或非纺织结构可以通过在纺织工业中熟知的方法来制备，以从混合纤维形成织物。可替换地，可以由好的复丝纱线或由两种或多种具有不同表面化学成分的纤维制成的单丝制备纱线，只要一种纤维类型包含在接触时积极防止血液凝固的表面即可。然后，混合纤维纱线可以用来制备用于血液接触的织物。
在本发明的某些方面，固定化的抗凝血组分肝素分子具有大于10kDa的平均分子量。在本发明的另一个实施方案中，固定化的肝素分子具有大于15kDa的平均分子量。在本发明的又一个实施方案中，固定化的肝素分子具有大于21kDa的平均分子量。在本发明的又一个实施方案中，固定化的肝素分子具有大于30kDa的平均分子量。在其它实施方案中，固定化的肝素分子具有15-25kDa的范围内的平均分子量。平均分子量也可以更高，例如在25-35kDa的范围内。平均分子量可以是1-35kDa，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34，或35kDa。
在一个方面，根据本发明的装置或方法中的抗凝血组分(例如，固定化的肝素分子)的平均分子量显著高于本领域的当前状态中使用的肝素分子的平均分子量。根据本发明使用的全长肝素分子为肝素结合部分提供了改善的结合能力，这体现在以下两方面，一是每表面积单位的固体基质可以结合的肝素结合分子的量，二是由固定化的全长肝素分子所呈现的结合基序的增加选择所带来的表面所结合的分子的范围。
在某些方面，甘露糖和/或肝素通过共价端点附接而连接到固体基质上。肝素共价附接到固体基质与非共价附接相比提供了更好的参数(例如固定化的分子的表面密度和取向)控制。本发明的发明人已经发现，这些参数很重要，以提供结合肝素的有害剂至固定化的肝素分子的最佳结合。在一个实施方案中，固体基质上的肝素和/或甘露糖的表面浓度在0.001-2.0μg/cm2的范围内。在另一个实施方案中，固体基质上的肝素的表面浓度在0.005-0.5μg/cm2的范围内。共价端点附接的意思是肝素经由肝素分子的末端残基共价附接到固体基质上。
在一个实施方案中，装置的固体基质可以优选包括具有大的表面积的材料。装置的固体基质可以包括微颗粒或中空纤维，但也可以使用其它类型的固体基质。固体基质的总表面积可以在0.1-20m2的范围内，优选在0.5-3m2的范围内，例如，0.5，1.0，1.5，2.0，2.5和3.0m2以及它们之间的数值。在本发明的某些实施方案中，所述固体基质的材料选自玻璃、纤维素、醋酸纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、交联葡聚糖、交联琼脂糖、交联藻酸盐、聚乙烯、聚丙烯、聚砜、聚丙烯腈、硅酮、氟聚合物(如聚四氟乙烯)和聚氨酯。固体基质可以包括颗粒或珠。在本发明的装置的一个实施方案中(其中所述固体基质是颗粒或珠)，所述颗粒或珠可优选包含选自聚氨酯、聚烯烃、硅酮，氟聚合物(例如聚四氟乙烯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、玻璃、交联藻酸盐以及交联多糖(例如琼脂糖、葡聚糖、纤维素、脱乙酰壳多糖和淀粉)的材料。常用在用于医疗应用的微颗粒中的其它材料也可以使用。在本发明的另一个实施方案中，所述固体基质包含交联的多糖。
在本发明的装置的一个实施方案中，其中所述固体基质包含中空纤维，所述中空纤维可优选包含选自聚砜、聚酰胺、聚腈、聚丙烯、交联藻酸盐和纤维素的材料。常用在用于医疗应用的中空纤维中的其它材料也可以使用。所述中空纤维可优选包含聚砜。
该装置的固体基质当然也可以以提供大的表面积的其它形状或形式存在。
固体基质的尺寸和孔隙率应当针对每个应用或处理而选择，以便允许合适的血液流速处于可接受的跨装置压降而通过所述装置。对于需要高血液流速和低压降的某些应用来说，较大直径的颗粒、孔、中空纤维或其它固体基质是必需的。在不需要高血液流速和低压降的其它应用中，可以使用较小直径的颗粒、孔、中空纤维或其它固体基质。因此，在本发明的一个实施方案中，其中所述固体基质以颗粒的形式存在，颗粒直径可以在10μm至5mm的范围内。颗粒直径也可以在10μm至1000μm的范围内，例如200，300，400，500，600，700，800，900或1000μm。
通常，范围为20-200μm的颗粒尺寸，例如10，20，30，40，50，60，70，80，90，100，110，120，130，140，150，160，170，180，190或200μm的颗粒尺寸是有用的，但在高流速应用中可能需要更大的颗粒。在某些情况下，尺寸为120μm或小于120μm的颗粒优选用于血浆和血清。固体基质可以包含一种或多种中空纤维。在本发明的一个实施方案中，其中所述固体基质以中空纤维的形式存在，纤维的内径可以在1μm至1000μm的范围内。通常，范围为20-200μm的内径是有用的，但在某些应用中，也可以使用更大或更小直径的纤维。
