CN104876893B - 一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物、配合物的可药用盐以及配合物的制备方法和抗肿瘤应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物、配合物的可药用盐以及配合物的制备方法和抗肿瘤应用，配合物结构简式如下，其中，R为甲基、乙基、苄基、乙酰基或者苄氧羰基，该一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物具有良好的抗肿瘤活性，对胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌以及卵巢癌等恶性肿瘤具有显著的抑瘤活性，将其开发为新型抗肿瘤新药具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物、配合物的可药用盐以及配合物的制备方法和抗肿瘤应用。
背景技术
恶性肿瘤(癌症)严重威胁着人类的健康和生命，每年死于癌症的病人约占总死亡人数的四分之一，且发病率呈逐年增长态势，癌症的防治成为医学和生命科学工作者主要研究的课题之一。我国癌症发病率十分惊人，已成为世界第二大癌症高发国，统计数据（WHOGLOBOCAN 2008）显示：中国所有的肿瘤新病例为280万，是美国新发肿瘤病例的2倍（美国为140万）；同年中国肿瘤死亡病例为196万，而美国的死亡病例为57万，二者的差距为3.4倍。由此可见，未来中国和全球的抗癌药物市场增长的潜力巨大，研发新一代抗癌药物必有庞大的市场。然而，目前用于癌症治疗的抗癌药物有几十种，但对多数常见实体瘤仍缺乏有效药物，且不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生了不同程度的耐药性。因此，开发筛选高效低毒的抗肿瘤药物成为抗肿瘤新药研发最为重要的任务。
铋具有悠久的药用历史。铋属于周期表中第六周期第V A族重金属元素，位于金属和非金属交界处，具有特殊的理化性质。由于铋的无毒性、不致癌性，被称为绿色金属。经过多年的研究与发展，铋化合物已广泛的用于医学、化工以及生物等方面，其中应用最为广泛的领域是医药，如用于外科处理创伤和止血，作为杀灭幽门杆菌治疗胃溃疡和胃肠道紊乱的药物成分，另有研究发现铋的配合物能够抑制癌细胞的生长且无副作用。
香港大学孙红哲教授对铋制剂在医疗上的作用进行了深入研究。铋化合物在癌症治疗领域的应用不仅表现在具有抗癌活性上，它们还可以减轻别的抗癌化疗药物所引起的毒副作用。动物实验表明，硝酸铋和柠檬酸联用可以有效地缓解顺铂类药物在抗癌治疗过程中所引起的肾脏损害。最近研究发现,铋剂可以抑制SARS冠状病毒的生长，其过程可能同Bi(Ⅲ)抑制SARS病毒中的解旋酶(helicase)有关。铋可以和生物体内的多种分子结合。研究发现谷胱甘肽(GSH) 可以防止CBS 沉淀。铋也可以通过和转铁蛋白(transferrin) 结合来达到生物传输的目的。
2006年新加坡国立大学Edward R T Tiekink教授在美国申请了二烷基二硫代氨基甲酸铋化合物的专利（US 2006/0142621 A1），探讨了二烷基氨荒酸铋化合物的抗肿瘤活性。但存在结构单一，作用的抗肿瘤细胞株少，临床应用价值较低的问题，距临床应用还有较大距离。
发明内容
本发明的目的在于公开一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物、配合物的可药用盐以及配合物的制备方法和抗肿瘤应用，该一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物具有良好的抗肿瘤活性，对胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌以及卵巢癌等恶性肿瘤具有显著的抑瘤活性。
本发明为实现上述目的，所采用的技术方案是：一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物，结构简式如下：
；
其中，R为、、、或。
上述一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物的可药用盐，结构简式如下：
；
X为或。
上述一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物的制备方法：
取1-甲基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入水，分出二氯甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-甲基高哌嗪氨荒酸铋粗品，最后经过重结晶得到黄色晶体状4-甲基高哌嗪氨荒酸铋；
或者是：取1-乙基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入水，分出二氯甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-乙基高哌嗪氨荒酸铋粗品，经过提纯得到黄色固状4-乙基高哌嗪氨荒酸铋；
或者是：取1-苄基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入水，分出二氯甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-苄基高哌嗪氨荒酸铋粗品，最后经过重结晶得到黄色晶体状4-苄基高哌嗪氨荒酸铋；
