CN105267967A - 异硫氰酸酯类化合物与作用或影响dna抗癌药物的联合应用 - Google Patents
异硫氰酸酯类化合物与作用或影响dna抗癌药物的联合应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105267967A CN105267967A CN201410346419.2A CN201410346419A CN105267967A CN 105267967 A CN105267967 A CN 105267967A CN 201410346419 A CN201410346419 A CN 201410346419A CN 105267967 A CN105267967 A CN 105267967A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isothiocyanate
- phenyl
- cancer
- group
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及异硫氰酸酯类化合物与作用或影响DNA抗癌药物的联合应用，具体地公开了一种组合物，包括：(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为作用或影响DNA抗癌药物，并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1∶10000至10000∶1。本发明还公开了一种活性成分组合、药盒、药物组合物及其它们在制备抗癌药物中的用途。本发明的组合物、活性成分组合和药盒具有优异的抑制癌细胞生长的作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包括异硫氰酸酯类化合物或其衍生物和作用或影响DNA抗癌药物的组合物、药盒和药物组合物，以及其在制备治疗癌症药物中的应用。
背景技术
本专利申请是CN200510040865.1、CN200610126892.5、CN200910052231.6、CN201310205609.8、CN201310352414.6和CN201310364101.2以及US8039511B2、US8410170B2、EP06817815.1、CA2630262和JP5308160的后续专利。
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。降低化疗药物副作用，增强化疗药物的疗效刻不容缓。
作用或影响DNA抗癌药物，例如烷化剂和抗生素类等抗肿瘤药物，在抗肿瘤的同时，存在着极大的副作用。如烷化剂类抗肿瘤药物具有广谱的抗肿瘤作用，其主要缺点是选择性不高。对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞都有较强的毒性.可引起自细胞和血小板减少，再障或全血抑制。胃肠道反应有恶心、呕吐炎症和溃疡等.如抗生素类抗肿瘤药物的不良反应主要麦现在抑制骨髓造血功能和胃肠道反应.对心脏有较强的毒性.降低该大类抗肿瘤药物的毒性，减少临床使用剂量，寻找可靠的联合用药方案对于广大患者来说非常亟需。异硫氰酸酯类化合物(ITCs)源自于人类最普遍食用的蔬菜。国内外同行对其的研究已达数十年，通过体内外动物实验发现了ITCs对多种癌症具有有效的预防作用，流行病学的研究也证实了摄入含有ITCs的蔬菜能够有效地减少人患癌症的风险。基础研究表明异硫氰酸酯类化合物是既能抑制异常的DNA甲基化又能抑制组蛋白脱乙酰基酶的双重抑制剂，可用于治疗和预防恶性肿瘤。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于癌症治疗的组合物、药盒以及活性成分的组合，及其在制备癌症治疗药物组合物中的用途，利用两种活性成分的协同作用，以增强治疗癌症的效果。
本发明的第一方面提供了一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为作用或影响DNA抗癌药物。
在另一优选例中，所述组合物由(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为作用或影响DNA抗癌药物组成。
在另一优选例中，第一活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物活性成分的总重量计；优选为0.1％至99.9％；更优选为1％至99％；更优选为20％至99％。
在另一优选例中，第二活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物活性成分的总重量计；优选为0.1％至99.9％；更优选为1％至90％。
在另一优选例中，所述第一活性成分是式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物：
A-NCS(I)
在式(I)中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为-XR1或-CR2R3R4；其中，X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
在式(II)中：
A为-XR1或-CR2R3R4；其中，X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
R5为氢或通过硫原子与的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。
在另一优选例中，所述氨基酸选自：甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。
在另一优选例中，所述第一活性成分选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷(莱菔硫烷)、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、异硫氰酸二苯乙酯。
较佳地选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分化合物来自：动植物体、化学合成或半化学合成。
在另一优选例中，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：烷化剂类抗癌药物、破坏DNA的金属化合物抗癌药物、DNA嵌入剂或破坏DNA类抗生素抗癌药物、抑制拓扑异构酶使DNA不能修复类抗癌药物、抑制DNA多聚酶类抗癌药物、作用微管蛋白抑制有丝分裂抗癌药物。
在另一优选例中，所述烷化剂类抗癌药物包括：苯达莫司汀、环磷酰胺、洛莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、塞替派、卡莫司汀、链脲霉素、丁氧哌烷、白消安。
在另一优选例中，所述破坏DNA的金属化合物抗癌药物包括：顺铂、卡铂、奥沙利铂、草酸铂、席夫碱金属配合物、有机锡金属配合物。
在另一优选例中，所述DNA嵌入剂或破坏DNA类抗生素抗癌药物包括：博来霉素、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、放线菌素D、丝裂霉素。