本发明的装置和方法针对打算进行的应用中所需的血液流速而适当地设计尺寸。作为非限制性的例子，用于肾透析的体外回路中的血液流速通常在200-500mL/min的范围内，例如200，300，400或500mL/min，然而，用于氧合的体外回路中的血液流速通常在2000-7000mL/min的范围内，例如2000，3000，4000，5000，6000或7000。在某些应用中，例如在用于治疗急性脓毒症的体外回路中，血液流速可以低得多，例如在1-100mL/min的范围内。
在本发明介质的操作中，可以使用来自哺乳动物的全血和/或血清。可以在本发明的方法中使用的血液或血清的量并不旨在限制。其范围可以从少于1mL到大于1L，并且当连续再循环回到病人被采用时，该量可以直至并且包括患者的全部血量。如果需要的话，一次或多次经过介质的“通过”可以使用。血液可以是人或动物的血液。
在某些方面，本发明的一些实施方案中使用的方法和装置可以具有以下特性：血液流量范围为1-500ml/min，优选5-250ml/min，以及低流动阻力。
另外，本发明的介质可以用在体外装置中。如果在体外使用，它可以包括用于体外处理来自患者的血液和血清的常规装置。例如，筒或柱可以随后与常规体外回路(例如CPB、血液透析以及氧合)串联使用。它也可以用作其它过滤器的分流或替代，从而，在氧合之前或之后，流向氧合机构的血液被分流到本发明的介质用于去除内毒素。本发明的介质也可以用作体外血流回路中的唯一元件。
已报道，肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)的抗药菌株表达较高浓度的1型和3型菌毛(参见，Sahly,J.等人“Extended-SpectrumB-lactamaseProductionisAssociatedwithanIncreaseinCellInvasionandExpressionofFimbrialAdhesinsinKlebsiellapneumoniae.”9,2008,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,卷52,第3029-3034页)。不束缚于任何特定理论，据信由于同时表达抗药菌株毒力更强，所述同时表达能够导致更高的亲和力和对宿主组织的附着。
本发明证明病原体将结合到已用甘露糖修饰且任选地用端点附接的肝素修饰的固体表面或基质。表2显示了去除金黄色葡萄球菌(S.aureus)或MRSA的多种实验室菌株。例如，在体外血液研究(Mattsby-BaltzerI.，同上)中，通过单次经过“仅肝素”介质，85％的MRSA被去除。细菌的起始浓度为5×106CFU/mL。除了结合MRSA，PCR分析表明肝素化的表面不杀菌。这是一个重要的发现，其表明，当细菌结合到介质时，可能对接受者具有炎性和毒性的(死亡)细菌的细胞组分不会释放到血液中。
表2显示金黄色葡萄球菌(S.aureus)和几株MRSA以高收率从全血中去除。取决于菌株，高达85％的MRSA细菌通过肝素化基质而被去除。
为了证明病毒的捕获，从人血液、血清或缓冲盐水中去除HSV-1和HSV-2。在该实验中，含有1011/mL的放射性标记HSV-1或HSV-2病毒粒子的1mL人血液通过填充有1mLSeraphTM介质的柱。在该实验中证明99.1％ofHSV-1和99.8％ofHSV-2从全血中被去除。(参见下面的表3)。
表3使用肝素化介质减少HSV-1和HSV-2
细菌毒素也已显示出结合至肝素功能化介质。在另一个实验中，由炭疽杆菌(B.anthracis)产生的保护性抗原(PA)被降低到背景水平并且在巨噬细胞可能受到伤害之前被捕获，图1。如柱状图所示，当没有使用肝素化介质时，细胞死亡水平达到80％。当肝素化介质加入到实验装置时，巨噬细胞死亡减少到20％，这是死亡的背景水平，这表明PA在其攻击巨噬细胞之前被捕获。
类似的研究通过培养MRSA以产生α溶血素(一种成孔外毒素)而进行。来自培养基的上清液通过肝素化介质并且证明α溶血素被减少到ELISA分析的背景水平。
通过将抗凝血组分(例如，肝素化吸附介质)与甘露糖介质进行最佳混合，血液-安全和广谱技术已被开发出来。作为例子，内毒素带负电荷，并且将不会结合到带负电的肝素表面。如果在不存在肝素的情况下单独使用，靶向内毒素的阳离子(带正电荷)表面化学成分将及其致血栓形成。通过在纳米或微米尺度上结合阳离子基质与肝素介质，纯肝素化介质的有利的抗血栓形成特性能够得以保持，同时能够从活化的(activated)人血液中去除高水平的内毒素。该技术扩展了被吸附物的谱而不损害治疗的安全性。图2中提供的数据显示了这种能力的证明。
在某些其它方面，本发明提供了一种技术，用于通过识别特定病原体在它们的发病机制中所利用的天然受体部位，并随后开发仿生的、高表面积的体外亲和吸附介质，从而从血液中去除病原体。这种开发的介质的表面化学成分随后模仿天然受体部位，导致从与该介质(例如，体外装置中的介质)接触的全血中快速去除病原体，所述介质用在类似透析的疗法中。
