CN105250821B - 一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂，是由如下重量份数的原料制成的：胡黄连20～40份、败酱草10～20份、黄柏9～15份、苦参9～15份、仙鹤草10～20份、白术15～20份、薏苡仁20～40份、白及9～20份、三七3～10份、浙贝母9～15份、海螵蛸9～15份、地榆9～15份、白芍10～20份、甘草9～15份。本发明还提供一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂的制备方法，将该中药复方制成肠溶滴丸（口服）或肠溶栓剂（直肠给药），使药物在肠液中溶解和吸收，可使药物直达病所，减轻寒凉药物对胃部的刺激；同时肠溶栓剂的运用，对部分不能口服治疗的患者提供帮助。

Description

一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中医药领域，尤其涉及一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂及其制备方法。

背景技术

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种原因尚不十分清楚的直肠与结肠慢性非特异性炎症性疾病，以迁延不愈、反复发作、病因不明为特征，其病因及发病机理迄今尚未完全明确，认为可能与遗传易感性、免疫调节紊乱、感染及环境等因素有关，其发病率呈逐年上升趋势, 属于中医学“泄泻”、“便血”、“久痢”、“休息痢”和“肠澼”等范畴。

目前，治疗UC的中药品种少，疗效不明确；治疗UC的西药，又有不良反应较多，费用昂贵等缺点。

现如今，中医对UC已达成共识，即湿热蕴肠，气滞络瘀为基本病机，脾虚失健为主要发病基础，饮食不调常是主要发病诱因。本病以湿邪贯穿疾病始终，而湿热、寒湿、气滞、瘀血、痰浊、食积以及脾胃虚弱、脾肾阳虚等病理表现，又可出现在病情发展的不同阶段。而UC活动期尤以湿邪致病，故提出湿毒理论，本病病位在大肠，病邪以湿邪为主，与脾胃、肝、肾等密切相关。根据此理论，形成了治疗UC的治疗原则，即清热祛湿，敛疮生肌。

细胞因子多为糖蛋白，有多向性、多元性、协同性、拮抗性等、以网络形式发生相互作用等特点。由于多种因素相互作用，导致体内免疫系统失调，细胞因子网络平衡破坏，大量炎症细胞活化并向炎症部位趋化募集，释放多种炎症因子，而引起肠组织的炎症反应。在UC急性期，炎症反应在体内迅速发生，而随着溃疡的不断愈合，血清中的炎症因子IL-1β、IL-6也随着下调。IL-1主要由单核巨噬细胞产生，是免疫与炎症启动的重要调节因子，被公认为是能介导 UC 发病的细胞因子之一，具有IL-1α和IL-1β这两种形式，IL-1的活性主要由IL-1β介导。IL-1β水平的异常升高，引起体内免疫反应过强，持续时间过长，参与了UC的发病过程。

近几年发现，UC患者治疗后IL-1β的含量明显下降，提示UC患者IL-1β的变化可以用于UC患者病情轻重及疗效的判断。IL-6可由多种细胞合成，包括活化的T细胞、单核巨噬细胞以及成纤维细胞等，它与其他细胞因子共同作用，通过诱导T细胞活性，促进炎症的发生，参与UC的发病与迁延。研究显示，活动期UC患者血清IL-6含量显著升高，但与病变部位及范围无关。IL-6在UC的发病中起重要的作用，并且可用来监测疾病活动和治疗效果。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种疗效显著、不良反应小的治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂及其制备方法。

为实现本发明的上述目的，本发明提供一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂，是由如下重量份数的原料制成的：胡黄连20～40份、败酱草10～20份、黄柏9～15份、苦参9～15份、仙鹤草10～20份、白术15～20份、薏苡仁20～40份、白及9～20份、三七3～10份、浙贝母9～15份、海螵蛸9～15份、地榆9～15份、白芍10～20份、甘草9～15份。

本发明还提供一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂的制备方法：按配方将上述14味药材洗净，将三七破碎后与其他药材混合，加水或30～70%乙醇4～12倍量，提取2～3次，每次提取1～2 h，滤过，合并滤液，常压或减压浓缩（减压回收乙醇），得到60～80℃下比重为1.05～1.35的流浸膏，干燥粉碎，得提取物粉末，制成中药复方制剂，即得。

