CN105237418B - 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105237418B
CN105237418B CN201510695054.9A CN201510695054A CN105237418B CN 105237418 B CN105237418 B CN 105237418B CN 201510695054 A CN201510695054 A CN 201510695054A CN 105237418 B CN105237418 B CN 105237418B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cell
tumor
amine compound
containing aromatic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201510695054.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105237418A (zh
Inventor
李维莉
马银海
鞠海东
黄文忠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kunming University
Original Assignee
Kunming University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kunming University filed Critical Kunming University
Priority to CN201510695054.9A priority Critical patent/CN105237418B/zh
Publication of CN105237418A publication Critical patent/CN105237418A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105237418B publication Critical patent/CN105237418B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

Abstract

本发明公开了一类含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物具有很好的抑制肿瘤发生和转移的活性，尤其是对前列腺癌细胞以及乳腺癌细胞有明显抑制作用，是优良的抗肿瘤先导化合物，可以进一步开发成抗肿瘤药物，用于肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症，在肿瘤治疗领域具有潜在、广阔的应用前景。本发明所述化合物采用卤代部分和伯胺部分在DMSO类溶剂里进行胺的烃化反应制备得到，方法简单，适合工业化生产。

Description

含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
本申请是申请号为“201410362592.1”，发明名称为“含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及含芳环的胺类化合物。
背景技术
恶性肿瘤是影响人们健康的主要疾病。据WHO统计，全世界恶性肿瘤每年发病1100多万人，病死800多万人，发达国家肿瘤年发病率高于300/10万。据统计，近两年来我国城市居民恶性肿瘤占死亡原因的第1位，且每年新增患者约160-170万人，占致死疾病的25.47％。WHO最新发表的《世界癌症报告》说，到2020年，全球癌症发病率可能比现在增长50％以上，新增肿瘤患者将达2000万人。恶性肿瘤的治疗以化疗为主要手段，但目前化疗所使用的药物对肿瘤、癌症细胞的杀灭活性不高、选着性不强，且需要大剂量的药物，从而对人体产生了很大的毒副作用，因此开发新的抗肿瘤药物是目前急需解决的问题。
癌症转移是肿瘤患者死亡的最主要原因：临床上约有50％的肿瘤病人在确诊时已发现转移，在临床治疗(手术、放化疗)后的3个月内转移的比例更高达69％，而一年内复发转移的比例几乎达到整个转移病例的90％以上。其结果是90％肿瘤病人的最终死亡原因都是由于肿瘤的复发、侵袭和转移。防治肿瘤的侵袭、转移是降低肿瘤死亡率的有效途径之一，是抗肿瘤的关键。
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。前列腺癌的症状表现为压迫症状和转移症状。压迫症状表现为逐渐增大的前列腺腺体压迫尿道可引起进行性排尿困难，表现为尿线细、射程短、尿流缓慢、尿流中断、尿后滴沥、排尿不尽、排尿费力，此外，还有尿频、尿急、夜尿增多、甚至尿失禁。肿瘤压迫直肠可引起大便困难或肠梗阻，也可压迫输精管引起射精缺乏，压迫神经引起会阴部疼痛，并可向坐骨神经放射。转移症状表现为可侵及膀胱、精囊、血管神经束，引起血尿、血精、阳痿。盆腔淋巴结转移可引起双下肢水肿。前列腺癌常易发生骨转移，引起骨痛或病理性骨折、截瘫。前列腺癌也可侵及骨髓引起贫血或全血象减少。
