CN105254573A - 一种他替瑞林及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种他替瑞林及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种他替瑞林及其中间体的制备方法。该方法以L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐为原料,经氨解、羧基保护、关环得到化合物A-5,然后与化合物B在酸性条件下一锅法同时脱保护,得到1-甲基-L-4,5-二氢乳清酸(化合物A)与化合物C。化合物A与化合物C可经分离或无需分离以用于下一步缩合反应,经缩合反应制备获得式I化合物他替瑞林。采用本发明的技术方案制备化合物A与化合物C或他替瑞林,具有原料利用率高、操作渐变、制备步骤少、反应条件温和、生产设备要求低、收率高、成本低的优点。

Description

一种他替瑞林及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调的药物他替瑞林及其中间体一种新的制备方法。。
背景技术
脊髓小脑共济失调(spinocerebellarataxias,SCAs)旧称常染色体显性共济失调,是一组以共济失调、辨距不良为主要临床表现的中枢神经系统慢性变性疾病。由于该病是遗传性疾病,到目前为止还没有一种有效的治疗方法。对共济失调唯一认可的药物为TRH。然而,临床研究显示因TRH在体内快速代谢降解,半衰期仅4-5min,作用时间太短,因此,人们通过修饰或改变TRH分子结构以增强其生物活性,延长半衰期,先后有近百种TRH衍生物被人工合成,其中,他替瑞林为治疗脊髓小脑变性最为有效的TRH衍生物。
他替瑞林(Taltirelin),化学名称(4S)-N-[(2S)-2-1-[(2S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂己环-4-甲酰胺(如式Ⅰ所示),
他替瑞林由田边三菱制药株式会社研制开发,2000年9月首次在日本上市,上市剂型和规格为5mg片剂,临床用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调。本品未被载入国外药典,目前在我国尚未上市及销售。他替瑞林结构主要有三部分组成:组氨酸部分,甲基乳清酸部分,脯氨酰胺(脯氨酸)部分。根据目前的文献报道,主要有五条合成路线。不同工艺的主要差异在于三部分组合顺序的不同,酰胺键的形成方法不同,以及是否采用不同的保护基团。他替瑞林分子中的三个片段组成均为手性分子,其不管采用何种组合顺序及方式制备他替瑞林,都需进行不同程度的保护与脱保护反应步骤。
CN85105655A公开了一种制备他替瑞林的方法,其合成策略是采用化合物A(甲基乳清酸部分)与化合物B-1(L-组氨酸部分+L-脯氨酸部分)先缩合制备化合物C-1,然后使用Pd/C/H2脱掉化合物C-1分子中L-脯氨酸部分的保护基,最后使化合物C-2分子中的L-脯氨酸部分与NH3缩合制备得到他替瑞林(目标分子)。本条路线主要存在以下几个缺点,一是制备化合物B-1比较繁琐,需要分别对L-组氨酸部分与L-脯氨酸部分进行两次保护,脱保护步骤。导致合成路线较长,不但导致合成效率低下,也会降低最终收率。二是制备他替瑞林过程中,需要多次(三次)使用到价格比较昂贵的缩合剂把他替瑞林分子中三个不同的片段进行结合。多次使用缩合剂,加大了分离纯化各中间体及成品的难度。导致最终收率进一步降低。三是从合成策略的设计上讲,化合A与化合物B-1的合成难度及价格较高。两者缩合之后还需进行两步反应。导致化合A与化合物B-1的利用率低,从而提高了合成制备他替瑞林的制备成本。由于此种制备他替瑞林的方法的诸多缺陷,可以断定此方法不适合于规模化或工业化生产对他替瑞林制备的要求。
CN85105655A公开的第二种制备他替瑞林的方法,其合成策略是采用化合物A-6(甲基乳清酸部分)与化合物C(L-组氨酸部分+L-脯氨酰胺部分)先缩合制备化合物C-3,最后用氨甲醇溶液脱苯甲酰基得到他替瑞林(目标分子)。本制备方法存在的主要问题(缺陷)是化合物A-6的5位酰胺使用了苯甲酰基保护,但保护5位酰胺最大的效果只是制备化合物A或者化合物A-6过程中,提高了使用钠氢与碘甲烷进行甲基化反应的选择性。对后续缩合反应并未有任何改善的效果,反而经过缩合反应后,仍需要进行脱保护反应,同样会导致化合物A-6及化合物C的利用率降低。需要提及的是他替瑞林在碱性条件下容易降解或消旋产生更多的杂质。而本方法最后一步使用氨甲醇溶液脱保护,容易产生更多的杂质,从而加大了分离纯化产品的难度,间接造成收率降低。鉴于本方法存在的问题,显然采用本方法制备他替瑞林是不经济的。
CN85105655A公开的第三种制备他替瑞林的方法,其合成策略是采用化合物A(甲基乳清酸部分)与化合物D(L-组氨酸部分)先缩合制备化合物D-1,然后化合物D-1经Pd/C/H2脱保护后制备得到化合物D-2,最后化合D-2与L-脯氨酰胺缩合制备得到他替瑞林(目标分子)。此种制备方法与前两种方法的组合顺序有一些不同,路线较短。但仍然存在以下几个影响收率及成本的问题,首先是需要多次(二次)使用到价格比较昂贵的缩合剂把他替瑞林分子中三个不同的片段进行结合。多次使用缩合剂,加大了分离纯化各中间体及成品的难度。导致最终收率进一步降低。其次是化合物A(甲基乳清酸部分)与化合物D(L-组氨酸部分)缩合制备化合物D-1的过程中,反应选择性较差,化合物D(L-组氨酸部分)咪唑上的NH与伯胺NH2在文献提供的反应条件下。都可以与化合物A中的羧基缩合。从而导致价格较贵的原料化合物A利用率降低。不难看出,此种制备方法较适合于小规模样品的制备。对于成本要求较高的规模化工业生产是不利的。
CN85105655A、CN103588862A公开的第四种制备他替瑞林的方法,其合成策略是采用化合物A(甲基乳清酸部分)与化合物E(L-组氨酸部分+L-脯氨酰胺部分)先缩合制备化合物E-1,最后用25%的氨甲醇溶液脱保护基得到目标产物。本方法与路线二相似,所不同的是路线二保护的是化合物A,而路线四保护的是化合物E。单纯考虑把化合物E中的咪唑NH保护后与化合物A缩合是没有问题的,可以起到提高反应选择性的目的。但是如果从制备化后物E及最终的脱保护反应整体放在一起综合考虑。我们会发现前期制备化合物E过程中需要对(L-组氨酸部分)咪唑上的NH与伯胺NH2分别采用不同的保护策略及脱保护方法。从而导致制备化合物E的难度及步骤延长,总体来看。合成收率及杂质控制并不理想。同样地,本方法最后一步亦使用氨甲醇溶液或酸性溶液脱保护,容易产生更多的杂质,从而加大了分离纯化产品的难度,间接造成收率降低。鉴于本方法存在的问题,显然采用本方法制备他替瑞林是不经济的。