在另一优选例中，所述抑制拓扑异构酶使DNA不能修复类抗癌药物包括：拓扑替康、依立替康、羟基喜树碱。
在另一优选例中，所述抑制DNA多聚酶类抗癌药物包括：阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他滨。
在另一优选例中，所述作用微管蛋白抑制有丝分裂抗癌药物包括：卡巴他赛、多西他赛(也称多西紫杉醇)、紫杉醇、硫酸长春新碱、硫酸长春碱。
在另一优选例中，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：苯达莫司汀、环磷酰胺、洛莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、卡莫司汀、链脲霉素、塞替派、丁氧哌烷、白消安、顺铂、卡铂、奥沙利铂、草酸铂、席夫碱金属配合物、有机锡金属配合物、博来霉素、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、放线菌素D、丝裂霉素、拓扑替康、依立替康、羟基喜树碱、阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他滨、奈拉宾、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、硫酸长春新碱、硫酸长春碱。
在另一优选例中，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：苯达莫司汀、环磷酰胺、洛莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、博来霉素、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、丝裂霉素、拓扑替康、氟达拉滨、吉西他滨、奈拉宾、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、硫酸长春新碱、硫酸长春碱。
在另一优选例中，所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1:10000至10000：1；较佳地，为1：1000至1000：1；更佳地，为1：500至500：1；更佳地，为1：100至100：1；更佳地，为1：50至50：1。
在另一优选例中，所述组合物用于制备抑制癌细胞的药物、保健品或食品，或用于制备抗癌的药物。
在另一优选例中，所述的组合物用于制备抑制癌细胞的药物或用于制备抗癌的为药物组合物。
本发明的第二方面提供了一种药盒，所述的药盒包括：
(A)含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的第一制剂；
(B)含有作用或影响DNA抗癌药物的第二制剂；
(C)使用说明书。
在另一优选例中，所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物为式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物。
在另一优选例中，所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物选自：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述作用或影响DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种：烷化剂类抗癌药物、破坏DNA的金属化合物抗癌药物、DNA嵌入剂或破坏DNA类抗生素抗癌药物、抑制拓扑异构酶使DNA不能修复类抗癌药物、抑制DNA多聚酶类抗癌药物、作用微管蛋白抑制有丝分裂抗癌药物。
在另一优选例中，所述作用或影响DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种：苯达莫司汀、环磷酰胺、洛莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、卡莫司汀、链脲霉素、塞替派、丁氧哌烷、白消安、顺铂、卡铂、奥沙利铂、草酸铂、席夫碱金属配合物、有机锡金属配合物、博来霉素、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、放线菌素D、丝裂霉素、拓扑替康、依立替康、羟基喜树碱、阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他滨、奈拉宾、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、硫酸长春新碱、硫酸长春碱。
在另一优选例中，所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制剂进行联用，从而抑制肿瘤细胞生长或治疗癌症。
在另一优选例中，所述第一制剂、第二制剂在抑制肿瘤细胞生长或治疗癌症中同时给药、分别给药或顺序给药。
本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述组合物的用途，用于制备抑制癌细胞的药物、保健品或食品，或用于制备抗癌的药物。
在另一优选例中，所述癌选自：骨癌、胃癌、宫颈癌、脑癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、大直肠癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、皮肤癌、白血病、非何杰金淋巴癌、淋巴癌或恶性黑色素瘤。
在另一优选例中，所述癌细胞包括人骨癌Saos-2细胞、人胃癌AGS细胞、人卵巢癌OVCAR-3细胞、人宫颈癌HeLa细胞、人白血病HL-60细胞、人肺癌A549细胞、人胰腺癌PANC-1细胞、人脑癌U251细胞、人淋巴癌JurkatE6-1细胞、恶性黑色素瘤SK-MEL-28细胞、人前列腺癌DU145细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞、人前列腺癌PC-3细胞。
本发明的第四方面提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为作用或影响DNA抗癌药物；
(C)药学上可接受的载体，
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1:10000至10000：1。
本发明的第五方面提供了一种体外非治疗性抑制癌细胞生长的方法，包括步骤：使用本发明第一方面所述的组合物或本发明第四方面所述药物组合物，来抑制癌细胞的生长。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：在第一活性成分和第二活性成分与癌细胞的存在下，培养癌细胞，从而抑制癌细胞的生长。
在另一优选例中，所述方法包括以下步骤：
(1)将癌细胞培养20-30小时；
(2)加入所述的第一活性成分和第二活性成分后，继续培养1-100小时；
(3)测定细胞存活率，计算联合指数CI值。