或者是：取1-乙酰基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入水，分出二氯甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-乙酰基高哌嗪氨荒酸铋粗品，经过提纯得到黄色固状4-乙酰基高哌嗪氨荒酸铋；
或者是：取1-苄氧羰基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入水，分出二氯甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-苄氧羰基高哌嗪氨荒酸铋粗品，经过提纯得到黄色固状4-苄氧羰基高哌嗪氨荒酸铋。
上述一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物具有良好的抗肿瘤活性，特别是针对胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌或者卵巢癌，抗肿瘤效果良好，作为药物在临床上应用的前景广阔。
有益效果
本发明的一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物以及配合物的可药用盐具有良好的抗肿瘤活性，制备方法简单易行，对胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌以及卵巢癌等恶性肿瘤具有显著的抑瘤活性，将其开发为新型抗肿瘤新药具有广泛的应用前景。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作出进一步说明，但不作为限制。
实施例中的A、B、C、D、E作为编号使用。
实施一：4-甲基高哌嗪氨荒酸铋(A)的制备
在50 mL圆底烧瓶中加入0.571 g(5 mmol)1-甲基高哌嗪，0.25g(6 mmol)氢氧化钠，10-15 mL无水甲醇，在0-5℃冷水浴中磁力搅拌溶解后，滴加0.76g(10 mmol)CS2，低温磁力搅拌反应1 h，10-50℃下磁力搅拌反应3 h。
将0.53 g(1.7 mmol)BiCl3溶于5-15 mL无水甲醇中，滴入上述反应液中，再加入一定量的二氯甲烷，室温搅拌3 h。反应后加入一定量的水，分出二氯甲烷层，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸发除去二氯甲烷，得4-甲基高哌嗪氨荒酸铋粗品。固体物用二氯甲烷-石油醚重结晶，得0.889 g黄色晶体，收率68.6%，熔点：116-118℃。
1HNMR(400 MHz, CDCl3), δ: 2.058-2.115 (6H, m, -CH2-，J=5.6-6.0Hz),2.375 (9H, s, N-CH3), 2.577-2.604 (6H, t, N-CH2，J=5.2-5.6Hz), 2.781-2.804 (6H,t, N-CH2，J=4.4-4.8Hz), 4.077-4.108 (6H, t, N-CH2, J=6.0-6.4Hz)，4.139-4.163(6H, t, N-CH2, J=4.8Hz)。13CNMR(400 MHz, CDCl3), δ: 26.534 (-CH2-), 46.360 (N-CH3), 53.559 (N-CH2), 53.638 (N-CH2), 56.858 (N-CH2), 56.969(N-CH2), 201.906(S2C)。
分子式：C21H39N6S6Bi，元素分析结果(括号内为计算值％)：C 32.68 (32.46)，H5.16(5.06)，N 10.59(10.82)。
实施二：4-乙基高哌嗪氨荒酸铋(B)的制备
在50mL圆底烧瓶中加入0.641 g(5mmol) 1-乙基高哌嗪，0.25 g(6mmol)氢氧化钠，10-15 mL无水甲醇，在0-5℃冷水浴中磁力搅拌溶解后，滴加0.76 g(10 mmol)CS2，低温磁力搅拌反应1h，10-50℃下磁力搅拌反应3 h。
将0.53g (1.7mmol)BiCl3溶于5-15mL无水甲醇中，滴入上述反应液中，再加入一定量的二氯甲烷，室温搅拌3 h。反应后加入一定量的水，分出二氯甲烷层，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸发除去二氯甲烷，得4-乙基高哌嗪氨荒酸铋粗品。粗品用二氯甲烷溶解，上柱纯化，洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚= 1: 3，分离得到1.08g黄色粉末固体，收率79.1%，熔点：81-83℃。
1HNMR(400 MHz, CDCl3), δ: 1.058-1.093 (9H, t, -CH3, J=6.8-7.2Hz),2.046-2.096 (6H, m, -CH2-, J=4.8-5.2Hz), 2.551-2.604 (6H, q, N-CH2, J=6.8-7.2Hz), 2.640-2.666 (6H, t, N-CH2, J=5.2Hz), 2.855-2.879 (6H, t, N-CH2, J=4.8Hz), 4.073-4.103 (6H, t, N-CH2, J=6.0Hz)，4.131-4.155 (6H, t, N-CH2, J=4.8Hz)。13CNMR(400 MHz, CDCl3), δ: 12.384(-CH3)，26.533(-CH2-)，51.679 (N-CH2- ),53.461 (N-CH2), 54.021 (N-CH2), 54.086(N-CH2), 54.202 (N-CH2), 201.671(S2C)。