CN85105655A、《J.Am.Chem.Soc.》1954年第76卷第5期,1326-1328页、《BulletinofthechemicalsocietyofJapan》1971年第44期,1689-1691页、CN102002004A、《Journalofmedicinalchemistry》1990年第33卷第8期,2130-2137页报道的制备他替瑞林的技术方法,其合成策略是采用化合物A(甲基乳清酸部分)与化合物C(L-组氨酸部分+L-脯氨酰胺部分)一步缩合制备即可得到他替瑞林(目标分子)。纵观整个合成路线,只有一次使用且是最后一步使用到价格昂贵的缩合剂。从成本控制及化合物A及化合物C两个原料的利用率角度看,比以上提及的路线要优。但本方法合成路线较长,本发明人在重复其实施方法时,发现存在的问题主要体现在以下几个方面。一是制备化合物A的过程中需要使用到诸如氯甲酸甲酯,碘甲烷等剧毒品。同时反应过程中还需要使用到钠,钠氢等强碱。使用这些试剂对于产品的规模化生产提出了较高的劳动保护及设备要求。加之制备化合物A过程中,关环反应收率很低(收率不高于30%),甲基化选择性又不高(收率不高于50%),从而导致制备化合物A或其衍生物生产成本居高不下。二是从化合物B制备化合物C的脱保护反应过程中,使用到高浓度(48%)的溴化氢乙酸溶液(强酸性液体)进行脱保护反应。使用高浓度(48%)的溴化氢乙酸溶液(强酸性液体)对反应的设备要求很高,同时反应生成的副产物溴苄,后续抽滤过程中,不可避免的会随结晶溶剂醚挥发出来。即使在较低浓度时,也可对操作者眼睛产生很强的刺激性(催泪)。由于化合物C的氢溴酸盐具有很强的吸水性,放置空气中很容易潮解。从而使产品结晶分离及后续的干燥需要特殊的设备(干燥过程有强酸性气体)及苛刻的操作条件。较难的操作条件及控制措施给规模化工业生产带来很大的挑战,稍有不慎就容易导致产品批与批之间的质量波动情况很大。更严重的还可导致后续反应不完全,产品质量出现问题。这些都直接或间接提高了制备他替瑞林的合成制备成本。
现有技术中制备他替瑞林的技术方案存在的主要问题归结起来主要为:(一)部分方法制备路线较长,合成制备过程中反复使用保护及脱保护策略,且保护及脱保护方法共性不足;(二)部分合成制备路线合成设计策略不科学,价格昂贵的原料利用率不高;且部分方法为缩短合成步骤,多次使用制备小量规模样品的昂贵缩合剂组合他替瑞林的三个片段;(三)部分方法制备路线分子中三个片段组合完毕后,仍需进行一步至两步的脱保护或缩合反应;不但极大的降低了前期原料的利用率,同时也可导致后续产品发生降解或消旋化的风险加大,进而导致产品的收率降低及质量达不到要求;(四)部分方法的使用到剧毒,强酸或强碱、强刺激等对操作及设备要求很高的反应条件,给规模化工业生产带来很大的不可控性,最终导致产品批与批之间的波动很大;(五)现有公开的技术方案中,有关化合物A或其衍生物(甲基乳清酸部分)的合成制备路线报道很少,且其制备路线总收率很低,由于合成路线设计或策略的限制,即使对现有制备化合物A的技术方案(反应参数或条件)进行部分优化,亦达不到大幅提高收率的目的,导致制备成本居高不下;(六)现有技术条件制备他替瑞林的方法生产成本都比较高,生产工序操作复杂,不够简易,存在规模化或工业化生产的障碍。
鉴于现有制备他替瑞林的方法存在的一些问题,仍然不能满足工业化生产对他替瑞林操作简易性,生产成本及产品质量的要求。为此,寻找和开发新的或优于现有制备他替瑞林制备方法是很有必要的。
发明内容
为填补现有技术的空白,本发明旨在提供一种新的制备他替瑞林的方法,采用本发明新的技术方案制备他替瑞林,可以克服现有技术方法制备他替瑞林原料利用率低、操作繁琐、制备步骤长、反应条件苛刻、生产设备要求高、收率低、成本高等缺陷或困难。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
本发明提供一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,将式(A-5)所示的化合物与式(B)所示的化合物以一定比例与溶剂混合,加入适量催化剂,常压通入氢气,加入酸性试剂后在酸性条件下进行氢解脱保护反应得到式(A)所示的化合物和式(C)所示的化合物的混合物;
本发明的上述方法中,所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环的任一种或几种的混合物,优选甲醇、乙醇或其混合物;所述酸性试剂为盐酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、草酸、丁二酸、甲基磺酸、三氟乙酸的任一种、其用量为与式(A-5)化合物按摩尔比计算为0.8-1.5:1,优选盐酸;
本发明的上述方法中,所述式A-5所示化合物即(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯和式B所示化合物即(S)-1-((S)2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯的混合比例以摩尔比计算为1:0.8-1.5,优选1:1.0-1.2;所述催化剂为Pd/C,优选10%Pd/C;所述催化剂用量为按式(A-5)化合物质量分数计算的0.05-0.15倍,优选0.10倍;
本发明的上述方法中,所述氢解脱保护反应温度为20-75℃,优选20-40℃;所述氢解脱保护反应时间为1-12小时,优选2-8小时;
本发明的上述方法中,所述式A-5所示化合物即(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯的制备方法为:由L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气在非质子性溶剂中、碱性催化剂作用下,在-5-90℃下反应1-24小时,后处理后制得;所述后处理方法为:反应完毕后,过滤。滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液,纯化水,饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到类白色固体。然后使用乙酸乙酯重结晶,得产品式A-5所示化合物即(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯;