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，是威胁女性身心健康的常见肿瘤。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。据中国癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类含芳环的胺类化合物。
本发明的另一目的是提供一类含芳环的胺类化合物药学上可接受的 盐。
本发明的又一个目的是提供一类含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一目的是提供一类含芳环的胺类化合物在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明I-V结构如下所示：
上述含芳环的胺类化合物，其药学上可接受的盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；也可为甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐；还可为与酸性氨基酸的酸加成盐以及与碱性氨基酸形成的盐。
上述酸性氨基酸优选天东氨酸或谷氨酸。
上述碱性氨基酸优选赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸。
上述含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
其中：I-IV结构具有前述所给定义。
进一步，所述VI-a和VII-a-c的摩尔比为1：2。
进一步，所述VI-b和VII-e的摩尔比为2：1。
进一步，所述偶联反应在溶剂二甲亚砜(DMSO)、或四氢呋喃(THF)中进行。
进一步，所述VI-b和VII-c的偶联反应用到酰化试剂为二氯亚砜、或三氯化磷、或三溴化磷。
上述含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用：尤其是在前列腺癌、乳腺癌方面的应用。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一类含芳环的胺类化合物，作为VGSCs配体，经检测具有较好的抑制肿瘤发生和转移的活性，尤其是对前列腺癌细胞以及乳腺癌细胞有明显抑制作用，是优良的抗肿瘤先导化合物，可以进一步开发成抗肿瘤药物，用于肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症，在肿瘤治疗领域具有潜在、广阔的应用前景。本发明所述化合物采用卤代部分和伯胺部分在DMSO类溶剂里进行胺的烃化反应制备得到，方法简单，适合工业化生产。
本发明所述含芳环的胺类化合物及其盐的抑制肿瘤细胞活性测定如下：
体外抗肿瘤细胞活性及抗肿瘤细胞转移活性：
实验用细胞株：人类前列腺癌细胞株DU145、PC3，人类乳腺癌细胞株MCF-7。细胞株均购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC)。
检测化合物：5种化合物用DMSO配置成50mmol/L的储备液，于-20℃储存。
检测方法：
MTT分析方法用于检测肿瘤细胞存活率
MTT工作液(5mg/ml)用无菌PBS缓冲液配制。细胞接种于96孔板，每孔3000-5000个细胞培养于100μl培养基中，培养过夜(10-12小时)后，加入各化合物，处理浓度为0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0、100.0μmol/L，每个浓度设三个平行对照孔。各组DMSO终浓度均为1/1000，同时设立1/1000 DMSO对照组及培养基对照组。受试化合物作用72小时后， 去除培养基，每孔细胞加入含10μl MTT溶液的新鲜培养基100μl，使MTT浓度为0.5mg/ml。细胞继续培养3-5小时，去除含MTT的培养基，每孔加入100μl DMSO，轻摇培养板，使紫色结晶溶解后，用酶标仪(TECAN magellan Infinite 200,TECAN,Switzerland)于570nm波长处检测吸光度，通过计算各组相对于DMSO溶剂对照的吸光度计算细胞相对于正常组细胞的存活率。
Transwell方法用于检测肿瘤细胞的侵袭
按照8：1比例将无血清培养基和与Matrigel Matrix(美国BD公司)于冰浴上混匀，每个Transwell培养小室(美国Corning公司)的上室加入50ul该混合液，于37℃CO2培养箱中孵育过夜(不超过24h)。消化培养好的PC3细胞成细胞悬液计数，每个Transwell小室的上室加入100ul细胞悬液(1×105个细胞)，CO2培养箱中过夜使细胞贴壁，次日上室换为无血清培养基并加入不同浓度药物处理，以1/1000DMSO为溶剂对照；下室中加入600ul无血清条件培养基；37℃培养箱中孵育48h；取出Transwell小室用PBS洗2遍，用棉球擦去上表面细胞，10％多聚二醛固定小室膜，加入0.1％结晶紫染色，室温0.5h后，PBS洗2遍，小心去下膜，于显微镜下观察。
数据分析：
计算各化合物杀伤各种肿瘤细胞的IC50，见表1。
表1各化合物对前列腺癌细胞DU145、PC3及乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB231的直接杀伤效果(IC50/μM)
结论：实验显示这些化合物对前列腺癌细胞和乳腺癌细胞有很好的抑制作用,作为新型的抗肿瘤药物具有很大的开发前景。
Transwell方法检测化合物I-V对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力的影响，参见说明书附图1-6(化合物I-V的用量为10μmol/L)。
在各种前列腺癌细胞系中，PC3的转移能力最强。图1结果显示，1/1000 DMSO对照组观察到大量细胞穿过transwell小室，出现于小室膜的下室侧；同样，10μmol/L IV处理PC3细胞后，大量细胞穿过transwell小室；而10μmol/L II和V处理的小室下室侧见极少量细胞穿过transwell小室；而10μmol/L I和III处理的小室下室侧未见任何细胞，表明该浓度的I-III和V能抑制高转移潜能细胞PC3细胞的侵袭，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。
附图说明
图1是观察1/1000 DMSO对照组对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
图2是观察化合物I对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
图3是观察化合物II对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
图4是观察化合物III对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
图5是观察化合物IV对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
图6是观察化合物V对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优 选实施例进行详细的描述。
主要试剂和原料：伯胺和卤代试剂(Sigma-Aldrich Co.)；核磁共振仪(AV400，Bruker,TMS为内标)；质谱仪(LC-MSD-1100型，Aglent)。本发明所用试剂均为市售产品。
实施例1：化合物I的制备：
将4，4-双(4-氟代苯基)-1-氯丁烷(化合物VI-a，0.56g，2.0mmol)和L-苯丙氨酸甲酯(VII-a，0.72g，4.0mmol)加到25mL带磁力搅拌的单口反应瓶中的DMSO(10mL)中，在80℃搅拌10小时。反应物转移到250mL的分液漏斗中，加入150mL乙酸乙酯稀释，然后用50mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用60mL的水洗两次，最后用饱和60mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物I(0.97g，88％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.32～7.23(m,5H),7.20-7.10(m,4H),7.01-6.95(m,4H),4.08(t,J＝7.7Hz,1H),3.64(s,3H),3.48(m,1H),2.94(m,2H),2.63-2.46(m,2H),2.03-1.96(m,3H),1.41-1.36(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz):178.3,162.4(d,J＝240Hz),147.9,141.8(d,J＝3Hz),128.2(d,J＝8Hz),129.1,126.1,125.7,116.4(d,J＝21Hz),64.9,51.8,50.2,49.8,48.6,32.6,27.6。MS(ES)m/z 424(M+1)。
实施例2：化合物II的制备：
将4，4-双(4-氟代苯基)-1-氯丁烷(化合物VI-a，0.84g，3.0mmol)和L-亮氨酸甲酯(VII-b，0.87g，6.0mmol)加到50mL带磁力搅拌的单口反应瓶中的DMSO(20mL)中，在80℃搅拌16小时。反应物转移到300mL的分液漏斗中，加入200mL乙酸乙酯稀释，然后用80mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用80mL的水洗两次，最后用饱和80mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物II(0.95g，81％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.16-7.12(m,4H),6.98-6.92(m,4H),3.85(t,J＝7.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.22(t,J＝6.9Hz,1H),2.56(m,1H),2.24(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.67(m,1H),1.46-1.41(m,5H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz):173.3,161.2(d,J＝244Hz),142.7(d,J＝3Hz),129.3(d,J＝8Hz),116.5(d,J＝21Hz),61.5,52.9,50.9,47.8,40.5,36.2,29.6,24.6,23.1,23.0。MS(ES)m/z 290(M+1)。
实施例3：化合物III的制备：
将4，4-双(4-氟代苯基)-1-氯丁烷(化合物VI-a，0.28g，1.0mmol)和化合物VII-c(0.22g，2.0mmol)加到15mL带磁力搅拌的单口反应瓶中的DMSO(5mL)中，在80℃搅拌12小时。反应物转移到100mL的分液漏斗中，加入50mL乙酸乙酯稀释，然后用20mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用20mL的水洗两次，最后用饱和20mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物III(0.27g，76％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.21-7.11(m,4H),7.07-6.98(m,4H),6.50(m,1H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.11(t,J＝7.6Hz,1H),3.71(s,2H),2.98(d,J＝7.3Hz,2H),2.61(s,3H),2.53-2.48(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.48-1.37(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz):163.1(d,J＝241Hz),149.2,143.9,141.2(d,J＝3Hz),129.1(d,J＝8Hz),116.4(d,J＝21Hz),111.2,110.6,60.1,57.8,51.1,43.6,33.5,26.5。MS(ES)m/z 356(M+1)。
实施例4：化合物IV的制备：
将4，4-双(4-氟代苯基)-1-氯丁烷(化合物VI-a，1.12g，4.0mmol)和化合物VII-d(0.69g，8.0mmol)加到50mL带磁力搅拌的单口反应瓶中的DMSO(20mL)中，在80℃搅拌11小时。反应物转移到300mL的分液漏斗中，加入200mL乙酸乙酯稀释，然后用100mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用100mL的水洗两次，最后用饱和100mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物IV(1.22g，92％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.15(m,4H),6.96(m,4H),3.86(t,J＝7.8Hz,1H),3.68(t,J＝4.6Hz,4H),2.36-2.31(m,6H),2.01(m,2H),1.43(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz):161.4(d,J＝243Hz),140.6(d,J＝3Hz),129.1(d,J＝8Hz),115.3(d,J＝21Hz),67.1,59.0,53.9,49.8,33.8,25.1。MS(ES)m/z 332(M+1)。
实施例5：化合物V的制备：
将2-吲哚甲酸(化合物VI-b，2.1g，12mol)和二氯亚砜(SOCl2，20mL)加到50mL带磁力搅拌的单口反应瓶中，回流搅拌3小时。然后减压移出过量的二氯亚砜，然后加入15mL的苄胺(VII-c，1.1g，10mmol)的四氢呋 喃溶液和4-(N，N-二甲基)吡啶(DMAP，2.5g，20mmol)，反应液室温搅拌11小时。将反应物转移到100mL的分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯稀释，然后用40mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用20mL的水洗两次，最后用饱和20mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物VIII(2.1g，78％的收率)。
将上述所得的化合物VIII(0.38g，1.0mmol)和四氢铝锂(LiAlH4，0.12g，3.1mmol)加入到25mL带磁力搅拌和回流装置及氮气的双口反应瓶中的四氢呋喃(5mL)中，搅拌回流6小时后，用乙酸乙酯破坏过量的四氢铝锂。将反应液转移到50mL的分液漏斗中，加入20mL乙酸乙酯稀释，用10mL的水洗两次，最后用饱和10mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物V(0.18g，71％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.21(m,7H),7.18(m,1H),6.22(s,1H),3.89(s,2H),3.82(s,2H),3.71(s,3H),2.069s,1H)；MS(ES)m/z 351(M+1)。

Claims (2)

1.化合物式II的制备方法，其特征在于：化合物式II的结构为
；
采用如下路线制得：
。
2.权利要求1制得的化合物式II在制备预防或治疗前列腺癌侵袭或/和转移药物中的应用。
CN201510695054.9A 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN105237418B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510695054.9A CN105237418B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410362592.1A CN104098479B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
CN201510695054.9A CN105237418B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410362592.1A Division CN104098479B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105237418A CN105237418A (zh) 2016-01-13
CN105237418B true CN105237418B (zh) 2017-05-17

Family

ID=51667065

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510696169.XA Expired - Fee Related CN105254602B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
CN201510696243.8A Expired - Fee Related CN105384651B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
CN201410362592.1A Expired - Fee Related CN104098479B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
CN201510695054.9A Expired - Fee Related CN105237418B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510696169.XA Expired - Fee Related CN105254602B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
CN201510696243.8A Expired - Fee Related CN105384651B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
CN201410362592.1A Expired - Fee Related CN104098479B (zh) 2014-07-28 2014-07-28 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (4) CN105254602B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3475482A (en) * 1965-06-01 1969-10-28 Hoechst Ag Alpha-aminocarboxylic acid esters
WO2011143444A2 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 President And Fellows Of Harvard College Diphenylbutypiperidine autophagy inducers
CN102701992A (zh) * 2012-07-03 2012-10-03 重庆医科大学 一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2002416A6 (es) * 1986-10-14 1988-08-01 Consejo Superior Investigacion Procedimiento para la obtencion de derivados acetilenicos y alenicos de 2-aminometil-(1-metilindoles)
ES2010406A6 (es) * 1989-02-16 1989-11-01 Consejo Superior Investigacion Procedimiento para la obtencion de derivados acetilenicos y alenicos de 2-aminometil-(1-metil-indoles).
ATE334668T1 (de) * 1996-05-31 2006-08-15 Allelix Neuroscience Inc Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen
CN101230037A (zh) * 2008-01-22 2008-07-30 张南 一种抗癌药物化合物及其合成方法
WO2011060271A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Screening for inhibitors of p. falciparum using luciferase based high throughput screening assay

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3475482A (en) * 1965-06-01 1969-10-28 Hoechst Ag Alpha-aminocarboxylic acid esters
WO2011143444A2 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 President And Fellows Of Harvard College Diphenylbutypiperidine autophagy inducers
CN102701992A (zh) * 2012-07-03 2012-10-03 重庆医科大学 一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104098479A (zh) 2014-10-15
CN105254602A (zh) 2016-01-20
CN105237418A (zh) 2016-01-13
CN105254602B (zh) 2017-09-05
CN104098479B (zh) 2016-02-10
CN105384651A (zh) 2016-03-09
CN105384651B (zh) 2017-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103265560B (zh) 棉酚/棉酮衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物中的应用
CN111559991A (zh) 一种萘胺类化合物及其盐的制备方法和应用
CN101591280B (zh) 具有肿瘤诱导分化作用的类维甲酸衍生物及其药物组合物与用途
WO2022170893A1 (zh) 一种含氮芥的三联吡啶铁/钌配合物、合成方法与应用
CN107417580A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的棉酚‑l‑精氨酸席夫碱类化合物及其合成方法
CN106905379A (zh) 二茂铁甲酸衍生物、制备方法及其用途
CN105237418B (zh) 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
CN108484632A (zh) 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用
CN104447938B (zh) 闭花木酮的o-(哌嗪基)乙基衍生物、制备方法及其用途
CN107383015B (zh) 烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及抗非小细胞肺癌的应用
CN104326965B (zh) 含吲哚的胺类化合物及其制备方法与应用
CN103467452B (zh) 一种苯甲酰胺类化合物及其应用
CN103193742A (zh) 苍耳亭衍生物及其药物用途
CN105481944B (zh) 一种苯并咪唑衍生物二肽铜配合物及其制备方法和应用
CN112694507B (zh) 四氢蒽醌糖苷类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103923022A (zh) 一种4-芳基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-胺类化合物及其合成方法和应用
CN109942455A (zh) 具有抗肿瘤活性的棉酚-依氟鸟氨酸席夫碱化合物及其合成方法
CN101967163A (zh) 对癌细胞有选择性的铂(ⅱ)抗癌配合物
CN103040832B (zh) 取代苯甲腈用于制备抗真菌感染药物的用途
CN116178340A (zh) 一种protac化合物、制备方法及药物组合物
CN103040831B (zh) 一种多取代哌嗪吡喃酮用于制备抗真菌感染药物的用途
CN103040813B (zh) 对氯苯胺取代吡喃酮用于制备抗真菌感染药物的用途
CN103040811B (zh) 对甲氧基苯氨基吡喃酮用于制备抗真菌感染药物的用途
CN103040830B (zh) 一种双甲基哌嗪吡喃酮用于制备抗真菌感染药物的用途
CN103040801B (zh) 芳环取代戊酸乙酯的制备及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170517

Termination date: 20190728