例如，硫酸乙酰肝素是在许多不同的细胞表面上的多配体聚糖内发现的蛋白聚糖，并且，其通过结合大量蛋白质(包括细胞因子和生长因子)参与许多生物过程。靶向碳水化合物和蛋白聚糖用于初始附着是大多数病原体的共同机制。例如，流感病毒将结合到唾液酸，这是一种在许多糖蛋白中发现的碳水化合物。要去除这些病原体，可以利用唾液酸。
许多革兰氏阴性菌具有位于菌毛尖端的结合甘露糖的粘附素(参见，Sharon,N.“Bacteriallectins,cell-cellrecognitionandinfectiousdisease.”2,1987,FEBSletters,卷217,第145-157页)。已表明的细菌所靶向的其它碳水化合物包括L-岩藻糖、半乳糖以及各种葡萄糖胺或半乳糖胺。
关于革兰氏阴性菌报道了许多不同的粘附素。研究最多的是1型、3型、P型和S型的菌毛，且还有外膜蛋白A(OmpA)。1型菌毛和OmpA与附着到内皮细胞有关。1型菌毛介导附着到甘露糖(甘露糖敏感性)并且表达于大多数肠杆菌科(Enterobacteriacea)。
通常，几种类型的菌毛同时表达。此外，已经表明，即使在不表达菌毛时，甘露糖敏感性粘附素仍然存在于细菌细胞表面上。1型菌毛已表明与人脑微血管内皮细胞相互作用，这提示菌毛可以在血液中表达(参见，Teng,C.等人,“EscherichiacoliK1RS218InteractswithHumanBrainMicrovascularEndothelialCellsviaType1FimbriaBacteriaintheFimbriatedState.”5,2005,InfectionandImmunity,卷73,第2923-2931页)。
本发明提供了一种方法，用于通过识别特定病原体在它们的发病机制中所利用的天然受体部位，并随后开发和或设计仿生的、高表面积的体外亲和吸附介质，从而从血液中去除病原体。
附接到基质的方法
本发明提供了将甘露糖附接到含胺基质的方法。甘露糖、甘露糖衍生物和甘露糖低聚物通过还原胺化而还原地偶联至胺化基质(例如胺化珠)上的伯胺。将开放的醛形式的还原性甘露糖偶联至珠产生稳定的仲胺。具有反应性胺的非还原性甘露糖可以利用具有醛官能性的中间体偶联至珠。
这样，本发明提供了一种用于将甘露糖附接至含胺基质的方法，该方法包括：
将胺化基质与含有甘露糖的水溶液接触以形成席夫碱中间体；以及
将该席夫碱与还原剂接触以附接甘露糖。
在某些方面，所述甘露糖是还原糖。在其它方面，所述甘露糖是非还原糖(例如，甘露糖苷)。合适的甘露糖包括，但不限于，D-甘露糖，L-甘露糖，对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷，含有甘露糖的多糖和甘露聚糖。
如果所述甘露糖是一种非还原性甘露糖，该方法还包括在所述非还原性甘露糖之前将中间体醛(例如，戊二醛)附接至胺基质。
通常，所述甘露糖溶解在水溶液(例如酸性水溶液)中。甘露糖水溶液与胺化基质(例如胺化珠)接触。生成席夫碱。席夫碱此后用还原剂进行还原。还原剂可以是，例如，氰基硼氢化钠或硼氢化钠。在某些情况下，该方法还包括使具有反应性醛官能性的肝素起反应。
对于肝素附接，还原性末端残基中更具反应性的醛官能团可以通过局部亚硝酸降解来实现。这缩短了反应时间，但是固定化肝素将具有较低的分子量。偶联通过还原胺化(氰基硼氢化物)在水溶液中进行。
在某些情况下，所述方法提供具有端点附接的甘露糖和肝素的珠。
共价端点附接的意思是碳水化合物经由碳水化合物分子的末端残基共价地附接到固体基质上。本发明的第二方面提供包含固定在固体基质上的碳水化合物(例如甘露糖)的装置的用途，所述碳水化合物具有针对病原微生物、炎性细胞或炎性蛋白质的结合亲和力，用于从哺乳动物血液中体外去除病原微生物、炎性细胞或炎性蛋白质。
在某些方面，将全长肝素分子共价附接到表面通过肝素分子的醛基与所述表面上存在的伯胺基的反应而实现。所有碳水化合物的内在特性是它们在其还原性末端中具有半缩醛。这种缩醛与醛形式平衡，并且可以与伯胺形成席夫碱。这些席夫碱可以随后被还原成稳定的仲胺。在本发明的装置的一个实施方案中，肝素经由稳定的仲胺基被共价附接到固体基质上。
在某些方面，本发明涉及一种用于制备带有端点附接的全长肝素的表面的方法，该方法产生涂覆全长肝素的表面，该表面具有高表面浓度的全长肝素以及甘露糖。本发明的各方面中使用的全长肝素分子在每表面积单位的肝素结合实体的结合容量方面相比起现有技术的肝素表面提供了显著增加。肝素优选共价连接到固体基质上。肝素分子的共价偶联防止肝素浸出到与涂覆肝素的表面接触的血液中。肝素的浸出在采用例如将肝素静电结合至表面的现有技术中一直是一个问题。
实施例