本发明的第六方面提供了一种癌症的预防或治疗方法，所述方法包括步骤：给需要的对象，施用本发明第一方面所述的组合物或本发明第四方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述的癌症为骨癌、胃癌、宫颈癌、脑癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、大直肠癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、皮肤癌、白血病、非何杰金淋巴癌、淋巴癌或恶性黑色素瘤。
在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物(如人)。
在另一优选例中，所述组合物的日施用量为1mg-1500mg。
在另一优选例中，所述第一活性成分的日施用量为0.1mg-1000mg(较佳地，为1-500mg)，所述第二活性成分的日施用量为1mg-1500mg(较佳地，为1-500mg)。
在另一优选例中，所述施用包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分，或同时施用第一活性成分和第二活性成分。
在另一优选例中，在使用所述组合物或药物组合物之前、同时或之后，配合使用其他治疗癌症的活性物质，实施针对癌症的外科手术或给予针对癌症的放射性治疗，或与基因治疗联合使用，或与生物调节剂联合使用。
在另一优选例中，其他治疗抗癌的活性物质为托泊甙。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地发现了将异硫氰酸酯类化合物或其衍生物联合作用或影响DNA抗癌药物可协同作用于癌症。协同治疗效果明显优于二者的单独使用。在此基础上，完成了本发明。
第一活性成分
本发明所述第一活性成分即为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物，所述的第一活性成分如为式(I)所示的化合物或其如式(II)所示的衍生物，或它们的组合：
A-NCS(式I)
在式I中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为-XR1或-CR2R3R4，其中
X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
在式II中：
A如通式I中所定义；
R5为氢或通过硫原子与的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。
在另一优选例中，所述氨基酸选自：甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、或蛋氨酸。
一类优选的第一活性成分选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；
其中，所述异硫氰酸酯选自下组：L-苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷(莱菔硫烷)、苯丙基异硫氰酸酯、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、异硫氰酸二苯乙酯。
较佳地选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合；
其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物、莱菔硫烷或其组合。
上述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物可以单独使用或者以两种或更多种方式组合使用，当组合使用时，在达到治疗目的的前提下，各个化合物的质量比无特别限制。
在本发明中，对于获得异硫氰酸酯类化合物的方法没有特别的限制，比如其可以从天然植物(例如芥菜或萝卜)中提取、采用化学合成或半化学合成的方法制备等。本发明中所使用的异硫氰酸酯类化合物可通过市售途径获得，例如可购自Sigma-Aldrich公司。
第二活性成分
本发明所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：烷化剂类抗癌药物、破坏DNA的金属化合物抗癌药物、DNA嵌入剂或破坏DNA类抗生素抗癌药物、抑制拓扑异构酶使DNA不能修复类抗癌药物、抑制DNA多聚酶类抗癌药物、作用微管蛋白抑制有丝分裂抗癌药物。
在另一优选例中，所述第二活动成分选自下组中的一种或多种：苯达莫司汀、环磷酰胺、洛莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、卡莫司汀、链脲霉素、塞替派、丁氧哌烷、白消安、顺铂、卡铂、奥沙利铂、草酸铂、席夫碱金属配合物、有机锡金属配合物、博来霉素、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、放线菌素D、丝裂霉素、拓扑替康、依立替康、羟基喜树碱、阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他滨、奈拉宾、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、硫酸长春新碱、硫酸长春碱。
在另一优选例中，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：苯达莫司汀、环磷酰胺、洛莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、博来霉素、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、丝裂霉素、拓扑替康、氟达拉滨、吉西他滨、奈拉宾、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、硫酸长春新碱、硫酸长春碱。
组合物、药盒、活性成分组合和药物组合物
本发明所述组合物可以是药物组合物(药品)、食品或保健品，所述组合物包括：
(A)治疗有效量的第一活性成分；
(B)治疗有效量的第二活性成分；
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1:10000至10000：1。
在本发明的药物组合物中，第一活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物的总重量计。优选为0.1％至99.9％，更优选为20％至99％。第二活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物的总重量计。优选为1％至99％，更优选为1％至90％。
必要时，所述组合物还可以包括药学、食品学、保健品学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学、食品学或保健品学上可接受的”的成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。如本文所用，术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。