分子式：C24H45N6S6Bi，元素分析结果(括号内为计算值％)：C 35.52 (35.20)，H5.53(5.54)，N 10.07(10.26)。
实施三：4-苄基高哌嗪氨荒酸铋(C)的制备
在50mL圆底烧瓶中加入0.951 g(5 mmol)1-苄基高哌嗪，0.25 g(6mmol)氢氧化钠，10-15 mL无水甲醇，在0-5℃冷水浴中磁力搅拌溶解后，滴加0.76 g(10 mmol)CS2，低温磁力搅拌反应1 h，10-50℃下磁力搅拌反应3 h。
将0.53 g (1.7mmol)BiCl3溶于5-15 mL无水甲醇中，滴入上述反应液中，再加入一定量的二氯甲烷，室温搅拌2 h。反应后加入一定量的水，分出二氯甲烷层，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸发除去二氯甲烷，得4-苄基高哌嗪氨荒酸铋粗品。粗品用二氯甲烷和甲醇重结晶，得到1.351 g黄色粉末固体，收率80.6%，熔点：61.5-63.4℃。
1HNMR(400 MHz, CDCl3), δ: 2.016-2.064 (6H, m, -CH2-, J=4.8Hz), δ:2.651-2.675 (6H, t, N-CH2, J=4.8Hz), 2.851-2.875 (6H, t, N-CH2, J=4.8Hz),3.633 (6H, s, N-CH2-Ph), 4.074-4.096 (6H, t, N-CH2, J=4.4Hz), 4.101-4.123 (6H,t, N-CH2, J=4.4Hz), 7.254-7.346 (15H, m, Ph-H, J=6.4-7.6Hz)。13CNMR(400 MHz,CDCl3), δ: 26.627 (-CH2-), 53.517 (N-CH2), 54.029 (N-CH2), 54.185 (N-CH2),54.506 (N-CH2),61.987 (N-C-Ph), 127.238, 128.203, 128.386, 128.932(-Ph),201.090(S2C)。
分子式：C39H51N6S6Bi，元素分析结果(括号内为计算值％)：C 46.52 (46.60)，H5.02(5.11)，N 8.24(8.36)。
实施四：4-乙酰基高哌嗪氨荒酸铋(D)的制备
在50 mL圆底烧瓶中加入0.711 g(5mmol)1-乙酰基高哌嗪，0.25 g(6mmol)氢氧化钠，10-15 mL无水甲醇，在0-5℃冷水浴中磁力搅拌溶解后，滴加0.76 g(10mmol) CS2，低温磁力搅拌反应1 h，10-50℃下磁力搅拌反应3 h。
将0.53g(1.7mmol)BiCl3溶于5-15mL无水甲醇中，滴入上述反应液中，室温搅拌4h。析出黄色沉淀，抽滤，无水甲醇洗，干燥，得4-乙酰基高哌嗪氨荒酸铋粗品。粗品用二氯甲烷溶解，上柱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-石油醚 = 1:3，得1.06 g黄色固体，收率73.9 %。熔点：203.8-205.4℃。
1HNMR(CDCl3, 400 MHz), δ: 2.034-2.086 (6H, m, -CH2-, J=5.2Hz), 2.143(9H, s, -COCH3), 3.525-3.551 (6H, t, N-CH2, J=4.8-5.2Hz), 3.755-3.794 (6H, t,N-CH2，J=5.2Hz), 3.974-4.006 (6H, t, N-CH2, J=6.4Hz), 4.074-4.122 (6H, t, N-CH2, J=6.4Hz)。13CNMR(CDCl3, 400 MHz), δ: 21.931 (-CH3), 25.897 (-CH2), 52.645(N-CH2), 54.899 (N-CH2), 55.622 (N-CH2), 55.857 (N-CH2), 170.120(-CO), 202.061(S2C)。
分子式：C24H39N6S6O3Bi，元素分析结果(括号内为计算值％)：C 33.29 (33.48)，H4.41(4.57)，N 9.52(9.76)。
实施五：4-苄氧羰基高哌嗪氨荒酸铋(E)的制备
在50 mL圆底烧瓶中加入1.171 g(5 mmol) 1-苄氧羰基高哌嗪，0.25 g(6mmol)氢氧化钠，10-15 mL无水甲醇，在0-5℃冷水浴中磁力搅拌溶解后，滴加0.76 g(10mmol) CS2，低温磁力搅拌反应1 h，10-50℃下磁力搅拌反应4 h。
将0.53 g (1.7 mmol)BiCl3溶于5-15 mL无水甲醇中，滴入上述反应液中，再加入一定量的二氯甲烷，室温搅拌3 h。反应后加入一定量的水，分出二氯甲烷层，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸发除去二氯甲烷，得4-苄氧羰基高哌嗪氨荒酸铋粗品。固体物用二氯甲烷-正己烷重结晶，得1.68 g黄色固体，收率88.7 %。熔点：66-68℃。