在下面的实验中，一单位的人血液与10ng/mL的LPS内毒素温育，并循环通过对照肝素化筒(不结合LPS，以及抗血栓形成)和具有肝素化珠和阳离子介质(结合LPS，但致血栓形成)的混合物的筒。结果表明仅有肝素的柱不能去除LPS，而混合柱出乎意料地有效，且去除98％的内毒素。如图2中的SEM显微照片所示，没有证据表明任一筒中有血栓形成或活化的血小板，也没有证据表明跨吸收筒的压降有任何增加(以往可能由血栓形成而引起)。
实施例1-经由还原性末端残基将来自酿酒酵母(sacchromycescerevisiae)的完整甘露糖聚端点附接至胺化珠
甘露糖的低聚物通过还原胺化而被还原地偶联至胺化珠上的伯胺。开放的醛形式偶联至珠产生稳定的仲胺，并且，该反应在下面的反应图式1中阐明。
在水中，下面的D-吡喃甘露糖的醛官能团以α和β形式平衡，通过与碳原子5上的羟基官能团环闭合而形成，从而形成六元环。在平衡中总是存在一小部分的开放游离醛形式。后者与伯胺反应，并且形成席夫碱。通过还原，这些碱被不可逆地转换成稳定的仲胺。因此，即使在平衡中开放的醛形式少于1％，偶联产率也是令人满意的。
来自酿酒酵母(Sacchromycescerevisiae)的甘露聚糖通过还原胺化而被偶联至胺化珠上的伯胺。开放的醛至珠的偶联产生稳定的仲胺，且反应是不可逆的。
0.73g氯化钠(Sigma-Aldrich,Lotno.BCBG1923V)溶解于25mL纯化水中，采用磁力搅拌。50.0mg来自酿酒酵母的甘露聚糖(Sigma,Lotno.SLBB8777V)搅拌溶解于该水溶液中。
将10.0g胺化珠(ExTheraMedical,Lotno.1120341)加入到该溶液中，并且使用0.1M盐酸将pH调至3.9。用于制备0.1M盐酸的酸为2MHCL(ExTheraAB,Lotno.121204)，其用纯化水稀释(1:19)。
制备5.0mg氰基硼氢化钠(AcrosOrganics,Lotno.A0240008)在0.5mL纯化水中的溶液。将125μL稀释氰基硼氢化钠加入到珠/甘露聚糖混合物中。将混合物加热至80℃8小时。
每两小时将pH调至5.6，然后用0.1MHCl将pH降低至3.9，随后加入125μL氰基硼氢化钠溶液。
使用玻璃过滤漏斗(3号)对珠进行过滤，用100mL的DI水洗涤4次。将珠在室温下空气干燥过夜。
实施例2-低分子量低聚甘露糖的端点附接(LMV-甘露糖)
该反应图式基本上与实施例1中所描述的相同。
0.37g氯化钠(Sigma-Aldrich,Lotno.BCBG1923V)溶解于12.5mlDI水中，采用磁力搅拌。5.0mgLMV-甘露糖溶解于该水溶液中，同样进行搅拌。
将5.0g胺化珠(ExTheraMedical,Lotno.1120341)加入到该溶液中，并且使用0.1M盐酸将pH调至3.9。用于制备0.1M盐酸的酸为2MHCL(ExTheraAB,Lotno.121204)，其用纯化水稀释(1:19)。
5.0mg氰基硼氢化钠(AcrosOrganics,Lotno.A0240008)在0.5mL纯化水中的溶液被加入到混合物中。将混合物加热至60℃持续24小时。
将pH控制1小时，且随后用0.1MHCl将pH从大约5.8调低至3.9。24小时后pH升高到大约5.7。使用玻璃过滤漏斗(3号)对珠进行过滤，并用4×50mL纯化水进行洗涤。将珠在室温下空气干燥过夜。
实施例3-经由还原性末端残基将中等分子量的低聚甘露糖端点附接至胺化珠(MMV-甘露糖)
该反应图式基本上与实施例1中所描述的相同。
甘露糖的低聚物通过还原胺化而被还原地偶联至胺化珠上的伯胺。开放的醛形式偶联至珠产生稳定的仲胺，且该反应是不可逆的。
还原性末端单元中的单糖单元的醛官能团与半缩醛平衡，半缩醛通过与碳原子5上的羟基官能团环闭合而形成，并且从而形成六元环和开放游离醛形式。后者可以用于通过使用NaBH3CN而还原偶联至伯胺。0.37g氯化钠(Sigma-Aldrich,Lotno.BCBG1923V)溶解于12.5mlDI水中，采用磁力搅拌。5.0mgMMV-甘露糖溶解于该水溶液中，同样进行搅拌。
5.0g胺化珠(ExTheraMedical,Lotno.1120341)加入到该溶液中，并且使用0.1M盐酸将pH调至3.9。用于生成0.1M盐酸的酸为2MHCL(ExTheraAB,Lotno.121204)，其用DI水稀释(1:19)。
5.0mg氰基硼氢化钠(AcrosOrganics,Lotno.A0240008)在0.5mL纯化水中的溶液被加入到混合物中。将混合物加热至60℃并持续24小时。
将pH控制1小时，且随后用0.1MHCl将pH从大约5.7调低至3.9。24小时后pH升高到大约5.6。使用玻璃过滤漏斗(3号)对珠进行过滤，并用4×50mL纯化水进行洗涤。将珠在室温下空气干燥过夜。
实施例4-经由还原性末端残基将高分子量的低聚甘露糖端点附接至胺化珠(HMV-甘露糖)
该反应图式基本上与实施例1中所描述的相同。
