CN105287990B

CN105287990B - 防治老年痴呆的中药制剂及制备方法

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Publication number: CN105287990B
Application number: CN201510651797.6A
Authority: CN
Inventors: 程建明; 陈瑶; 彭九嫚; 陈冬冬; 钱海峰; 潘旻; 潘晓慧; 唐静
Original assignee: Nanjing University of Chinese Medicine
Current assignee: Nanjing University of Chinese Medicine
Priority date: 2015-10-10
Filing date: 2015-10-10
Publication date: 2020-02-07
Anticipated expiration: 2035-10-10
Also published as: CN105287990A

Abstract

防治老年痴呆的中药制剂及制备方法，其中西洋参或太子参5~15份、鹿角胶5~10份、水蛭8~10份、石菖蒲10~15份、胆南星10~15份、远志12~15份、制何首乌12~20份。本发明中的药物具有补肾填精、健脾豁痰、活血化瘀等作用，对老年痴呆的症状具有较好的防治效果。方中的太子参、鹿角胶、何首乌为君药。太子参补益脾肺，益气生津。鹿角胶温补肝肾，益精养血。制何首乌具补肝肾，益精血，乌须发，强筋骨。三者合用补益肝肾，益精填髓。石菖蒲、水蛭为臣药，具有开窍化痰、活血化瘀作用。胆南星、远志互为佐使，具有熄风定惊、安神益智的功效。

Description

防治老年痴呆的中药制剂及制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂技术领域，尤其涉及一种防治老年痴呆的中药制剂及制备方法。

背景技术

随着人口老龄化的加剧，老年痴呆这种老年常见病所占的人数也越来越多。老年痴呆是一种以认知学习和记忆功能障碍为特征的原发性退行性神经系统疾病的疾病，包括阿尔茨海默病（即老年性痴呆）、血管性痴呆以及混合性痴呆等。其中阿尔茨海默氏病和血管性痴呆是老年痴呆中最主要的两大类型，患病率占所有痴呆90%以上。65岁以上老人中明显痴呆者约占2% -5% ，而85岁以上的老人中几乎一半患有不同程度的老年痴呆。轻者可见神情淡漠，寡言少语，反应迟钝，善忘; 重则表现为终日不语，或闭门独居，或口中喃喃，言辞颠倒，从而妨碍日常生活，甚至不能独立生活而需要他人照料为主要表现的病证，严重危及了人们生活质量，给家庭和社会造成了极大的负担。

关于老年痴呆的病机，多数中医认为老年痴呆病位在脑，与心、肝、脾、肾的失调具有密切关系。基本病机是髓减脑消，神机失用。其发生是由于气、血、痰、郁、瘀、火等病邪造成老人精血亏损，脑髓空虚，元气不足，进而阴阳失调，神机失用出现呆傻愚笨诸症。也有中医认为，年老者多脏腑虚损，气血运行失常，致使得水湿停聚而化为痰，或肾精亏虚，阴虚火动，灼津为痰。痰浊是人体脏腑气血失和，津液运化失常的病理产物，同时又是一种危害甚广的致病因素。痰浊蒙蔽清窍，则视、听、语言障碍，健忘，情志异常。痰浊流注经络，则肢体活动受限，困倦懒动。老年性痴呆总的病机为本虚标实本虚在于五脏尤其是脾肾亏虚；标实在于痰浊蒙蔽脑窍，闭阻脑络，火热蕴结脑府，脑窍昏蒙。

迄今为止，西药治疗老年痴呆效果较差，且易出现耐药及副作用。而中药在缓解衰老及衰老相关疾病的防治方面有着丰富的理论和实践经验。尤其是中药多靶点作用特征，治疗老年痴呆具有明显的优越性。中药单体及有效成分治疗老年痴呆的研究进展较快，且这种研究为中药现代化和国际化提供了很好的思路和方法中药在治疗老年痴呆病方面体现出了优势。