本发明所述的含有第一活性成分、第二活性成分、或它们的衍生物、代谢物的药品、食品、保健品组合物，可以是适宜口服给药的各种剂型外，还可以是各种外用给药制剂或其它胃肠道外给药制剂。例如，本发明所述的外用给药制剂，还可以通过添加表面活性剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、溶剂、抗氧剂、保湿剂、pH调节剂、着色剂、香料等辅料，进一步制备成(包括但不限于)：搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、熨剂、贴膏、贴片、涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、喷雾剂、气雾剂、植入剂、乳剂等。对于癌症，优选的剂型包括：口服给药的各种剂型、植入剂、注射剂。
本发明的组合物所添加的辅料为制剂领域常用辅料，其种类、使用方法、来源为本领域技术人员所熟知。
本发明还提供了一种活性成分的组合，所述组合包括以下组分或由以下组分组合而成：
(A)第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)第二活性成分，所述第二活性成分为作用或影响DNA抗癌药物。
所述组合中，所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1:10000至10000：1。
本发明还提供了一种药盒，所述的药盒包括：
(A)含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的第一制剂；
(B)含有作用或影响DNA抗癌药物的第二制剂；
(C)使用说明书。
所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制剂进行联用，从而抑制瘤细胞生长或治疗癌症。
本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物、药盒、食品和保健品均可采用常规方法和设备进行制备。
组合物、活性成分组合、药物组合物、药盒的用途和给药方式
本发明提供了上述组合物、活性成分组合、药物组合物在制备抑制癌细胞的药物、保健品或食品，或用于制备抗癌的药物保健品或食品，或用于制备抗癌的药物中的应用。
本发明提供的组合物、药盒、活性成分组合以及药物组合物可对骨癌、胃癌、宫颈癌、脑癌、肝癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、大直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、皮肤癌、白血病、非何杰金淋巴癌等癌细胞的抑制产生协同作用。不限于理论，本发明所述的组合物、药盒、活性成分组合以及药物组合物抑制癌细胞生长和转移作用的机制很可能是多层次和多靶点的。它对癌细胞的抑制是通过几种不同的机理和途径完成的。比如，它可以恢复毒物清除基因谷胱甘肽-S转移酶P1(GSTP1)的表达，可以诱导细胞周期停滞，可以诱导细胞凋亡。而诱导细胞周期停滞又通过几种途径完成：诱导细胞周期停滞蛋白Cdk1和降解细胞分裂周期蛋白Cdc25C。诱导细胞凋亡可以通过介导Bak和Bax蛋白，降低凋亡抑制蛋白XIAP和Survivin的表达，抑制氧化磷酸化引发活性氧活性，还有促进P53表达和激活AP-1等等。
在使用本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒之前、同时或之后，可配合使用其他治疗癌症的活性物质(例如托泊甙抗癌药物等抗癌活性物质)、实施针对癌症的外科手术或给予针对癌症的放射性治疗，或与基因治疗联合使用，或与生物调节剂联合使用。
在联用本发明的药盒中的第一制剂和第二制剂时，第一制剂和第二制剂可以同时给药、分别给药或顺序给药。第一制剂活性成分的安全有效的日使用剂量一般为0.1mg-1000mg，较佳地为1mg-500mg，第二制剂的活性成分安全有效的日使用剂量一般为1mg-1500mg，较佳地为1mg-1000mg，给药方式包括：联合用药时，第一制剂可以口服给药，还可以是外用给药或其他胃肠道外给药，第二制剂可以口服给药，还可以是外用给药或其他胃肠道外给药。
联合用药过程中，药物的相互作用根据药物共同使用时的效应分为加合作用、协同作用、拮抗作用，协同作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用大很多倍，加和作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要与单独使用相当，拮抗作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用小。在本发明中，首次发现第一制剂和第二制剂合用具有协同作用。
本发明还提供了一种癌症的预防或治疗方法，所述的方法包括步骤：给需要的对象，施用本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒。其中施用量为1mg至1500mg。所述的对象为哺乳动物，优选地为人。
在抑制癌细胞生长或预防和治疗癌症时，本发明的施用方式包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分，或同时施用第一活性成分和第二活性成分。
使在施用本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物时，是将安全有效量的本发明组合物、活性成分组合、药物组合物施用于哺乳动物，其中，第一活性成分的安全有效日使用剂量通常至少0.1mg，而且在大多数情况下不超过约1000mg。较佳地，该剂量是1mg-500mg；第二活性成分的安全有效量通常至少约1mg，而且在大多数情况下不超过1500mg。较佳地，该剂量范围是1mg至1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。当先后依次施用第一活性成分和第二活性成分时，施用的间隔时间无特别要求。
本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒中的第一活性成分和第二活性成分分别以相同或不同的途径同时或相继给药，其中包括但并不限于：口服给药、注射给药、瘤内给药、植入给药、腔内给药、肛门给药、透皮给药、内外敷；
优选的注射给药包括：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腔内注射。
本发明还提供了一种体外非治疗性抑制癌细胞生长的方法，所述方法包括使用如本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物，抑制癌细胞的生长的步骤，即在第一活性成分和第二活性成分与细胞的存在下，培养癌细胞，从而抑制癌细胞的生长。
所述方法具体包括以下步骤：
(1)将癌细胞培养20-30小时；
(2)加入所述的第一活性成分和第二活性成分，组合后，继续培养1-100小时；
和(3)测定细胞存活率，计算联合指数CI值。
与现有技术相比，本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒的主要优点在于：
(1)本发明运用细胞生物学方法，证实异硫氰酸酯类化合物或其衍生物能有效抑制癌细胞的生长。
(2)本发明发现异硫氰酸酯类化合物或其衍生物与作用或影响DNA抗癌药物联合使用可协同作用于癌细胞，增强了癌症的治疗效果。另外，有效地降低了达到同样治疗效果的作用或影响DNA抗癌药物的剂量，减轻了治疗的毒副作用，提高了患者的生活质量。从而为癌症的预防和治疗提供了一类新型药物。