1HNMR(400 MHz, CDCl3), δ: 2.066-2.135 (6H, m, -CH2-, J=5.6-6.4Hz),3.393 -3.477 (6H, t t, N-CH2, J=5.6-6.0Hz), 3.677-3.705(6H, t, N-CH2, J=5.6Hz), 3.903 -3.933 (6H, t, N-CH2, J=6.0Hz), 4.026 -4.055 (6H, t, N-CH2, J=5.6Hz), 5.152 (6H, s, O-CH2Ph), 7.302~7.384 (15H, m, Ph-H, J=6.0-7.6Hz)。13CNMR(400 MHz, CDCl3), δ: 24.527 (-CH2-), 53.195 (N-CH2), 53.365 (N-CH2), 56.199(N-CH2), 56.470 (N-CH2), 67.416 (O-C-Ph), 155.784 (N-CO2), 127.953, 128.099,128.188, 128.597(-Ph), 203.084(S2C)。
分子式：C42H51N6S6O6Bi，元素分析结果(括号内为计算值％)：C 44.17 (44.36)，H4.37(4.52)，N 7.26(7.39)。
抗肿瘤活性测定
一、体外抗肿瘤活性研究
1、细胞株和培养
将癌症细胞：人肠癌细胞株(HT-29)、人肺癌细胞株(A-549)、人肝癌细胞株(BEL-7402)、人卵巢癌细胞株（A-2780）、人胃癌细胞株(SGC-7901)等癌症细胞培养于10%灭活胎牛血清，100U/mL青霉素，100/mL链霉素的RPMI1640或DMEM培养基中，于37℃的10% CO2培养箱及饱和湿度条件下培养。对于正常培养，贴壁细胞均用1倍浓度的胰蛋白酶-EDTA中进行胰蛋白酶消化脱壁后，按1:5-1:20的比率将细胞每3-4天传代一次（当细胞在培养皿中所覆盖面积为80-90%时）。
2、药物抗肿瘤活性测定
实验前一天，所述细胞在1倍浓度胰蛋白酶-EDTA溶液中进行胰蛋白酶消化约5分钟（在37℃培养箱中），悬浮于10 mL的DMEM或RPMI培养液中，然后接种到96孔板。细胞按密度为1-2×104 / 孔接种到标准DMEM或RPMI培养基中，体积为50。
第二天，用标准DMEM培养液制备受试金属配合物的一系列2X浓度稀释贮液（0.02-40）。将50稀释贮液加入到相对应平板孔中，测试平板中的细胞所接受的受试配合物最终浓度为（0.01-20）一系列9个不同的剂量组，每组3个平行孔。因此2种化合物（例如X和Y)可以在一个板中同时进行试验。除了试验化合物之外，每个板还包括阳性对照（0.5阿霉素）和阴性对照（DMSO）。
96孔板培养板置37℃培养箱中培养48小时后，弃去上清液，加入200 /孔新鲜配置的含有20的 0.5 mg/mL MTT溶液（0.5% MTT）的无血清培养液，37℃继续培养5小时。弃去上清液，加入150 DMSO，震荡混匀后，在酶联免疫检测仪OD 490nm处测量各孔的吸光值，计算细胞生长抑制率，公式为：细胞生长抑制率 =[（阴性对照组OD值－实验组OD值）/阴性对照组OD值]×100%。
3、实验结果
经MTT法测定不同浓度的实施例A、B、C、D、E等对于肿瘤细胞生长活性影响，对各种肿瘤细胞体外生长抑制率（%）如下表所示。
本次试验将取人体5个不同部位的癌细胞作为受试对象，将五个实施例所制得的配合物A、B、C、D、E作为受试药物，受试药物浓度为0.01～20，DMSO作为阴性参照物，阿霉素作为阳性参照药物，采用上述MTT还原法测定药物对5种癌细胞抑制率（%），数据结果统计平均如下：
由上表可知，5个金属配合物对人胃癌、肺癌、肝癌、肠癌及卵巢癌等恶性肿瘤具有良好的抑制活性，将其开发为新型抗肿瘤新药，具有重要的现实意义及良好的应用前景。
Claims (4)
1.一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物，其特征在于：结构简式如下：
；
其中，R为。
2.如权利要求1所述一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物的可药用盐，其特征在于：结构简式如下：
；
为或。
3.如权利要求1所述的一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物的制备方法，其特征在于：
取1-苄氧羰基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入水，分出二氯甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-苄氧羰基高哌嗪氨荒酸铋粗品，经过提纯得到黄色固状4-苄氧羰基高哌嗪氨荒酸铋。
4.如权利要求1所述的一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌或者卵巢癌。
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2015
- 2015-05-25 CN CN201510269222.8A patent/CN104876893B/zh not_active Expired - Fee Related
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