0.37g氯化钠(Sigma-Aldrich,Lotno.BCBG1923V)溶解于12.5mL纯化水中，采用磁力搅拌。5.0mgHMV-甘露糖溶解于该水溶液中，同样进行搅拌。
5.0g胺化珠(ExTheraMedical,Lotno.1120341)加入到该溶液中，并且使用0.1M盐酸将pH调至3.9。所用的酸是用纯化水稀释(1:19)的2MHCL(ExTheraAB,Lotno.121204)。
5.0mg氰基硼氢化钠(AcrosOrganics,Lotno.A0240008)在0.5mL纯化水中的溶液被加入到混合物中。将混合物加热至60℃进行24小时期间。
将pH控制1小时，且随后用0.1MHCl将pH从大约6.4调低至3.9。24小时后pH升高到大约6.2。在玻璃过滤漏斗(3号)上将珠过滤出，并用4×50mL纯化水进行洗涤。将珠在室温下空气干燥过夜。
实施例5-通过对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷的偶联将甘露糖端点附接到胺化醛活化珠上
胺化PE-珠的醛活化通过使用戊二醛如下进行：
珠-NH2+OCH-CH2-CH2-CH2-CHO→珠-N＝CH-CH2-CH2-CH2-CHO+H2O
将对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷端点附接至戊二醛活化珠如下进行：
对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷已通过还原胺化而端点附接至醛活化的胺化珠。0.73g氯化钠(Sigma-Aldrich,Lotno.BCBG1923V)溶解于25mL纯化水中，10.0mg对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷搅拌溶解于该水溶液中。
10.0g戊二醛活化珠(ExTheraAB,Lotno.LAE-I30)加入到该溶液中，并且使用0.1M盐酸将pH调至3.9。用于制备0.1M盐酸的酸为2MHCL(ExTheraAB,Lotno.121204)，其用纯化水稀释(1:19)。
50mg氰基硼氢化钠(AcrosOrganics,Lotno.A0240008)在1mL纯化水中的溶液被加入到混合物中。将混合物加热至60℃2小时。
将pH控制1小时，且随后用0.1MHCl将pH从大约6.0调至3.9。2小时后pH为5.9。
使用玻璃过滤漏斗(3号)将珠过滤出来，并用4×100mLDI水进行洗涤。将珠在室温下空气干燥过夜。
实施例6将甘露糖端点附接到氯乙醛二甲基缩醛活化珠上
胺化PE-珠的醛活化通过使用氯乙醛二甲基缩醛如下进行。
将对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷端点附接至氯乙醛二甲基缩醛活化珠如下进行。
0.73g氯化钠(Sigma-Aldrich,Lotno.BCBG1923V)溶解于25mL纯化水中，采用磁力搅拌。10.0mg对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷搅拌的同时溶解于该水溶液中。
10.0g氯乙醛二甲基缩醛活化珠(参见报告013-IRp.6.2)(ExTheraAB,Lotno.LAE-I31)加入到该溶液中，并且使用0.1M盐酸将pH调至3.9。用于制备0.1M盐酸的酸为2MHCL(ExTheraAB,Lotno.121204)，其用纯化水稀释(1:19)。
10mg氰基硼氢化钠(AcrosOrganics,Lotno.A0240008)在1mL纯化水中的溶液被加入到混合物中。将混合物加热至60℃2小时。
将pH控制1小时，且随后用0.1MHCl将pH从大约4.5调低至3.9。2小时后pH大约为4.5。
使用玻璃过滤漏斗(3号)将珠过滤出来，并用4×100mL纯化水进行洗涤。将珠在室温下空气干燥过夜。
实施例7-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从盐水中去除大肠杆菌(E.coli)
将大约0.6克甘露糖和/或肝素化功能化介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的大肠杆菌(E.coli)ATCC8739在盐水中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到2.05×105CFU/mL而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在下面列出。肝素化珠用作对照。
实施例8-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从盐水中去除肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)