本发明的上述方法中,所述式N-3所示化合物即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺与三光气的摩尔比为1:0.3-0.5,优选1:0.35;所述非质子溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯,优选二氯甲烷;所述催化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺,优选二异丙基乙胺;所述反应温度为-5-90℃,优选-5-40℃;所述反应时间为1-24小时,优选2-12小时;
本发明的上述方法中,所述式N-3所示化合物即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺的制备方法为:式N-1所示化合物即L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液以一定比例混合,在密闭容器中于25-100℃控制压力为0~50psi发生反应,反应时间为2-12小时,反应完毕后降至室温并减压浓缩,得淡黄色半固体状产品式N-2所示化合物即L-天冬氨酸-4-甲酰胺,无需纯化,将L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠溶液成盐,加入非质子性有机溶剂,于-5-40℃下加入相转移催化剂与苄基溴发生反应,反应时间为1-24小时,后处理得到L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺;所述后处理方法为:反应完毕后,静置分层。取有机相,水相用相应的非质子性有机溶剂萃取两次,合并有机相,有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液,纯化水,饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到类白色固体粉末状产品即化合物N-3所示的化合物L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺;
本发明的上述方法中,,所述甲胺溶液为甲胺水溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液的任一种或任两种或大于两种的以任意比例混合的溶液,优选甲胺甲醇溶液或甲胺水溶液、或上述两种溶液的混合物;所述L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液的反应比例按质量比算为1:5-1:20,优选1:8-1:15;
本发明的上述方法中,所述甲胺溶液的浓度按质量分数为10-40%;所述反应压力为常压至50psi,优选25-45psi;所述L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液的反应温度为25-100℃,优选40-80℃;所述L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液的反应时间为2-12小时,优选2-8小时;
本发明的上述方法中,所述L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的摩尔比为1:1-1.5,优选1:1-1.2;所述L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:1-1.5,优选1:1-1.2;所述氢氧化钠溶液的质量分数可以为10-50%;所述非质子性有机溶剂包括小分子脂肪族烃或脂肪族环烃、芳香烃、卤代烃类、酯类,所述的酯类主要包括乙酸乙酯、乙酸丁酯,所述的小分子脂肪族烃主要指石油醚(30-60℃)、石油醚(60-90℃)、正戊烷、正己烷、正庚烷,所述的脂肪族环烃主要指环己烷、甲基环己烷、环庚烷,芳香烃主要指甲苯、二甲苯、氯苯,卤代烃主要指二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷,优选为二氯甲烷、甲苯、氯苯;所述的相转移催化剂为季铵盐化合物、冠醚和磷化合物,优选季铵盐化合物;所述的季铵盐化合物包括三丁基甲基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、四丙基溴化铵,优选的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵;所述的L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的反应时间为6-24小时,优选4-15小时;所述的L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的反应温度为-5-40℃,优选25-40℃。
本发明还提供一种他替瑞林的制备方法,将式A-5所示的化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯与式B所示的化合物(S)-1-((S)2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯以一定比例与溶剂混合,加入适量催化剂,常压通入氢气,加入酸性试剂后在酸性条件下进行氢解脱保护反应得到式A所示的化合物和式C所示的化合物的混合物,式A所示化合物和式C所示化合物可经分离或不经分离、经缩合反应制备得到他替瑞林;
本发明的上述方法中,缩合反应的具体步骤为:化合物A和化合物C或其盐酸盐,加入有机溶剂、减压蒸馏共沸除水,加入非质子性溶剂,在缩合剂的作用下发生缩合反应,反应完毕后经后处理得到他替瑞林;所述后处理方法为反应完毕后,过滤,滤液减压浓缩,使用HP-20树脂吸附分离,浓缩馏分,获得粗品,纯化水重结晶获得他替瑞林;