(3)本发明可以有效地减缓和拖延癌症的发生。延长患者生命，降低死亡率。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可以任何组合形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任意地被提供相同、均等或相似目的的替代性特征所取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用实验材料与方法
试剂：苯乙基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸酯、莱菔硫烷(Sulforaphane)、三苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物(PEITC-NAC)、4-苯丁基异硫氰酸酯(PBITC)、6-苯己基异硫氰酸酯(PHITC)、3-苯丙基异硫氰酸酯(3-phenylpropylITC)、异硫氰酸4-氯苄酯、L-苯基异硫氰酸乙酯(L-alpha-methylbenzyl)、苯甲基异硫氰酸酯(BITC)、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯；博来霉素(Bleomycin)、苯达莫司汀(Bendamustine)、顺铂(Cisplatin)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、卡铂(Carboplatin)、阿霉素(Doxorubicin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、拓扑替康(Topotecan)、氟达拉滨(Fludarabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、洛莫司汀(Lomustine)、奈拉滨(Nelarabine)、柔红霉素(Daunorubicin)、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、硫酸长春新碱、硫酸长春碱、甲氨蝶呤。
细胞培养：HeLa细胞、JurkatE6-1细胞、OVCAR-3细胞、Saos-2细胞、AGS细胞、A549细胞、PANC-1细胞、U251细胞、HL-60细胞、SK-MEL-28细胞、DU145细胞、MDA-MB-231细胞、PC-3细胞，上海美迪西生物医药有限公司提供，置于37℃，5％CO2细胞培养箱中，分别以10％FBS的DMEM培养基培养(Saos-2细胞、U251细胞、HeLa细胞、A549细胞、PANC-1细胞、SK-MEL-28细胞、MDA-MB-231细胞)，以10％FBS的DMEM培养基培养(A549细胞、PANC-1细胞)，以20％FBS的IMDM培养基培养(HL-60细胞)，以20％FBS的RPMI1640培养基培养(OVCAR-3细胞)，以10％FBS的F12培养基培养(AGS、DU145细胞)，以10％FBS的F12k培养基培养(PC-3细胞)，以10％FBS的RPMI1640培养基培养(JurkatE6-1细胞)。
药物作用细胞IC50检测：异硫氰酸酯类化合物或其衍生物与作用或影响DNA抗癌药物，分别单独作用或合并作用于人癌细胞。接种细胞到384孔板，于CO2培养箱继续培养24小时后给药，药物溶解在DMSO中，先在96孔板内进行9个浓度梯度稀释，再加入相应细胞的384孔板，DMSO在384孔板内浓度小于1％。每个浓度设3个复孔。细胞给药后在CO2培养箱内继续培养72h，后用试剂和发光检测仪检测细胞存活率。并计算出各给药组的IC50值。
药物协同作用计算：
两个药物之间的相互作用(协同，加和，拮抗)通过联合指数CI值定义。
CI值通过以下公式计算：CI＝(Am)50/(As)50+(Bm)50/(Bs)50，
(Am)50代表药物A在联合作用时要达到50％抑制率(IC50)所需的浓度；
(As)50代表药物A单独作用时要达到50％抑制率(IC50)所需的浓度；
(Bm)50代表药物B在联合作用时要达到50％抑制率(IC50)所需的浓度；
(Bs)50代表药物B单独作用时要达到50％抑制率(IC50)所需的浓度。
CI值＞1表示拮抗作用，等于1表示加和作用，＜1表示协同作用。
(Am)50与(Bm)50计算方法：
药物A设置9个浓度梯度(A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9)；药物B设置9个浓度梯度(B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9)；从高浓度到低浓度一一对应，A与B联合给药至相应细胞的384孔板，细胞孔1加药(A1+B1)，细胞孔2加药(A2+B2)，细胞孔3加药(A3+B3)，……细胞孔9加药(A9+B9)。每个联合给药细胞孔设3个复孔。
给药后在CO2培养箱内继续培养72h，后用试剂和发光检测仪检测细胞存活率。根据药物A浓度或浓度对数和相应细胞孔细胞抑制率绘制曲线，计算得到IC50，即(Am)50，根据药物B浓度或浓度对数和相应细胞孔细胞抑制率绘制曲线，计算得到IC50，即(Bm)50。
(As)50计算方法：
药物A设置9个浓度梯度(A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9)，单独给药至相应细胞的384孔板，每个给药浓度细胞孔设3个复孔。给药后在CO2培养箱内继续培养72h，后用试剂和发光检测仪检测细胞存活率。根据药物A浓度或浓度对数和相应药物浓度细胞孔细胞抑制率绘制曲线，计算得到IC50，即(As)50。
(Bs)50计算方法：
药物B设置9个浓度梯度(B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9)，单独给药至相应细胞的384孔板，每个给药浓度细胞孔设3个复孔。给药后在CO2培养箱内继续培养72h，后用试剂和发光检测仪检测细胞存活率。根据药物B浓度或浓度对数和相应药物浓度细胞孔细胞抑制率绘制曲线，计算得到IC50，即(Bs)50。
实施例1：作用或影响DNA抗癌药物与异硫氰酸酯类化合物抑制癌细胞生长具有协同作用
表1博来霉素与不同异硫氰酸酯作用于HeLa细胞
从表1可知，博来霉素(Bleomycin)与苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、或环己基异硫氰酸酯联合作用于HeLa细胞，具有协同作用。
表2苯达莫司汀与不同异硫氰酸酯作用于JurkatE6-1细胞
从表2可知，苯达莫司汀(Bendamustine)与苯乙基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用于JurkatE6-1细胞，具有协同作用。
表3顺铂与不同异硫氰酸酯作用于HeLa细胞或OVCAR-3细胞
从表3可知，顺铂与苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用于HeLa细胞或OVCAR-3细胞，具有协同作用。
表4环磷酰胺与不同异硫氰酸酯作用于OVCAR-3细胞