将大约0.6克甘露糖或肝素化功能化介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)ATCC13883在盐水中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到2.25×105CFU/mL而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表5中列出。肝素化珠用作对照。
实施例9-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从盐水中去除铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)
将大约0.6克甘露糖或肝素化功能化介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)ATCC9027在盐水中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到3.5×105CFU/mL而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表6中示出。肝素化珠用作对照。
实施例10-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从血液中去除大肠杆菌(E.coli)
将大约0.6克甘露糖介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的大肠杆菌(E.coli)ATCC8739在血液中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到6.15E+05而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表7中示出。
实施例11-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从血液中去除大肠杆菌(E.coli)(CRE)
将大约0.6克甘露糖介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的卡巴培南抗性肠杆菌(CRE)大肠杆菌(E.coli)ATCCBAA-2469在血液中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到2.57E+05而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表8中示出。
实施例12-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从血液中去除肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)
将大约0.6克甘露糖介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)ATCC13883在血液中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到4.02E+05而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表9中示出。
实施例13-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从血液中去除肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)(CRE)
将大约0.6克甘露糖介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的卡巴培南抗性肠杆菌(CRE)肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)ATCCBAA-2146在血液中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到1.40E+05而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表9中示出。
实例14-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从血液中去除肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)(ESBL)
将大约0.6克甘露糖介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的扩大谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)ATCC700603在血液中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到2.82E+05而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表10中示出。
实施例15-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从血液中去除肺炎链球菌(S.pneumoniae)
将大约0.6克甘露糖介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的肺炎链球菌(S.pneumoniae)ATCC6301在血液中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到9.80E+04而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表11中示出。
实施例16-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从血液中去除粪肠球菌(E.faecalis)
将大约0.6克甘露糖介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的粪肠球菌(E.faecalis)ATCC29212在血液中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到6.43E+05而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表12中示出。
实施例17-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从血液中去除粪肠球菌(E.faecalis)(VRE)
将大约0.6克甘露糖介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的抗万古霉素粪肠球菌(E.faecalis)(VRE)ATCC51575在血液中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到6.17E+05而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表13中示出。
实施例18-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从血液中去除屎肠球菌(E.faecium)
将大约0.6克甘露糖介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的屎肠球菌(E.faecium)ATCC51559在血液中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到9.17E+05而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表14中示出。
实施例19-用甘露糖修饰的聚乙烯珠从血液中去除鲍曼不动杆菌(A.baumannii)
将大约0.6克甘露糖介质填充到具有100微米端板的2.5ml过滤器注射器(Mobicol)中。2ml的鲍曼不动杆菌(A.baumannii)ATCC19606在血液中的细菌悬浮液通过培养细菌过夜并将浓度稀释到1.83E+05而制备。填充的过滤器注射器用3mLPBS进行冲洗，随后使细菌悬浮液通过该注射器三次。在第三次通过该注射器后，使用标准稀释和铺板技术以对剩余的细菌进行计数。对每种介质重复测试两次或三次。结果在表15中示出。
本申请中的描述旨在说明而非限制本发明。本领域技术人员将认识到，能够对本发明中所使用的材料和方法进行改变，以及能够对本文所描述的本发明的实施方案进行改变，而不背离本发明。应当理解，本发明的一些实施方案可能并未表现出本发明的所有优点以实现本发明的每个目标。本发明的范围仅由以下权利要求来限定。

Claims (34)

1.一种血液过滤介质，其包括：
涂覆有甘露糖的基质；和
任选地，抗凝血组分。
2.根据权利要求1所述的介质，其中所述基质包括非多孔刚性珠、颗粒、或填料、网状泡沫、刚性整体床、机织物或非机织织物、纱线或实心或空心致密单丝纤维、平膜或屏障膜、由平膜或致密膜形成的螺旋缠绕筒。
3.根据权利要求1或2所述的介质，其中所述甘露糖被端点附接至所述基质。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的介质，其中存在所述抗凝血组分，且所述抗凝血组分是肝素。
5.根据权利要求4所述的介质，其中所述基质包含涂覆有所述肝素的基质。
6.根据权利要求4所述的介质，其中所述基质包括非多孔刚性珠，其中所述珠的第一部分涂覆有甘露糖且所述珠的第二部分涂覆有肝素。
7.根据权利要求6所述的介质，其中所述甘露糖和所述肝素各自端点附接至所述珠。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的介质，其中所述肝素是硫酸肝素。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的介质，其中所述甘露糖是D-甘露糖。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的介质，其中所述甘露糖是D-甘露糖聚合物。
11.一种血液过滤筒，其包括容器，所述容器包括权利要求1-10中任一项所述的介质。
12.一种用于过滤血液的系统，其包括：
容器，所述容器包括涂覆有甘露糖的基质；
任选地，抗凝血组分；和
体外血液过滤装置，其中所述容器功能地偶联至所述血液过滤装置，从而当使用时血液流过所述容器并接触所述基质。
13.根据权利要求12所述的系统，其中所述基质包括非多孔刚性珠、颗粒、或填料、网状泡沫、刚性整体床、机织物或非机织织物、纱线或实心或空心致密单丝纤维、平膜或屏障膜、由平膜或致密膜形成的螺旋缠绕筒。
14.根据权利要求12或13所述的系统，其中所述甘露糖被端点附接至所述基质。
15.根据如权利要求12-14中任一项所述的系统，其中存在抗凝血组分且所述抗凝血组分是肝素。
16.根据权利要求13所述的系统，其中所述基质包括涂覆有所述肝素的基质。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述基质包括非多孔刚性珠粒，其中所述珠的第一部分涂覆有甘露糖且所述珠的第二部分涂覆有肝素。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述甘露糖和所述肝素各自端点附接至所述珠。
19.一种用于从血液中去除至少一种革兰氏阴性菌的方法，包括：
将血液样品与根据权利要求1-9中任一项所述的介质接触。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述革兰氏阴性菌是肠杆菌科(Enterobacteriaceae)。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述革兰氏阴性菌是选自大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的至少一个成员。
22.一种用于将甘露糖附接至含胺基质的方法，所述方法包括：
将胺化基质与含有甘露糖的水溶液接触，以形成席夫碱中间体；以及
将所述席夫碱与还原剂接触，以附接所述甘露糖。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述甘露糖是还原糖。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述甘露糖是非还原糖。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述甘露糖是选自D-甘露糖、L-甘露糖、对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷，包含甘露糖的多糖和甘露聚糖的成员。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述甘露糖是D-甘露糖。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述甘露糖是甘露聚糖。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述甘露糖是非还原糖。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法还包括：在所述非还原性甘露糖之前将中间体醛附接至胺基质。
30.根据权利要求22-29中所述的方法，其中所述水溶液是酸性的。
31.根据权利要求22-30中所述的方法，其中所述胺化基质是胺化珠。
32.根据权利要求22-31中所述的方法，其中所述还原剂是选自氰基硼氢化钠和硼氢化钠的成员。
33.根据权利要求22-32中所述的方法，其中所述方法还包括使具有反应性醛官能性的肝素反应。
34.一种根据权利要求33所述的方法制备的具有端点附接的甘露糖和肝素的珠。
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