发明内容

解决的技术问题：本发明所要解决的问题是在抗衰老的经验方基础上，结合现代制药技术，研制出一种安全、临床效果好的防治老年痴呆的中药制剂及制备方法。

技术方案：一种防治老年痴呆的中药制剂，该制剂由下列重量份的原料药组成：西洋参或太子参5~15份、鹿角胶5~10份、水蛭8~10份、石菖蒲10~15份、胆南星10~15份、远志12~15份、制何首乌12~20份。

所述治疗老年痴呆的中药制剂的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或口服液。

防治老年痴呆的中药制剂的制备方法，步骤为：（1）按下述单方药味的重量称取原料药：西洋参或太子参5~15份、鹿角胶5~10份、水蛭8~10份、石菖蒲10~15份、胆南星10~15份、远志12~15份、制何首乌12~20份；（2）取太子参、制何首乌、石菖蒲、胆南星、远志五味药，按比例混合，粉碎成粗粉，加粗粉重量8-10倍量水，煮沸两次，第一次1.5-2.5小时，第二次1-2小时，滤过，合并滤液，备用；（3）另取水蛭药材粉碎成粗粉，加粗粉重量10-20倍水煎煮30-60分钟后，滤过，滤液加乙醇使含醇量达到65 wt.%-85wt.%，醇沉12-24小时，抽滤，得沉淀；（4）另取鹿角胶加水，加热烊化，加入步骤（2）所得滤液中，备用；（5）将步骤（3）所得沉淀加入到步骤（4）的混合液中既得。

步骤（3）中，优选的，取水蛭药材碎成粗粉，加粗粉重量15倍量水，煎煮30分钟后，滤过，滤液加乙醇使含醇量到达80wt.%，醇沉24小时。

优选方案之一，西洋参或太子参5份、鹿角胶10份、水蛭8份、石菖蒲12份、胆南星10份、远志12份、制何首乌20份。

优选方案之二，西洋参或太子参15份、鹿角胶8份、水蛭10份、石菖蒲15份、胆南星12份、远志15份、制何首乌12份。

优选方案之三，西洋参或太子参12份、鹿角胶8份、水蛭10份、石菖蒲15份、胆南星10份、远志12份、制何首乌20份。

优选方案之四，西洋参或太子参12份、鹿角胶8份、水蛭10份、石菖蒲15份、胆南星15份、远志12份、制何首乌20份。

优选方案之五，西洋参或太子参5份、鹿角胶8份、水蛭8份、石菖蒲10份、胆南星10份、远志12份、制何首乌12份。

本发明中的药物由西洋参或太子参、鹿角胶、水蛭、石菖蒲、胆南星、远志、制何首乌等七味药组成，具有补肾填精、健脾豁痰、活血化瘀等作用，对老年痴呆的症状具有较好的防治效果。

本发明的制剂，方中的太子参、鹿角胶、何首乌为君药。太子参补益脾肺，益气生津。鹿角胶温补肝肾，益精养血。制何首乌具补肝肾，益精血，乌须发，强筋骨。三者合用补益肝肾，益精填髓。石菖蒲、水蛭为臣药，具有开窍化痰、活血化瘀作用。胆南星、远志互为佐使，具有熄风定惊、安神益智的功效。

有益效果：本发明中各药的药性、功效以及现代药理学研究的成果介绍如下：

西洋参，甘，微苦，凉。归脾、心、肾、肺经。补气养阴，清热生津。用于气阴两伤证、肺气虚及肺阴虚证。

近年来研究证实人参总皂苷有明显的镇静、促进记忆作用，其中人参皂苷Rb1对中枢神经系统作用：促智作用、脑缺血损伤保护作用、神经损伤保护作用；抗衰老作用：Rb1 、Rg1不仅能明显增加脑内M-胆碱受体密度和乙酰胆碱（Ach）含量，还能促进脑内蛋白质合成；Rb1可抑制大脑皮层缺氧神经细胞凋亡、抑制胞外Ca²⁺内流，保护缺血神经元、减轻Tau蛋白过度磷酸化；促进记忆作用：增加海马回中的神经递质乙酰胆碱（Ach）释放、促进轴突生长及延长神经细胞存活期。人参皂苷Rg1 可降低缺血再灌注损伤心肌组织中的过氧化脂质、游离脂肪酸、乳酸含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性。