从表4可知，环磷酰胺与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于OVCAR-3细胞，具有协同作用。
表5卡铂与不同异硫氰酸酯作用于OVCAR-3细胞
从表5可知，卡铂与苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯或L-苯基异硫氰酸乙酯联合作用OVCAR-3细胞，具有协同作用。
表6阿霉素与不同异硫氰酸酯作用Saos-2细胞、AGS细胞或OVCAR-3细胞
从表6可知，阿霉素与苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用于Saos-2细胞、AGS细胞或OVCAR-3细胞，具有协同作用。
表7达卡巴嗪与不同异硫氰酸酯作用SK-MEL-28细胞
从表7可知，达卡巴嗪(Dacarbazine)与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于SK-MEL-28细胞，具有协同作用。
表8拓扑替康与不同异硫氰酸酯作用HeLa细胞或OVCAR-3细胞
从表8可知，拓扑替康(Topotecan)与苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用于HeLa细胞或OVCAR-3细胞，具有协同作用。
表9氟达拉滨与不同异硫氰酸酯作用HL-60细胞
从表9可知，氟达拉滨(Fludarabine)与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于HL-60细胞，具有协同作用。
表10吉西他滨与不同异硫氰酸酯作用A549细胞、OVCAR-3细胞或PANC-1细胞
从表10可知，吉西他滨(Gemcitabine)与苯乙基异硫氰酸酯等异硫氰酸酯类化合物联合作用于A549细胞、OVCAR-3细胞或PANC-1细胞，具有协同作用。
表11洛莫司汀与不同异硫氰酸酯作用U251细胞
从表11可知，洛莫司汀(Lomustine)与苯乙基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用于U251细胞，具有协同作用。
表12奈拉滨与不同异硫氰酸酯作用JurkatE6-1细胞
从表12可知，奈拉滨(Nelarabine)与苯乙基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用于JurkatE6-1细胞，具有协同作用。
表13柔红霉素与不同异硫氰酸酯作用HL-60细胞
从表13可知，柔红霉素(Daunorubicin)与苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合于作用HL-60细胞，具有协同作用。
表14卡巴他赛与苯乙基异硫氰酸酯作用DU145细胞
从表14可知，卡巴他赛与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于人前列腺癌DU145细胞，具有协同作用。
表15多西紫杉醇与异硫氰酸酯作用人乳腺癌MDA-MB-231细胞或人胃癌AGS细胞
从表15可知，多西紫杉醇与苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用于人乳腺癌MDA-MB-231细胞，多西紫杉醇与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于人胃癌AGS细胞，均具有协同作用。
表16紫杉醇与苯乙基异硫氰酸酯作用人乳腺癌MDA-MB-231细胞
从表16可知，紫杉醇与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于人乳腺癌MDA-MB-231细胞，具有协同作用。
表17硫酸长春新碱与异硫氰酸酯作用人白血病HL-60细胞
从表17可知，硫酸长春新碱与苯甲基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用于白血病HL-60细胞，具有协同作用。
表18硫酸长春碱与苯乙基异硫氰酸酯作用人白血病HL-60细胞
从表18可看出，硫酸长春碱与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于白血病HL-60细胞，具有协同作用。
实施例2：非作用或影响DNA抗癌药物与异硫氰酸酯类化合物抑制癌细胞生长不具有协同作用
表19异硫氰酸酯与靶向叶酸类抗癌药物甲氨蝶呤作用A549细胞
从表19可看出，靶向叶酸类抗癌药物甲氨蝶呤与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于肺癌细胞A549，为拮抗作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为作用或影响DNA抗癌药物。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分是式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物：
A-NCS(I)
在式(I)中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为-XR1或-CR2R3R4；其中，X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
在式(II)中：
A为-XR1或-CR2R3R4；其中，X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
R5为氢或通过硫原子与的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；
其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷(莱菔硫烷)、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、异硫氰酸二苯乙酯。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：烷化剂类抗癌药物、破坏DNA的金属化合物抗癌药物、DNA嵌入剂或破坏DNA类抗生素抗癌药物、抑制拓扑异构酶使DNA不能修复类抗癌药物、抑制DNA多聚酶类抗癌药物、作用微管蛋白抑制有丝分裂抗癌药物。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：苯达莫司汀、环磷酰胺、洛莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、卡莫司汀、链脲霉素、塞替派、丁氧哌烷、白消安、顺铂、卡铂、奥沙利铂、草酸铂、席夫碱金属配合物、有机锡金属配合物、博来霉素、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、放线菌素D、丝裂霉素、拓扑替康、依立替康、羟基喜树碱、阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他滨、奈拉宾、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、硫酸长春新碱、硫酸长春碱。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1-10000：10000-1。