本发明的上述方法中,,所述有机溶剂为甲苯,其用量为化合物A和化合物C或其盐酸盐总质量的10-30倍;所述缩合剂包括碳二亚胺型缩合剂、鎓盐类缩合剂、有机磷类缩合剂、咪唑类缩合剂,所述碳二亚胺型缩合剂包括N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI),所述鎓盐类缩合剂包括7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),所述有机磷类缩合剂包括六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrop),所述咪唑类缩合剂包括羰基二咪唑(CDI),优选的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU);所述缩合反应的温度为-20-80℃,优选-15-25℃。
本发明提供的一种他替瑞林的制备方法,以L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐(化合物N-1)为原料,先使用甲胺溶液在0-50psi进行氨解反应,制备得到化合物N-2,然后使用苄基溴在相转移催化剂存在的条件下保护羧基后制备得到化合物N-3,然后使用三光气关环得化合物A-5,然后化合物A-5与化合物B在酸性条件下使用一种催化剂一锅法同时脱保护基,得到1-甲基-L-4,5-二氢乳清酸(化合物A)与化合物C的混合物。制备他替瑞林时,化合物A与化合物C可经分离或无需分离,用于下一步经缩合反应制备获得他替瑞林。
本发明的有益效果:
本发明设计的新的合成路线,采用L-天冬氨酸-4-甲酯为起始原料,先进行甲基化反应、保护羧基,然后再关环,最后脱保护得到化合物A,避免了现有技术中先关环、后甲基化的合成策略需要使用强碱、有毒的碘甲烷等试剂及关环反应收率较低、甲基化选择性差的缺点。由于酯基的氨解活性要远远大于羧基,所以本发明方案的甲基化选择性高,反应条件简单,无需使用强碱;保护羧基过程中,为最大限度提高反应收率,加入了相转移催化剂;最后关环反应,使用活性较高且较安全的三光气(光气的安全替代品),在弱碱条件下,分子中的伯胺与三光气形成异氰酸酯,最后分子内成环制备得到关键中间体化合物A-5;化合物A-5使用本领域技术人员公知的技术方案脱保护,可以较高总收率40-60%获得化合物A,比本发明人实施现有技术制备化合物A的总收率要高15-20%,并可以以65-86%的高收率获得他替瑞林。
现有技术方案制备化合物A与化合物C的过程中,为了避免特定的基团参与反应,都对其中的羧基与氨基进行了保护,其中化合物A采用苄基溴保护羧基,最后采用的脱保护方法为使用Pd/C进行氢解;而化合物C保护的是氨基,采用苄氧羰基氯(Cbzl)进行保护,最后脱保护使用的方法为无水条件下,使用高浓度(48%)的溴化氢溶液,弊端明显,不但污染大,对设备要求高,且反应产物氢溴酸盐容易潮解变质,给规模化生产带来很大的不确定性。而本发明人对化合物A-5与化合物B采用一锅法、同样的条件一步即可达到脱除保护基的目的,不但减少了反应步骤,而且通过在氢解反应过程中加入少量酸,不但可以达到加快氢解的目的,而且可以防止产品的消旋,保证产品的质量。由于化合物A与化合物C正好一个为酸性,一个为碱性,加入的酸还可以起到后续分离此两个产品的目的。
现有技术方案制备他替瑞林的过程中,为分别使用纯化后的化合物A与化合物C在缩合剂存在的条件下进行缩合反应。而单独纯化A或者纯化化合物C都会造成这两种价格昂贵的原料的损失,最终导致制备他替瑞林的总收率较低。而本发明方案,由于化合物A与化合物C均未采用相同的方法脱除保护基后制备得到的,无需分离,只需进行简单的无水共沸处理即可加入缩合剂进行反应,不但可以免除单独纯化化合A或者纯化化合物C的繁琐操作工序,还可以减少两个化合物的损失,提高两种原料的利用率,最终提高了制备他替瑞林的总收率。
本发明提供的技术方案,全程未使用到高浓度的强酸、强碱等腐蚀性液体,所有操作条件不管在试验室还是规模化工业生产都具有很强的操作性和可控性,克服了现有技术方案存在的一些诸如原料利用率低、操作繁琐、制备步骤长、反应条件苛刻、生产设备要求高、收率低、成本高等缺陷或困难,具有良好的应用前景。
综上所述,本发明提供了一种新的制备他替瑞林及其中间体的方法,采用本发明新的技术方案制备他替瑞林,可以克服现有技术方法制备他替瑞林原料利用率低、操作繁琐、制备步骤长、反应条件苛刻、生产设备要求高、收率低、成本高的缺陷和困难。
附图说明
图1为他替瑞林的分子结构式;
图2为一锅法制备式A化合物和式C化合物的反应路线图;
图3为以式A-5化合物和式B化合物为反应物制备他替瑞林的反应路线图;
图4为制备式A-5化合物的反应路线图;
图5为制备他替瑞林的反应路线图。
具体实施方式
实施例1:
(1)制备式N-2化合物即L-天冬氨酸-4-甲酰胺:
将式N-1化合物即L-天冬氨酸-4-甲酯与质量浓度为10%的甲胺甲醇溶液按质量比1:5混合质量比1:5,在密闭容器中于25℃、0psi条件下发生反应,反应时间为12小时,反应完毕后,降至室温,减压浓缩,得淡黄色半固体产品,即L-天冬氨酸-4-甲酰胺,无需纯化,直接用于下一步反应;
(2)制备式N-3化合物即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺:
将式N-2化合物即L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠溶液成盐,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:1,然后加入二氯甲烷,于-5℃下加入三丁基甲基氯化铵与苄基溴发生反应,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的摩尔比为1:1,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与三丁基甲基氯化铵的摩尔比为1:0.05,反应时间为1小时,反应完毕后,静置分层,取有机相,水相用二氯甲烷萃取两次,合并有机相,有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠溶液各洗第一次,有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得到类白色固体粉末状产品即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺。产率以L-天冬氨酸-4-甲酯计为85%,HPLC纯度为99.7%;