鹿角胶，为鹿角煎熬浓缩而成的胶块。味甘咸，性温，入肝、肾两经。功能补肝肾，益精血，并具有良好的止血作用。适用于肾阳不足，精血亏虚。

制何首乌，性苦、甘、涩、温。归肝、心、肾经。具补肝肾，益精血，乌须发，强筋骨。制首乌有效成分二苯乙烯苷：具有较强的体外抗氧化能力和清除活性氧作用；对β淀粉样蛋白和H₂O₂所致神经细胞存活率下降具有拮抗作用；可降低乳酸脱氢酶活性及丙二醛（MDA）浓度，提高总抗氧化能力、超氧化物歧化酶（SOD）活性；抑制神经细胞凋亡起到神经保护作用；游离蒽醌：抗心肌缺血作用、对缺血再灌注心肌具有保护作用。

西洋参、鹿角胶、制首乌配伍使用可以补肾益气、滋养脑髓、健脑益智。

水蛭，咸、苦，平。有小毒。归肝经。破血通经，逐瘀消癥。用于血瘀经闭，症瘕积聚、跌打损伤，心腹疼痛。

石菖蒲，味辛、苦，性温，归心、胃经。开窍宁神，化湿和胃。用于治疗痰蒙清窍，神志昏迷、湿阻中焦，脘腹痞满，胀闷疼痛、噤口痢、健忘，失眠，耳鸣，耳聋。石菖蒲中的挥发油具有清除自由基、减轻脂质过氧化反应达到抗氧化作用，对脑细胞具有良好的保护作用；增强脑皮质神经细胞和抗凋亡基因表达而抑制神经细胞凋亡；抑制AchE活性。石菖蒲的水提醇沉液能明显改善东莨菪碱所致小鼠记忆获得和记忆巩固障碍，并有显著抗氧化作用。

胆南星，为天南星用牛胆汁拌制而成的加工品。性味苦、微辛、凉。归肝、胆经。功能清热化痰，息风定惊。适用于中风、癫痫、惊风、头风眩晕、痰火咳喘等证。胆南星中黄酮类化合物的抗氧化活性是其重要的活性之一，其主要通过控制自由基的产生和清除自由基而产生抗氧化的作用。

水蛭、石菖蒲、胆南星配伍使用可活血祛痰、通降浊邪，常用于治疗中风痰迷心窍，神智混乱、舌强不能语。

远志，苦、辛、温。归心、肾、肺经。安神益智，去痰开窍，消散痈肿。用于失眠多梦，心悸怔仲，健忘、癫痫惊狂、咳嗽痰多等症。现代药理研究表明，远志具有镇静作用，能对抗戊四氮所致的惊厥，增加耐缺氧能力。远志皂苷可以提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，增加脑内M-胆碱受体密度和胆碱乙酰转移酶活性、降低乙酰胆碱酯酶（AchE）活性；寡糖酯类具有脑保护、抗衰老、减少神经细胞凋亡等药理活性。远志水煎剂具有保护脑组织、增强小鼠方向辨别能力和记忆力、提高耐缺氧能力等益智健脑作用，并且能清楚体内多余的自由基、抑制细胞的过氧化作用，从而使各项胜利能力得到改善，起到延缓衰老的作用。

在治疗老年痴呆的常用中药药对配伍中，从化痰论治角度看，石菖蒲与远志的配伍频率最高。

老年痴呆常见的中医症型有：髓海不足、肝肾亏损；痰浊阻窍和气滞血瘀三种类型。相对应的中医主要的治疗方法有：补肾填精、活血化瘀和化痰开窍三种方法。文献中治疗老年痴呆常用的单味药物首选滋养肝肾类的药物，其次是安神定志、化痰开窍类的药物以及活血化瘀类的药物。

本方中西洋参为补气类药，具有补气养阴的功效，还有促进记忆、抗衰老的作用；制何首乌具有补肝肾、益精血的功效，能显著提高血管性痴呆大鼠海马超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛含量，促进自由基代谢，改善血管性痴呆大鼠的学习记忆能力；鹿角胶为补阳类药物，具有补肝肾、益精血的功效；水蛭为活血化瘀药，瘀血是导致老年痴呆的常见病邪，活血化瘀药对于治疗老年痴呆有一定的效果；石菖蒲为开窍药，具有开窍豁痰、醒神益智的功效，是治疗老年痴呆的重要药物；远志为安神益智药，有安神益智、去痰开窍之功效，具有抗衰老、抗痴呆等作用。

老年痴呆的病因和病理机制尚未完全明了，目前了解到老年痴呆的病因更是多方面。本方中含有滋养肝肾、安神定志、化痰开窍及活血化瘀类药物，配伍使用后具有补肾填精、活血化瘀和化痰开窍功效，使得本方在治疗老年痴呆方面具有多因素、多靶点、多成分、多途径共同发挥作用的优势。

本发明的中药组合物是由上述重量配比的中药原料或者还有药剂学上可以接受的辅料制成的任何一种药剂学上所说的剂型包含散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、合剂、及颗粒剂。

具体实施方式

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

实施例1

本发明药物复方益智颗粒剂的制备，其步骤如下：

（1）按下述单方药味的重量称取原料药：西洋参5份、鹿角胶10份、水蛭8份、石菖蒲12份、胆南星10份、远志12份、制何首乌20份；

（2）取西洋参、制何首乌、石菖蒲、胆南星、远志五味药，按比例混合，粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量8倍水，煮沸两次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，备用；

（3）另取水蛭药材粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量10倍量水煎煮60分钟后，滤过，滤液加适量乙醇使含醇量达到65wt.%，醇沉24小时，抽滤，得沉淀。

（4）另取鹿角胶加60℃温水，加热烊化，加入步骤（2）中，备用；

（5）将步骤（3）所得沉淀加入到步骤（4）的混合液中，药液加热浓缩至膏状，加蔗糖，用制粒机制粒，即得颗粒剂。

实施例2

本发明药物复方益智片剂的制备，其步骤如下：

（1）按下述单方药味的重量称取原料药：西洋参15份、鹿角胶8份、水蛭10份、石菖蒲15份、胆南星12份、远志15份、制何首乌12份；

（2）取西洋参、制何首乌、石菖蒲、胆南星、远志五味药，按比例混合，粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量9倍水，煮沸两次，第一次1小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，备用。

（3）另取水蛭药材粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量15倍水，煎煮30分钟后，滤过，滤液加适量乙醇使含醇量达到80 wt. %，醇沉24小时，抽滤，得沉淀。

（4）另取鹿角胶加60℃温水，文火加热烊化，加入步骤（2）中，备用；

（5）将步骤（3）所得沉淀加入到步骤（4）的混合液中，加辅料制粉，干燥，混合，用制片机上制片即得片剂。

实施例3

本发明药物复方益智胶囊的制备，其步骤如下：

（1）按下述单方药味的重量称取原料药：西洋参12份、鹿角胶8份、水蛭10份、石菖蒲15份、胆南星10份、远志12份、制何首乌20份；

（2）取西洋参、制何首乌、石菖蒲、胆南星、远志五味药，按比例混合，粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量10倍量水，煮沸两次，第一次1小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，备用。

（3）另取水蛭药材粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量15倍量水煎煮40分钟后，滤过，滤液加适量乙醇使含醇量达到70 wt.%，醇沉24小时，抽滤，得沉淀。

（5）将步骤（3）所得沉淀加入到步骤（4）的混合液中，加辅料制粉，充填硬胶囊壳，即制成硬胶囊剂。

实施例4

本发明药物复方益智口服液的制备，其步骤如下：

（1）按下述单方药味的重量称取原料药：西洋参12份、鹿角胶8份、水蛭10份、石菖蒲15份、胆南星15份、远志12份、制何首乌20份；

（2）取西洋参、制何首乌、石菖蒲、胆南星、远志五味药，按比例混合，粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量8倍水，煮沸两次，第一次1小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，备用。

（3）另取水蛭药材粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量10倍水，煎煮30分钟后，滤过，滤液加适量乙醇使含醇量达到85 wt.%，醇沉24小时，抽滤，得沉淀。

（5）将步骤（3）所得沉淀加入到步骤（4）的混合液中，加入蔗糖50g，苯甲酸钠3g，混合均匀，冷藏24h，调pH近中性，加水调整总量至1000mL，搅拌、滤过，灌封，灭菌，分装（10mL/支），即制成口服液。

实施例5

本发明药物复方益智丸剂的制备，其步骤如下：

（1）按下述单方药味的重量称取原料药：西洋参5份、鹿角胶8份、水蛭8份、石菖蒲10份、胆南星10份、远志12份、制何首乌12份。

（2）取西洋参、制何首乌、石菖蒲、胆南星、远志五味药，按比例混合，粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量9倍量水，煮沸两次，第一次1小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，备用。

（3）另取水蛭药材粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量20倍量水，煎煮60分钟后，滤过，滤液加适量乙醇使含醇量达到75 wt.%，醇沉24小时，抽滤，得沉淀。

（5）将步骤（3）所得沉淀加入到步骤（4）的混合液中，合并、浓缩。

（6）在提取物细粉中加入蜂蜜与水制成软材，制丸，低温干燥，即制成丸剂。

实施例6

实验1.复方益智胶囊对注射AB _1-40诱导老年痴呆大鼠模型的学习记忆功能的影响

1.实验材料：

动物：健康SD大鼠50 只，雄性，清洁级，体重220～250 g。

药物：AB _1-40；本发明复方益智胶囊。

仪器：大鼠MorriS水迷宫自动实验记录仪。

2方法：

2.1 动物分组及给药

动物随机分为正常组、模型组、给药组共5组，每组10只。动物自手术1天后，灌胃给药30天。于30天处死；给药组给予10 g /kg、6g/kg、2g/kg分为高、中、低组给药液灌胃；正常组不做任何处理，自由饮食、活动。模型组给予生理盐水灌胃。

2.2老年痴呆动物造模方法

AB _1-40溶于无菌生理盐水，浓度为1g/L，用前39℃下孵育。大鼠用10%的水合氯醛进行麻醉，将麻醉后大鼠固定于脑立体定位仪上，剪去头顶部的毛，消毒后取头顶部正中线切开头皮(矢状切口)，分离皮下组织充分暴露出前囟及其周围部分的颅骨，钻穿颅骨，注射针头挑破硬脑膜。选右侧海马齿状回( dentategyrus，DG) 背侧细胞带为注射区，微量注射器缓慢注入AB_1-401μL，在5 min内缓慢注完，注射完后留针5min，然后缓缓拔出微量进样器，用牙胶封住伤口，缝合头皮，将动物放回饲养笼内。

2.3药物制备

复方益智胶囊，加0.5%CMC-Na制备成混悬液。

2.4方法

Morrsi 水迷宫实验

大鼠造模后及连续灌药25d后，进行水迷宫训练5d，每天上午下午各训练1次训练至第5天，训练时选择一个入水点，将大鼠面向池壁放入水中，观察并记录大鼠寻找并爬上平台的所需时间( 即逃避潜伏期)。实验结果见表1。

3.实验结果

注：与正常组对比，#P<0.05；与模型组比，*P<0.05 **P<0.01

4.实验结论：对大鼠的学习记忆能力有很好的改善作用。

实验2.复方益智胶囊对小鼠海马组织一氧化氮合酶活性的影响

1.实验材料

动物：昆明种小鼠，雄性，体重2 0± 2 g，南京中医药大学动物中心提供；

试剂：一氧化氮测试盒，批号：20131111，南京建成生物工程研究所提供；

仪器：Thermo酶标仪

药物：东莨菪碱（成都第一药液有限公司）；复方益智胶囊；

2.药物制备

复方益智胶囊，0.35g/粒，除去囊壳研碎，加0.5%CMC-Na制备成混悬液。

3.方法：取昆明种小白鼠50 只动物分组、造模。

动物分组及给药：动物随机分为正常组、模型组、给药组，每组10只。动物自手术1天后，灌胃给药30天。于30天处死；给药组给予0.2g /g、0.6g/g、1.0g/g分为高、中、低组给药液灌胃；正常组不做任何处理，自由饮食、活动。模型组给予生理盐水灌胃。

给药结束后断头处死，取出小鼠海马组织，按试剂盒说明书操作测定小鼠海马组织一氧化氮合酶活性。

4.实验结果：

注：与正常组相比，#P<0.05：与模型组相比，*P<0.05 **P<0.01

5．实验结论：

可有效提高小鼠海马组织的一氧化氮合酶的活性。

实验3.复方益智丸剂对大鼠血清的超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量的影响

1.实验材料：

动物：雄性 6 周龄Wis tar大鼠30只，( 230 ±10 ) g；

仪器及试剂：戊巴比妥钠：上海科丰化学试剂有限公司；Sigma3-16PK台式高速冷冻离心机； Thermo酶标仪；SOD试剂盒，批号：20141016，南京建成生物工程研究所提供；丙二醛（MDA）测试盒，批号：20141020，南京建成生物工程研究所提供；

药物：复方益智丸；

2.方法

2.1分组：

随机留取10只Wistar雄性大鼠作为假手术对照组，通过永久结扎双侧颈总动脉模拟建立老年痴呆模型。其余的20只手术造模，用戊巴比妥钠40 mg/ kg腹腔注射麻醉，75 %酒精消毒颈前皮肤，颈正中切口分离双侧颈总动脉穿线备用用无创动脉夹夹闭一侧颈总动脉，去夹后立即关闭另一侧颈总动脉，每侧夹闭次，每次10分钟，去动脉夹，撤线缝合皮肤。假手术组只进行颈总动脉的分离，不夹闭血管。假手术组和模型组给予相同剂量的生理盐水。

2.2药物制备

复方益智丸，0.03g/丸，将丸剂研碎，加0.5%CMC-Na制备成混悬液。

2.3 超氧化物歧化酶 ( SOD )、丙二醛 ( M D A ) 的测量

用2 %戊巴比妥钠按40mg/kg体重腹腔注射麻醉后，心脏采血、离心后取血清，进行SOD和MDA检测。

3.实验结果

实验结果表明：与假手术组比较，模型组血清MDA、SOD 浓度有明显改变，模型组血清 SOD 浓度明显降低 (P<0.05)，而MDA 浓度较假手术组明显增高 ( P < 0. 0 5 )。给药组与模型组比较，血清SOD增高( P < 0.05 ) ；给药组与模型组比较，血清MDA降低 ( P <0. 05 ) .

4.实验结论：

复方益智丸可有效的降低老年痴呆模型大鼠的MDA含量，提高SOD的活性。

Claims

1.硬胶囊剂在制备通过提高一氧化氮合酶活性防治老年痴呆药物中的应用，其特征在于所述硬胶囊剂由以下方法制得：（1）按下述单方药味的重量称取原料药：西洋参12份、鹿角胶8份、水蛭10份、石菖蒲15份、胆南星10份、远志12份、制何首乌20份；（2）取西洋参、制何首乌、石菖蒲、胆南星、远志五味药，按比例混合，粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量10倍量水，煮沸两次，第一次1小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，备用；（3）另取水蛭药材粉碎后过20目筛成粗粉，加粗粉重量15倍量水煎煮40分钟后，滤过，滤液加适量乙醇使含醇量达到70 wt.%，醇沉24小时，抽滤，得沉淀；（4）另取鹿角胶加60℃温水，文火加热烊化，加入步骤（2）中，备用；（5）将步骤（3）所得沉淀加入到步骤（4）的混合液中，加辅料制粉，充填硬胶囊壳，即制成硬胶囊剂。