所述中药复方制剂可制成肠溶滴丸或肠溶栓剂等剂型。

所述肠溶滴丸的制备方法：以聚乙二醇（PEG）与硬脂酸的混合物为肠溶基质，将基质在规定的药液温度下加热至80～90℃熔融，然后按基质:处方药液质量比为2.5:1～3:1加入前述提取物粉末，待其完全溶解或均匀分散在基质中，用玻璃棒搅拌均匀，把药液倒入滴丸机中；固定滴距10cm，滴速20滴/min，滴头口径为3～4mm，把药液滴入准备好的液体石蜡冷凝剂中，冷凝温度7～9℃；取出滴丸，用乙醚洗去滴丸表面的液体石蜡，阴干，即得。

所述肠溶栓剂的制备方法：将干燥粉碎所得提取物粉末，投入到溶化的半合成脂肪酸甘油酯基质中，温度控制在 50℃以下，充分搅拌均匀，倾入涂有肥皂酊的模具内冷凝即可。

在本组方中。

胡黄连：苦，寒。归肝、胃、大肠经，退虚热，除疳热，清热燥湿，解毒。主治劳热骨蒸，小儿疳热，湿热泻痢，黄疸，疮疡，痔瘘。胡黄连与黄连，名称相似，且均为苦寒清热燥湿之品。然胡黄连入大肠经，退虚热，善除胃肠湿热，为治湿热泻痢之良药。

败酱草：辛、苦，微寒。归胃、大肠、肝经。清热解毒，消痈排脓，破血行瘀。主治肠痈，肺痈，痈肿疮毒，黄疸尿赤，泄泻，痢疾，产后瘀滞腹痛。

黄柏：味苦，性寒；归肾、膀胱经。有清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮的功效；用于湿热泻痢，黄疸尿赤，带下阴痒，热淋涩痛，脚气痿蹙，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹湿疮。

苦参：味苦，性寒；归心、肝、胃、大肠、膀胱经。功效为：清热燥湿；祛风杀虫；主湿热泻痢，肠风便血，黄疸，小便不利，水肿，带下，阴痒，疥癣，麻风，皮肤瘙痒，湿毒疮疡。

仙鹤草：性平，味苦、涩。归胃、肝、脾、肺、大肠经。功效为：收敛止血，截疟，止痢，解毒。用于咳血、吐血、疟疾、脱力劳伤、痈肿；有收敛止血，补虚，消积，止痢，杀虫，解毒消肿等功效，多用来治疗咯血、吐血等多种出血症，泄泻，痢疾，疮疖痈肿，蛔虫、绦虫等虫证以及脱力劳伤，神疲乏力，面色萎黄等证。

白术：苦、甘，温。归脾、胃经。功效为：健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安。白术的药理作用为调整胃肠运动功能、抗溃疡、保肝、增强机体免疫功能、抗应激、增强造血功能等作用。

薏苡仁：味甘、淡，性微寒。归脾、胃、肺经。功用利水渗湿、祛湿除痹、健脾止泻、清热排脓。主治小便不利、水肿、脚气、湿痹拘挛、湿温初起以及脾虚泄泻、肺痈、肠痈等证。薏苡仁浸出物能加强体液免疫，增强NK细胞活性或细胞毒性而表现出抗病毒抗癌作用。

白及：苦、甘、涩，微寒；归肺、肝、胃经。功效为：收敛止血，消肿生肌；用于咯血，吐血，外伤出血，疮疡肿毒，皮肤皲裂，溃疡病出血。

三七：甘、微苦，温；归肝、胃经。功效为：散瘀止血，消肿定痛；用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌扑肿痛。

浙贝母：味苦而性寒，入心肺经，功效为：清热化痰，散结解毒；治风热咳嗽，肺痈喉痹，瘰疬，疮疡肿毒。

海螵蛸：味咸、涩，性温；归脾、肾经。收敛止血，涩精止带，制酸止痛，收湿敛疮；用于吐血衄血，崩漏便血，遗精滑精，赤白带下，胃痛吞酸；外治损伤出血，湿疹湿疮，溃疡不敛。

地榆：性寒，味苦酸，无毒；归肝、肺、肾和大肠经。有凉血止血，清热解毒，培清养阴，消肿敛疮等功效。

白芍：苦、酸，微寒；入肝、脾经。养血和营；缓急止痛；敛阴平肝。主月经不调；经行腹痛；崩漏；自汗；盗汗；胁肋脘腹疼痛；四肢挛痛；头痛；眩晕。用于头痛眩晕，胁痛，腹痛，四肢挛痛，血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗。

甘草：性平，味甘，归十二经。补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。

本发明组方配伍释义：方中胡黄连为君药，大剂量清热除湿，与臣药败酱草，同入大肠经，共解肠间湿热。黄柏、苦参、仙鹤草、白及、三七、浙贝母、海螵蛸、地榆、白芍，共为臣药。其中黄柏，清解下焦湿热；苦参，清热燥湿，清解胃肠郁热；仙鹤草，既有收敛止血的作用，又有补虚，消积，止痢之功效。浙贝母、海螵蛸，散结解毒疗疮，修复溃疡；三七，活血化瘀，止血定痛的功效；地榆、白及，凉血止血，敛疮生肌；白芍，敛阴和营，缓急止痛。薏苡仁、白术，为佐药，固护胃气，以防苦寒伤胃，其中薏苡仁，健脾止泻、清热排脓；白术为健脾益气，托疮生肌。甘草，为使药，与白芍相合，酸甘化阴，益气和中，缓急止痛，和解诸药。诸药相合，共奏清热祛湿，敛疮生肌之功。

与现有技术相比本发明的有益效果。

本发明提供的用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂及其制备方法，采用多年总结的经验方，具有清热祛湿、敛疮生肌的功效，方中多种中药具有抑制炎症、抗溃疡的作用；主治：溃疡性结肠炎的活动期、缓解期，及湿热蕴结肠道所致之症见便血、腹泻、腹痛等结直肠相关疾病。所述制备方法将中药复方制成肠溶滴丸（口服）或肠溶栓剂（直肠给药），使药物在肠液中溶解和吸收，可使药物直达病所，减轻寒凉药物对胃部的刺激；同时肠溶栓剂的运用，对部分不能口服治疗的患者提供帮助。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。

实施例1。

本实施例提供一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂，是由如下重量份数的原料制成的：胡黄连30份、败酱草15份、黄柏10份、苦参10份、仙鹤草20份、白术20份、薏苡仁25份、白及15份、三七5份、浙贝母15份、海螵蛸15份、地榆15份、白芍15份、甘草10份。

所述用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂可制成肠溶滴丸，所述肠溶滴丸的制备方法为：按配方将上述14味药材洗净，将三七破碎与其他药材混合，加水或30～70%乙醇8倍量，提取2次，每次提取1.5h，滤过，合并滤液，常压或减压浓缩（减压回收乙醇），得到80℃下比重为1.05～1.35的流浸膏，干燥粉碎。以PEG与硬脂酸的混合物为肠溶基质，将基质在规定的药液温度下加热至85℃熔融，然后按基质:处方药液质量为3:1加入处方提取物粉末，待其完全溶解或均匀分散在基质中，用玻璃棒搅拌均匀，把药液倒入滴丸机中。固定滴距10cm，滴速20滴/min，滴头口径为3.5mm，把药液滴入准备好的液体石蜡冷凝剂中，冷凝温度9℃。取出滴丸，用乙醚洗去滴丸表面的液体石蜡，阴干，即得。

为进一步验证本发明的有益效果，提供本发明中药复方制剂对溃疡性结肠炎大鼠血清IL-1β、IL-6影响的实验案例。

本实验观察中药清肠愈疡汤对溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）模型大鼠一般生理状态、疾病活动指数（disease activity index，DAI）评分、白细胞介素-1（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）产生的影响，探讨其作用机制。

1、材料与方法。

1.1药物及试剂：本实施例1治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂（以下简称清肠愈疡汤，药物组成：胡黄连、败酱草、黄柏、苦参、仙鹤草、白术、薏苡仁、白及、三七、浙贝母、海螵蛸、地榆、白芍、甘草；原料购于辽宁中医药大学附属医院中药房）；清肠愈疡汤（原方）（药物组成：黄连10g、黄柏10g、黄芪15g、苦参10g、白及10g、三七3g、浙贝15g、海螵蛸15g、地榆15g、白芍15g、甘草10g；原料购于辽宁中医药大学附属医院中药房）；香连丸（湖北香连药业有限公司，产品批号120702，国药准字Z42020882）；2-4-6三硝基苯磺酸（trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS，SIGMA公司中国代理）；TRIzoL（INVITROGEN公司中国代理）；大鼠白介素-1β（IL-1β）ELISA试剂盒（AMEKO公司中国代理）；大鼠白介素-6（IL-6）ELISA试剂盒（AMEKO公司中国代理）。

1.2方法。

（1）动物分组与模型建立。

SPF级SD雄性大鼠40只，鼠龄11-12周，体重（200±20）g，由辽宁长生生物技术有限公司提供（合格证号SCXK(辽)2010-0001）。采用随机数字表法，将大鼠按体重随机分为5组，分别为正常组、模型组、香连组、清肠（原方）组、清肠组。除正常组外各组大鼠造模采用TNBS造模方法，将大鼠麻醉后用大鼠灌胃针头从肛门插入，深度为8cm，按100mg/kg灌入TNBS的50%乙醇溶液。正常组大鼠灌入等量的生理盐水。

（2）给药方法。

参照《动物与人体的每公斤体重剂量折算系数表》，体重为60kg人与200g大鼠折算比为6.25:1，计算出每组大鼠灌胃药物的对应浓度：清肠组灌胃浓度为0.92g/ml的清肠愈疡汤溶液，清肠（原方）组灌胃浓度为0.72g/ml的清肠愈疡汤（原方）溶液，香连组灌胃浓度为0.05 g/ml的香连丸溶液。各组实验大鼠从造模后第2d开始灌胃，早晚各1次，共12d。正常组，正常饲养，不进行灌胃；模型组，每日灌胃蒸馏水2ml，早晚各1次；其余各组按上述剂量进行灌胃。

（3）DAI评分。

每日称量各组大鼠体重，记录每组大鼠的大便性状，运用便隐血检测试纸（四甲基联苯胺法）对每组大鼠的粪便进行隐血检测，试纸反应区任何位置出现蓝绿色，均视为阳性结果。DAI为大鼠体质量下降分数，大鼠大便隐血分数，大鼠大便性状分数之总和（除以3）。在实验进程的第1d、第4d、第8d、第12d对各组大鼠进行DAI评分，如表1所示。

表1：DAI评分表。

（4）标本采集与检测。

实验总进程的第13d，各组大鼠用10%水合氯醛麻醉，开腹，拨开肠管、网膜找到腹主动脉，用头皮针刺入，取血约5ml，每1ml血中加入抑肽酶10μl,混匀，凉置2h；再以3000r/min离心10min，取上部血清，装入EP管中。ELISA法检测大鼠血清中IL-1β、IL-6的浓度，两项指标方法相同。取血后，在肛门1cm以上取4～6cm病变肠管组织（或依病变部位而定），纵行剪开后，用生理盐水冲洗，操作动作尽量轻柔，防止因病变而致肠壁韧性变差的肠管脱落。以滤纸吸干水分后，肉眼观察病变肠管有无溃疡、增生、水肿。用5%多聚甲醛固定，以病理切片观察各组大鼠肠粘膜的组织形态学变化。

（5）统计学方法。

计量资料以“均数±标准差”表示，以SPSS 19.0软件进行统计学处理，组间比较用方差分析。

2、结果。

2.1一般情况与DAI评分：正常组8只大鼠在实验进程13d内反应灵活、食欲旺盛、无腹泻血便，体质量逐渐增加。在灌胃的第1天进行DAI评分，模型组、香连组、清肠（原方）组、清肠组的DAI评分与正常组比较有显著差异（P＜0.01），模型组与三个治疗组间无明显差异（P＞0.05），三个治疗组间无明显差异（P＞0.05），各组大鼠均有不同程度精神萎靡、懒动、肉眼血丝便、体质量下降。第4d开始，三个治疗组的DAI评分与模型组比较有明显差异（P＜0.05），治疗组内大鼠懒动、腹泻便血、体质量下降等症状较轻。治疗第8d，清肠组大鼠症状较模型组病情明显好转、大鼠精神状态较好、体质量增加、腹泻便血症状减轻、食量增加，DAI评分较模型组明显下降，具有统计学意义（P＜0.05）。治疗第12d，清肠组大鼠精神状态佳、活动度增加、饮食量增加、无肉眼血丝便、体质量增加，DAI评分较模型组明显下降，具有统计学意义（P＜0.05）。在第8天和第12d，清肠组能够有效降低DAI，且明显优于清肠（原方）组和香连组（P＜0.05）。各组间大鼠DAI评分示意图，如表2所示。

表2：各组大鼠DAI评分。

注：*与模型组比较P＜0.05，#与正常组比较P＜0.01，﹠与清肠组比较P＜0.05。

2.2各组大鼠血清IL-1β、IL-6含量的比较。

ELISA检测血清中IL-1β、IL-6含量结果：模型组大鼠血清中IL-1β，IL-6含量均高于正常组。

模型组大鼠血清中IL-1β明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。各治疗组间比较对IL-1β影响：清肠组、清肠（原方）组与模型组比较，均有显著性差异（P＜0.05）；香连组与模型组无明显差异（P＞0.05）；清肠组与清肠（原方）组、香连组比较，有显著性差异（P＜0.05）。

模型组大鼠血清中IL-6明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。各治疗组间比较对IL-6影响：清肠组、清肠（原方）组、香连组与模型组比较，均有显著性差异（P＜0.05）；清肠组与清肠（原方）组、香连组比较，有显著性差异（P＜0.05），如表3所示。

表3：各组间大鼠血清中IL-1β、IL-6浓度（ng/L）（均数±标准差，n＝8）。

注：*与模型组比较P＜0.05，#与清肠组比较P＜0.05。

综上所述，清肠愈疡汤有明显的促进结肠溃疡愈合的作用，能够有效降低DAI评分，清肠组治疗后第4d、第8d、第12d分别为1.65±0.49，0.82±0.31，0.58±0.32，为逐渐降低趋势；在经过治疗后，大鼠血清中IL-1β与IL-6水平明显下降，分别达到12.48±0.59ng/L，42.15±4.46ng/L，清肠组与清肠（原方）组、香连组、模型组比较，有显著性差异（P＜0.05）。由此可见，清肠组能够抑制促炎性细胞因子IL-1β、IL-6的表达。模型组大鼠血清中IL-1β，IL-6浓度均明显高于正常组，表明IL-1β、IL-6为UC发病的重要细胞因子。

因此，清肠愈疡汤（本实施例1的治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂）可以显著改善清肠组大鼠症状，减轻UC大鼠模型受损肠组织的炎症反应。表明清肠愈疡汤对UC有治疗作用，及抑制炎症进一步发展的作用。通过下调大鼠血清中IL-1β、IL-6的水平，调节机体的免疫功能，抑制肠道炎症反应，促使损伤的肠组织修复愈合，起到治疗UC的作用。

实施例2。

本实施例提供一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂，是由如下重量份数的原料制成的：胡黄连35份、败酱草20份、黄柏15份、苦参15份、仙鹤草15份、白术15份、薏苡仁30份、白及20份、三七10份、浙贝母15份、海螵蛸15份、地榆15份、白芍20份、甘草10份。

所述用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂可制成肠溶栓剂，所述肠溶栓剂的制备方法为：将干燥粉碎所得提取物粉末，投入到溶化的半合成脂肪酸甘油酯基质中，温度控制在 50℃以下，充分搅拌均匀，倾入涂有肥皂酊的模具内冷凝即可。

Claims (3)

1.一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂，其特征在于，是由如下重量份数的原料制成的：胡黄连20～40份、败酱草10～20份、黄柏9～15份、苦参9～15份、仙鹤草10～20份、白术15～20份、薏苡仁20～40份、白及9～20份、三七3～10份、浙贝母9～15份、海螵蛸9～15份、地榆9～15份、白芍10～20份、甘草9～15份。

2.如权利要求1所述的用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂，其特征在于，是由如下重量份数的原料制成的：胡黄连30份、败酱草15份、黄柏10份、苦参10份、仙鹤草20份、白术20份、薏苡仁25份、白及15份、三七5份、浙贝母15份、海螵蛸15份、地榆15份、白芍15份、甘草10份。

3.如权利要求1所述的用于治疗溃疡性结肠炎的中药复方制剂，其特征在于，是由如下重量份数的原料制成的：胡黄连35份、败酱草20份、黄柏15份、苦参15份、仙鹤草15份、白术15份、薏苡仁30份、白及20份、三七10份、浙贝母15份、海螵蛸15份、地榆15份、白芍20份、甘草10份。