(3)制备式A-5化合物即(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯:
将式N-3化合物即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气在乙腈中、在三乙胺作用下,于反应温度为-5℃下反应1小时,L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气的摩尔比为1:0.3,反应完毕后,过滤,滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠溶液各洗涤一次。有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到类白色固体,然后使用乙酸乙酯重结晶,得到产品。产率以L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺计为89%,HPLC纯度为99.6%;
(4)制备式A化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸和式C化合物(S)-1-((S)2-氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙氧代)吡咯烷基-2-甲酰胺:
将式A-5化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯和式B化合物(S)-1-((S)2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯按摩尔比1:0.8与溶剂甲醇混合,按式A-5化合物质量的0.05倍加入催化剂10%Pd/C。换气后常压通入氢气,使用盐酸调节pH,在酸性条件下于25℃发生氢解脱保护反应得式A化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸和式C化合物(S)-1-((S)2-氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙氧代)吡咯烷基-2-甲酰胺,反应时间为2小时;反应完毕后,过滤,滤液低温减压浓缩得一油状物,直接用于下一步反应;
(5)制备式I化合物他替瑞林:
将步骤(4)中减压浓缩后未分离的化合物A和化合物C的盐酸盐,加入上述混合物质量的10倍的甲苯,减压蒸馏共沸除水,重复上述操作两次。然后加入四氢呋喃,在式A化合物的等摩尔量的缩合剂二环己基碳二亚胺的作用下发生缩合反应,反应温度为-20℃。反应完毕后,过滤,滤液减压浓缩,使用HP-20树脂吸附分离,浓缩馏分,获得粗品。纯化水重结晶获得他替瑞林(熔点60-63℃),产率以式A-5化合物计为87%,HPLC纯度99.7%。
实施例2:
(1)制备式N-2化合物即L-天冬氨酸-4-甲酰胺:
将式N-1化合物即L-天冬氨酸-4-甲酯的盐酸盐与质量浓度为40%的甲胺甲醇溶液按质量比1:20混合,在密闭容器中于100℃、50psi条件下发生反应,反应时间为2小时,反应完毕后,降至室温,减压浓缩,得淡黄色半固体产品,即L-天冬氨酸-4-甲酰胺,无需纯化,直接用于下一步反应;
(2)制备式N-3化合物即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺:
将式N-2化合物即L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠溶液成盐,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5,然后加入环己烷,于40℃下加入四丁基溴化铵与苄基溴发生反应,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的摩尔比为1:1.5,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与四丁基溴化铵的摩尔比为1:0.05,反应时间为24小时,反应完毕后,静置分层,取有机相,水相用环己烷萃取两次,合并有机相,有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠溶液各洗第一次,有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得到类白色固体粉末状产品即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺。产率以L-天冬氨酸-4-甲酯计为90%,HPLC纯度为99.8%;
(3)制备式A-5化合物即(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯:
将式N-3化合物即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气在四氢呋喃中、在4-二甲氨基吡啶作用下,于反应温度为90℃下反应24小时,L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气的摩尔比为1:0.5,反应完毕后,过滤,滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠溶液各洗涤一次。有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到类白色固体,然后使用乙酸乙酯重结晶,得到产品。产率以L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺计为92%,HPLC纯度为99.7%;
(4)制备式A化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸和式C化合物(S)-1-((S)2-氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙氧代)吡咯烷基-2-甲酰胺:
将式A-5化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯和式B化合物(S)-1-((S)2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯按摩尔比1:1.5与溶剂四氢呋喃混合,按式A-5化合物质量的0.15倍加入催化剂10%Pd/C。换气后常压通入氢气,使用盐酸调节pH,在酸性条件下于75℃发生氢解脱保护反应得式A化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸和式C化合物(S)-1-((S)2-氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙氧代)吡咯烷基-2-甲酰胺,反应时间为12小时;反应完毕后,过滤,滤液低温减压浓缩得一油状物,加入少许甲醇,搅拌打浆,过滤。滤饼使用甲醇洗涤,其中所得滤饼为化合物A粗品,化合A粗品重结晶后得到式A化合物;滤液减压浓缩获得式C化合物盐酸盐,低温减压浓缩后获得化合物C盐酸盐粗品,重结晶后得到化合物C的盐酸盐。
(5)制备式I化合物他替瑞林:
将步骤(4)中减压浓缩后未分离的化合物A和化合物C的盐酸盐,加入上述混合物质量的30倍的甲苯,减压蒸馏共沸除水,重复上述操作两次。然后加入二氯甲烷,在式A化合物的等摩尔量的缩合剂7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的作用下发生缩合反应,反应温度为80℃。反应完毕后,过滤,滤液减压浓缩,使用HP-20树脂吸附分离,浓缩馏分,获得粗品。纯化水重结晶获得他替瑞林(熔点60-63℃),产率以式A-5化合物计为94%,HPLC纯度99.8%。
实施例3:
(1)制备式N-2化合物即L-天冬氨酸-4-甲酰胺:
将式N-1化合物即L-天冬氨酸-4-甲酯与质量浓度为40%的甲胺甲醇溶液按质量比1:8混合,在密闭容器中于45℃、25psi条件下发生反应,反应时间为6小时,反应完毕后,降至室温,减压浓缩,得淡黄色半固体产品,即L-天冬氨酸-4-甲酰胺,无需纯化,直接用于下一步反应;
(2)制备式N-3化合物即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺:
将式N-2化合物即L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠溶液成盐,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2,然后加入乙酸乙酯,于25℃下加入四丁基氯化铵与苄基溴发生反应,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的摩尔比为1:1,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与四丁基氯化铵的摩尔比为1:0.05,反应时间为4小时,反应完毕后,静置分层,取有机相,水相用乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠溶液各洗第一次,有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得到类白色固体粉末状产品即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺。产率以L-天冬氨酸-4-甲酯计为92%,HPLC纯度为99.8%;
(3)制备式A-5化合物即(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯:
将式N-3化合物即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气在二氯甲烷中、在二异丙基乙胺作用下,于反应温度为40℃下反应2小时,L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气的摩尔比为1:0.35,反应完毕后,过滤,滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠溶液各洗涤一次。有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到类白色固体,然后使用乙酸乙酯重结晶,得到产品。产率以L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺计为94%,HPLC纯度为99.7%;
(4)制备式A化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸和式C化合物(S)-1-((S)2-氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙氧代)吡咯烷基-2-甲酰胺:
将式A-5化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯和式B化合物(S)-1-((S)2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯按摩尔比1:1.0与溶剂乙醇混合,按式A-5化合物质量的0.10倍加入催化剂10%Pd/C。换气后常压通入氢气,使用盐酸调节pH,在酸性条件下于40℃发生氢解脱保护反应得式A化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸和式C化合物(S)-1-((S)2-氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙氧代)吡咯烷基-2-甲酰胺,反应时间为8小时;反应完毕后,过滤,滤液低温减压浓缩得一油状物,直接用于下一步反应;
(5)制备式I化合物他替瑞林:
将步骤(4)中减压浓缩后未分离的化合物A和化合物C的盐酸盐,加入上述混合物质量的20倍的甲苯,减压蒸馏共沸除水,重复上述操作两次。然后加入N,N-二甲基甲酰胺,在式A化合物的等摩尔量的缩合剂二环己基碳二亚胺的作用下发生缩合反应,反应温度为-15℃。反应完毕后,过滤,滤液减压浓缩,使用HP-20树脂吸附分离,浓缩馏分,获得粗品。纯化水重结晶获得他替瑞林(熔点60-63℃),产率以式A-5化合物计为95%,HPLC纯度99.9%。
实施例4:
(1)制备式N-2化合物即L-天冬氨酸-4-甲酰胺:
将式N-1化合物即L-天冬氨酸-4-甲酯与质量浓度为30%的甲胺甲醇溶液按质量比1:15混合,在密闭容器中于60℃、45psi条件下发生反应,反应时间为8小时,反应完毕后,降至室温,减压浓缩,得淡黄色半固体产品,即L-天冬氨酸-4-甲酰胺,无需纯化,直接用于下一步反应;
(2)制备式N-3化合物即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺:
将式N-2化合物即L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠溶液成盐,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2,然后加入甲苯,于40℃下加入四丁基硫酸氢铵与苄基溴发生反应,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的摩尔比为1:1,L-天冬氨酸-4-甲酰胺与四丁基硫酸氢铵的摩尔比为1:0.05,反应时间为15小时,反应完毕后,静置分层,取有机相,水相用甲苯萃取两次,合并有机相,有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠溶液各洗第一次,有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得到类白色固体粉末状产品即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺。产率以L-天冬氨酸-4-甲酯计为93%,HPLC纯度为99.8%;
(3)制备式A-5化合物即(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯:
将式N-3化合物即L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气在二氯甲烷中、在二异丙基乙胺作用下,于反应温度为40℃下反应10小时,L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气的摩尔比为1:0.35,反应完毕后,过滤,滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠溶液各洗涤一次。有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到类白色固体,然后使用乙酸乙酯重结晶,得到产品。产率以L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺计为95%,HPLC纯度为99.8%;
(4)制备式A化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸和式C化合物(S)-1-((S)2-氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙氧代)吡咯烷基-2-甲酰胺:
将式A-5化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸苄酯和式B化合物(S)-1-((S)2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯按摩尔比1:1.2与溶剂甲醇混合,按式A-5化合物质量的0.10倍加入催化剂10%Pd/C。换气后常压通入氢气,使用盐酸调节pH,在酸性条件下于40℃发生氢解脱保护反应得式A化合物(S)-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸和式C化合物(S)-1-((S)2-氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙氧代)吡咯烷基-2-甲酰胺,反应时间为6小时;反应完毕后,过滤,滤液低温减压浓缩得一油状物,直接用于下一步反应;
(5)制备式I化合物他替瑞林:
将步骤(4)中减压浓缩后未分离的化合物A和化合物C的盐酸盐,加入上述混合物质量的20倍的甲苯,减压蒸馏共沸除水,重复上述操作两次。然后加入N,N-二甲基甲酰胺,在式A化合物的等摩尔量的缩合剂7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的作用下发生缩合反应,反应温度为25℃。反应完毕后,过滤,滤液减压浓缩,使用HP-20树脂吸附分离,浓缩馏分,获得粗品。纯化水重结晶获得他替瑞林(熔点60-63℃),产率以式A-5化合物计为97%,HPLC纯度99.9%。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点,其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (13)

1.一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,其特征在于:将式(A-5)所示的化合物与式(B)所示的化合物以一定比例与溶剂混合,加入适量催化剂,常压通入氢气,加入酸性试剂后在酸性条件下进行氢解脱保护反应得到式(A)所示的化合物和式(C)所示的化合物的混合物;
2.如权利要求1所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,其特征在于,所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环的任一种或几种的混合物,优选甲醇、乙醇或其混合物;所述酸性试剂为盐酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、草酸、丁二酸、甲基磺酸、三氟乙酸的任一种、其用量为与式(A-5)化合物按摩尔比计算为0.8-1.5:1,优选盐酸。