7.一种药盒，其特征在于，所述药盒包括：
(A)含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的第一制剂；
(B)含有作用或影响DNA抗癌药物的第二制剂；和
(C)使用说明书。
8.如权利要求1所述组合物的用途，其特征在于，所述组合物用于制备抑制癌细胞的药物、保健品或食品，或用于制备抗癌的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述癌选自：骨癌、胃癌、宫颈癌、脑癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、大直肠癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、皮肤癌、白血病、非何杰金淋巴癌、淋巴癌或恶性黑色素瘤。
10.一种用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为作用或影响DNA抗癌药物；以及
(C)药学上可接受的载体，
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1:10000至10000：1。
11.一种体外非治疗性抑制癌细胞生长的方法，其特征在于，包括步骤：使用权利要求1所述的组合物或权利要求10所述的药物组合物，来抑制癌细胞的生长。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410346419.2A CN105267967B (zh) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | 异硫氰酸酯类化合物与作用或影响dna抗癌药物的联合应用 |
| PCT/CN2014/084324 WO2015021929A1 (zh) | 2013-08-13 | 2014-08-13 | 异硫氰酸酯类化合物与抗癌药物的联合应用 |
| JP2016533806A JP6456383B2 (ja) | 2013-08-13 | 2014-08-13 | イソチオシアネート系化合物と抗癌薬の併用 |
| EP14836229.6A EP3034076B1 (en) | 2013-08-13 | 2014-08-13 | Combined application of isothiocyanate compound and anti-cancer medicine |
| US14/912,239 US10010520B2 (en) | 2013-08-13 | 2014-08-13 | Combined application of isothiocyanate compound and anti-cancer medicine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410346419.2A CN105267967B (zh) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | 异硫氰酸酯类化合物与作用或影响dna抗癌药物的联合应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105267967A true CN105267967A (zh) | 2016-01-27 |
| CN105267967B CN105267967B (zh) | 2021-05-18 |
Family
ID=55138355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410346419.2A Active CN105267967B (zh) | 2013-08-13 | 2014-07-18 | 异硫氰酸酯类化合物与作用或影响dna抗癌药物的联合应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105267967B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105906539A (zh) * | 2016-05-15 | 2016-08-31 | 北京化工大学 | 莱菔素抗癌衍生化合物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101167741A (zh) * | 2007-10-23 | 2008-04-30 | 北京市结核病胸部肿瘤研究所 | 莱菔硫烷和铂类药的抗癌联合制剂 |
| WO2008128189A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | The Penn State Research Foundation | Anti-cancer compositions and methods |
| WO2010065329A2 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-10 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Nanoparticles for cancer treatment |
-
2014
- 2014-07-18 CN CN201410346419.2A patent/CN105267967B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008128189A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | The Penn State Research Foundation | Anti-cancer compositions and methods |
| CN101167741A (zh) * | 2007-10-23 | 2008-04-30 | 北京市结核病胸部肿瘤研究所 | 莱菔硫烷和铂类药的抗癌联合制剂 |
| WO2010065329A2 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-10 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Nanoparticles for cancer treatment |
Non-Patent Citations (7)
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105906539A (zh) * | 2016-05-15 | 2016-08-31 | 北京化工大学 | 莱菔素抗癌衍生化合物及其制备方法 |