3.如权利要求1所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,其特征在于,所述式(A-5)所示的化合物和式(B)所示的化合物的混合比例以摩尔比计算为1:0.8-1.5,优选1:1.0-1.2;所述催化剂为Pd/C,优选10%Pd/C;所述催化剂用量为按式(A-5)化合物质量分数计算的0.05-0.15倍,优选0.10倍。
4.如权利要求1所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,其特征在于,所述氢解脱保护反应温度为20-75℃,优选20-40℃;所述氢解脱保护反应时间为1-12小时,优选2-8小时。
5.如权利要求1所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,其特征在于,所述式(A-5)所示的化合物其制备方法为:由L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气在非质子性溶剂中、碱性催化剂作用下,在-5-90℃下反应1-24小时,后处理后制得。
6.如权利要求5所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,其特征在于,所述L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺与三光气的摩尔比为1:0.3-0.5,优选1:0.35;所述非质子溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯,优选二氯甲烷;所述碱性催化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺,优选二异丙基乙胺;所述反应温度为-5-90℃,优选-5-40℃;所述反应时间为1-24小时,优选2-12小时。
7.如权利要求5所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,其特征在于,所述L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺的制备方法为:L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液以一定比例混合,在密闭容器中于25-100℃控制压力为0~50Psi发生反应,反应时间为2-12小时,反应完毕后降至室温并减压浓缩,得淡黄色半固体状产品L-天冬氨酸-4-甲酰胺,无需纯化,将L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠溶液成盐,加入非质子性有机溶剂,于-5-40℃下加入相转移催化剂与苄基溴发生反应,反应时间为1-24小时,后处理得到L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺。
8.如权利要求7所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,其特征在于,所述甲胺溶液为甲胺水溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液的任一种或任两种或大于两种的以任意比例混合的溶液,优选甲胺甲醇溶液或甲胺水溶液、或上述两种溶液的混合物;所述L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液的反应比例按质量比算为1:5-1:20,优选1:8-1:15。
9.如权利要求8所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,其特征在于,所述甲胺溶液的浓度按质量分数为10-40%;所述反应压力为常压至50psi,优选25-45psi;所述L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液的反应温度为25-100℃,优选40-80℃;所述L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液的反应时间为2-12小时,优选2-8小时。
10.如权利要求7所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法,其特征在于,所述L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的摩尔比为1:1-1.5,优选1:1-1.2;所述L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:1-1.5,优选1:1-1.2;所述的相转移催化剂为季铵盐化合物、冠醚和磷化合物,优选季铵盐化合物;所述的L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的反应时间为6-24小时,优选4-15小时;所述的L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的反应温度为-5-40℃,优选25-40℃。
11.一种他替瑞林的制备方法,其特征在于,将式(A-5)所示的化合物与式(B)所示的化合物以一定比例与溶剂混合,加入适量催化剂,常压通入氢气,加入酸性试剂后在酸性条件下进行氢解脱保护反应得到式(A)所示的化合物和式(C)所示的化合物的混合物,式(A)所示化合物和式(C)所示化合物可经分离或不经分离、经缩合反应制备得到他替瑞林;
12.如权利要求11所述的一种他替瑞林的制备方法,其特征在于,缩合反应的具体步骤为:化合物A和化合物C或其盐酸盐,加入有机溶剂、减压蒸馏共沸除水,加入非质子性溶剂,在缩合剂的作用下发生缩合反应,反应完毕后经后处理得到他替瑞林。
13.如权利要求12所述的一种他替瑞林的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为甲苯,其用量为化合物A和化合物C或其盐酸盐总质量的10-30倍;所述缩合剂包括碳二亚胺型缩合剂、鎓盐类缩合剂、有机磷类缩合剂、咪唑类缩合剂;所述缩合反应的温度为-20-80℃,优选-15-25℃。
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