| CN105906539B (zh) * | 2016-05-15 | 2018-10-23 | 北京化工大学 | 莱菔素抗癌衍生化合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105267967B (zh) | 2021-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kioseoglou et al. | The chemistry and biology of vanadium compounds in cancer therapeutics | |
| JP6456383B2 (ja) | イソチオシアネート系化合物と抗癌薬の併用 | |
| CN101842095B (zh) | 肿瘤治疗的配方,方法和靶目标 | |
| Chen et al. | Anti-cancer effect of pharmacologic ascorbate and its interaction with supplementary parenteral glutathione in preclinical cancer models | |
| ES2644870T3 (es) | Derivados de oxatiazina como agentes antibacterianos y anticancerígenos | |
| BRPI0413930A (pt) | composto oligomérico ou sal farmaceuticamente aceitável deste, composição farmacêutica ou veterinária, métodos para inibir a expressão de eif4e em uma célula, tecido ou órgão, para diminuir a proliferação de uma célula em que eif4e é expressado, e para prevenir ou tratar uma condição ou doença métodos para prevenir ou diminuir a angiogênese, e o crescimento de tumor em um paciente, oligonucleotìdeo de anti-sentido, composição farmacêutica ou veterinária, e, uso de um composto oligomérico ou sal farmaceuticamente aceitável deste | |
| DK2979700T3 (en) | ANTITUMUM AGENT CONTAINING A LOW IRINOTECAN HYDROCHLORIDE HYDRATE | |
| ES2625492T3 (es) | Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de Cdc7 y un agente antineoplásico | |
| CN104415332B (zh) | 异硫氰酸酯类化合物与激酶抑制剂类药物在癌症治疗中的联合应用 | |
| NO20072089L (no) | Benzimidazolderivater, sammensetninger som inneholder dem, fremstilling derav og anvendelse derav | |
| ES2279157T3 (es) | Extracto con actividad antitumoral y antivenenosa. | |
| CN105267967A (zh) | 异硫氰酸酯类化合物与作用或影响dna抗癌药物的联合应用 | |
| MX2010010561A (es) | Derivados tiazol de benzofenona utiles para inhibir la formacion del microtúbulo, y método para producir los mismos. | |
| Valadares et al. | The effect of a titanocene dichloride derivative, Ti IV (C5H5) 2 NCS2, on the haematopoietic response of Ehrlich tumour-bearing mice | |
| JP7311177B2 (ja) | Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用 | |
| ES2350803T3 (es) | Procedimiento de administración de un compuesto antitumoral. | |
| US20200375943A1 (en) | Cytocidal method of cancer cells selectively in human patients clinically by depletion of l-ascorbic acid, primarily, with its supplementation alternately augmenting its cytocidal effect | |
| KR20080022315A (ko) | 미백활성 및 항염활성을 나타내는 비룡추출물 | |
| KR100671762B1 (ko) | 암치료와 암예방을 위한 한약조성물 | |
| CN104117064A (zh) | 异硫氰酸酯类化合物与激素类药物的联合应用 | |
| JP7105465B2 (ja) | キニーネ塩懸濁液を含む抗癌治療のための局所投与用注射剤組成物及び懸濁液注射剤の製造方法 | |
| KR101609935B1 (ko) | 고련피 노르말헥산 분획물을 포함하는 항암 보조용 약학적 조성물 | |
| Attar et al. | Multifunctional role of Nobiletin in cancer chemoprevention: Multifunctional role of Nobiletin in cancer chemoprevention | |
| CN106727535A (zh) | 一种含有紫杉醇的抗癌药物组合物 | |
| CN106668061B (zh) | 一种含有顺铂的抗癌药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 214028, No. two, building 1232, zone 1, new science park, Wuxi, Jiangsu Applicant after: Wuxi Jesse Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 214028, No. two, building 1232, zone 1, new science park, Wuxi, Jiangsu Applicant before: Wuxi Jesse Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |