CN105233270A

CN105233270A - 用于水光治疗的药物组合物及其应用

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Publication number: CN105233270A
Application number: CN201510770567.1A
Authority: CN
Inventors: 周庆玮; 杜鹏; 周晓惠; 王华洋; 张军东; 吴剑英
Original assignee: SHANGHAI HAOHAI BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI HAOHAI BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-11-12
Filing date: 2015-11-12
Publication date: 2016-01-13

Abstract

本发明属于医学美容技术领域，具体涉及一种用于水光治疗的药物组合物及其应用，其包括以下组分：0.01-0.5wt％的高分子量透明质酸钠、0.01-0.3wt％的中分子量透明质酸钠、0.01-1wt％的低分子量透明质酸钠、0.01-1wt％的寡聚透明质酸钠、0.01-5wt％的胶原蛋白、0.05-1.8wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为0.5-10ug/ml；高分子量透明质酸钠的分子量为130-200万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为50-100万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为5-30万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为3000-8000道尔顿。本发明制备的用于水光治疗的药物组合物，能够改善干燥、细纹、老化等多种皮肤问题，并可促进体内胶原蛋白再生和重建。

Description

用于水光治疗的药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于医学美容技术领域，具体涉及一种用于水光治疗的药物组合物及其应用。

背景技术

随着现代医学美容技术和生物材料科学的快速发展，利用注射填充美容的方法使颜面年轻化越来越受到青睐。注射填充美容即将生物材料或人工合成生物材料注射入真皮层或皮下，通过不同的作用机理达到减少皮肤皱褶或塑形的一大类非手术美容方法。美国FDA于1981年首次批准牛胶原用于皮肤填充剂，2003年透明质酸类注射美容产品上市，每年以近25％的速度快速增长，成为仅次于肉毒毒素之后的第二大注射美容广品(中国美容医学，2012，21(5)：866-869)。

透明质酸(HyaluronicaCid、HA)又名玻尿酸，是一种外观透明的酸性粘多糖。1934年，美国哥伦比亚大学眼科教授Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质并分析其结构(ClinPlastSurg，2001，28：121-126.)。在人体皮肤组织细胞与胶原纤维之间有大量透明质酸维持皮肤的弹性。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化。透明质酸具有极强的吸水能力，可以吸取自身体积1000倍的水分，形成一种有弹性的基质填充在组织的空隙内。透明质酸在组织内是等容降解，一个分子降解后，剩余的分子可以吸收更多的水，维持总体积不变。临床上表现为直到最后一个分子被降解吸收前，充填部位的容积一直能够维持95％以上。

2003年，美国FDA批准首个用于整形美容的透明质酸类皮肤填充剂“瑞蓝”，到目前为止国际、国内市场已有多个透明质酸类皮肤填充剂，如Juvderm、Hylaform等。近20年来，透明质酸作为皮肤填充剂广泛应用于医学美容领域。注入真皮下可使皮F组织直接容积增大，起到“垫”的作用；同时还可以吸收周围组织的水分，以达到扩张体积的作用，使松弛、凹陷的皮肤重新饱满起来。这种注射疗法已经广泛地应用于修复与老化相关的皮肤皱褶和一些先天或后天疾病引起的凹陷或瘢痕。

表皮生长因子(Epidermalgrowthfactor，EGF)，1962年Cohen等首先从小鼠颌下腺分离的一种多肽(JBiolChem,1962,237:1555-1562)，之后在多种组织、体液中检测到其存在。是一类能够促进上皮组织分裂和增殖的低分子多肽，能加速上皮及粘膜组织的再生和修复。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是具有配体介导的酪氨酸激酶活性的多功能跨膜蛋白，是定位于人第7号染色体短臂的原癌基因C-erbB-1的表达产物，分子量为170kd(RecentProgHormRes,1974,30:551-574)。现已研究证明表皮生长因子与其受体EGFR结合，能刺激多种组织和细胞的有丝分裂、增殖或分化，在体内外发挥对多种组织细胞的强烈的促分裂作用，如皮肤、眼角膜及人体器官的上皮细胞生长。我国在七五和八五期间已将此项研究列入重点攻关项目，并已开发出了用于角膜和皮肤创面修复的EGF药品，取得了很好的临床效果。

由于极微量EGF即能强烈促进皮肤细胞的分裂和生长，还能刺激细胞外一些大分子如透明质酸和糖蛋白等的合成和分泌，这种在细胞层次的仿生护理给表皮细胞额外的营养或刺激，通过细胞本身新陈代谢从根本上保持肌肤自然健康。中美韩三国率先分别研发了含EGF的化妆品，用于个人皮肤护理和抗衰老。

发明内容

本发明主要提供了一种用于水光治疗的药物组合物及其应用，能够改善干燥、细纹、老化等多种皮肤问题，并可促进体内胶原蛋白再生和重建。其技术方案如下：

一种用于水光治疗的药物组合物，其包括以下组分：0.01-0.5wt％的高分子量透明质酸钠、0.01-0.3wt％的中分子量透明质酸钠、0.01-1wt％的低分子量透明质酸钠、0.01-1wt％的寡聚透明质酸钠、0.01-5wt％的胶原蛋白、0.05-1.8wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为0.5-10ug/ml；高分子量透明质酸钠的分子量为130-200万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为50-100万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为5-30万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为3000-8000道尔顿。

优选的，所述辅剂为0.1-0.8wt％的氯化钠、05-0.5wt％的磷酸氢二钠、0.05-0.5wt％的磷酸二氢钠中的一种或多种。

优选的，所述高分子量透明质酸钠的含量为0.05-0.3wt％。

优选的，所述高分子量透明质酸钠的含量为0.1-0.2wt％。

优选的，所述中分子量透明质酸钠的含量为0.05-0.25wt％。

优选的，所述中分子量透明质酸钠的含量为0.1-0.2wt％。

优选的，所述低分子量透明质酸钠的含量为0.05-0.8wt％，寡聚透明质酸钠的含量为0.1-0.8wt％。

优选的，所述低分子量透明质酸钠的含量为0.1-0.5wt％，寡聚透明质酸钠的含量为0.2-0.6wt％。

本发明设计了高、中、低以及寡聚透明质酸钠优选配比的药物组合物，用于面部注射美容。结果表面，可有效改善干燥、细纹、老化等多种皮肤问题，并可促进体内胶原蛋白再生和重建，在医学美容领域具有很好的应用前景。

所述透明透明质酸钠、重组人表皮生长因子的量为“安全、有效量”，足以明显改善皮肤问题，而不至于产生严重的副作用。所述重组人表皮生长因子的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况在0.5-10ug/ml的范围内选择。

本发明中的辅剂为药学上可以接受的辅剂，指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。组合物中各辅剂能与活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。

采用上述用于水光治疗的药物组合物，本发明具有以下优点：

本发明将不同分子量的透明质酸钠分子优化组合后，配合表皮生长因子、胶原蛋白及适宜辅料制备凝胶，面部注射该凝胶能够改善干燥、细纹、老化等多种皮肤问题，并可促进体内胶原蛋白再生和重建。

具体实施方式

一种用于水光治疗的药物组合物，其包括以下组分：0.01-0.5wt％的高分子量透明质酸钠、0.01-0.3wt％的中分子量透明质酸钠、0.01-1wt％的低分子量透明质酸钠、0.01-1wt％的寡聚透明质酸钠、0.01-5wt％的胶原蛋白、0.05-1.8wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为0.5-10ug/ml；高分子量透明质酸钠的分子量为130-200万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为5-100万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为5-30万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为3000-8000道尔顿。

一、具体实施例

实施例1

一种用于水光治疗的药物组合物，其包括以下组分：0.01wt％的高分子量透明质酸钠、0.01wt％的中分子量透明质酸钠、0.01wt％的低分子量透明质酸钠、0.01wt％的寡聚透明质酸钠、0.05wt％的胶原蛋白、0.05wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为0.5ug/ml，辅剂为磷酸二氢钠；高分子量透明质酸钠的分子量为130万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为100万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为20万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为5000道尔顿。

实施例2

一种用于水光治疗的药物组合物，其包括以下组分：0.05wt％的高分子量透明质酸钠、0.05wt％的中分子量透明质酸钠、0.05wt％的低分子量透明质酸钠、0.1wt％的寡聚透明质酸钠、0.01wt％的胶原蛋白、1wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为2ug/ml，辅剂含0.5wt％的磷酸二氢钠和0.5wt％的磷酸氢二钠；高分子量透明质酸钠的分子量为200万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为80万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为30万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为3000道尔顿。

实施例3

一种用于水光治疗的药物组合物，其包括以下组分：0.1wt％的高分子量透明质酸钠、0.1wt％的中分子量透明质酸钠、0.1wt％的低分子量透明质酸钠、0.2wt％的寡聚透明质酸钠、5wt％的胶原蛋白、1.8wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为5ug/ml，辅剂含0.5wt％的磷酸二氢钠、0.5wt％的磷酸氢二钠和0.8wt％的氯化钠；高分子量透明质酸钠的分子量为150万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为50万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为5万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为8000道尔顿。

实施例4

一种用于水光治疗的药物组合物，其包括以下组分：0.2wt％的高分子量透明质酸钠、0.2wt％的中分子量透明质酸钠、0.5wt％的低分子量透明质酸钠、0.6wt％的寡聚透明质酸钠、3wt％的胶原蛋白、1.5wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为10ug/ml，辅剂含0.3wt％的磷酸二氢钠、0.4wt％的磷酸氢二钠和0.8wt％的氯化钠；高分子量透明质酸钠的分子量为180万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为70万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为10万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为6000道尔顿。

实施例5

一种用于水光治疗的药物组合物，其包括以下组分：0.3wt％的高分子量透明质酸钠、0.25wt％的中分子量透明质酸钠、0.8wt％的低分子量透明质酸钠、0.8wt％的寡聚透明质酸钠、1wt％的胶原蛋白、0.1wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为8ug/ml，辅剂含0.05wt％的磷酸二氢钠、0.05wt％的磷酸氢二钠；高分子量透明质酸钠的分子量为170万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为60万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为15万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为4000道尔顿。

实施例6

一种用于水光治疗的药物组合物，其包括以下组分：0.5wt％的高分子量透明质酸钠、0.3wt％的中分子量透明质酸钠、1wt％的低分子量透明质酸钠、1wt％的寡聚透明质酸钠、2wt％的胶原蛋白、0.8wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为1ug/ml，辅剂含0.2wt％的磷酸二氢钠、0.2wt％的磷酸氢二钠和0.4wt％的氯化钠；高分子量透明质酸钠的分子量为140万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为90万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为25万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为7000道尔顿。

对照组1

透明质酸钠原液，含有0.1重量份的平均分子量为140万道尔顿的高分子量透明质酸钠，0.5重量份的平均分子量为8000道尔顿的寡聚透明质酸钠，余量为水。

二、性能测试

1.皮肤含水量测试

取实施例1-6准备完成的各组凝胶分别面部注射后，用皮肤水分测定仪测定注射前后的皮肤水分含量变化，结果见表1。结果表明，实施例1-6的面部含水量均较高，注射1小时后第三组和第四组提升皮肤含水量效果最好，且4小时后同样优于其他组，而对照组1注射前后仅有微小改善。

表1皮肤含水量测试结果

组别	注射前含水量％	注射后1小时含水量％	注射后4小时含水量％
				实施例1	45±5	65±7	56±2
实施例2	50±3	68±5	55±9
				实施例3	42±7	70±6	60±2
实施例4	38±4	72±8	65±5
				实施例5	47±7	59±3	50±6
实施例6	44±6	55±8	52±6
				对照组1	47±5	51±2	49±2

2.皱纹和皮肤弹性改善测试

取实施例1-6制备完成的各组凝胶分别面部注射后，统计注射前后的皱纹评分，结果见表2，评分为1-9分，将皱纹平分为9级，1分为无皱纹，9分为皱纹多且深，发现注射了实施例1-6的凝胶后前后有明显变化，尤其第四组注射后皱纹评分改善最明显，而对照组1中注射前后皱纹及皮肤弹性评分仅有微小改善。Fitzpatrick皮肤弹性评分也为1分最好，9分最差，各组比较结果(表3)与皱纹评分类似。由表2和表3可知，而说明实施例1-6制备的凝胶具有良好的抗皱性和改善皮肤弹性性能。

表2皱纹测试结果

组别	注射前皱纹评分	注射后皱纹评分
			实施例1	3.6±0.8	3.3±0.2
实施例2	5.1±0.6	4.2±0.5
			实施例3	4.3±0.3	3.3±0.4
实施例4	6.0±0.5	4.3±0.6
			实施例5	3.9±0.9	3.2±0.7
实施例6	4.9±0.6	4.0±0.3
			对照组1	5.5±0.6	4.9±0.3

表3皮肤弹性测试结果

组别	注射前皮肤弹性评分	注射后皮肤弹性评分
			实施例1	4.7±0.5	4.1±0.5
实施例2	4.0±0.2	3.7±0.2
			实施例3	4.2±0.6	3.5±0.6
实施例4	5.1±0.6	4.2±0.3
			实施例5	4.9±0.8	4.2±0.9
实施例6	4.3±0.7	4.0±0.7
			对照组1	5.0±0.8	4.7±0.1

3.表皮I型胶原蛋白表达水平改变

将实施例1-6制备完成的各组凝胶分别注射小鼠皮下后，用免疫组化检测注射前后表皮I型胶原蛋白表达水平改变，整个实施例1-6中I型胶原蛋白的含量均较好，尤其第三组和第四组I型胶原蛋白的含量显著高于其他组，而对照组中I型胶原蛋白无明显变化。

表4表皮I型胶原蛋白表达水平的结果

组别	注射前I胶原蛋白表达	注射后I型胶原蛋白表达
			实施例1	弱阳性	弱阳性
实施例2	弱阳性	阳性
			实施例3	弱阳性	强阳性
实施例4	弱阳性	强阳性
			实施例5	弱阳性	强阳性
实施例6	弱阳性	阳性
			对照组1	弱阳性	弱阳性

对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims

1.一种用于水光治疗的药物组合物，其包括以下组分：0.01-0.5wt％的高分子量透明质酸钠、0.01-0.3wt％的中分子量透明质酸钠、0.01-1wt％的低分子量透明质酸钠、0.01-1wt％的寡聚透明质酸钠、0.01-5wt％的胶原蛋白、0.05-1.8wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为0.5-10ug/ml；高分子量透明质酸钠的分子量为130-200万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为50-100万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为5-30万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为3000-8000道尔顿。

2.根据权利要求1所述的用于水光治疗的药物组合物，其特征在于：所述辅剂为0.1-0.8wt％的氯化钠、0.05-0.5wt％的磷酸氢二钠、0.05-0.5wt％的磷酸二氢钠中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的用于水光治疗的药物组合物，其特征在于：高分子量透明质酸钠的含量为0.05-0.3wt％。

4.根据权利要求3所述的用于水光治疗的药物组合物，其特征在于：高分子量透明质酸钠的含量为0.1-0.2wt％。

5.根据权利要求1所述的用于水光治疗的药物组合物，其特征在于：中分子量透明质酸钠的含量为0.05-0.25wt％。

6.根据权利要求5所述的用于水光治疗的药物组合物，其特征在于：中分子量透明质酸钠的含量为0.1-0.2wt％。

7.根据权利要求1所述的用于水光治疗的药物组合物，其特征在于：低分子量透明质酸钠的含量为0.05-0.8wt％，寡聚透明质酸钠的含量为0.1-0.8wt％。

8.根据权利要求7所述的用于水光治疗的药物组合物，其特征在于：低分子量透明质酸钠的含量为0.1-0.5wt％，寡聚透明质酸钠的含量为0.2-0.6wt％。

9.权利要求1-8任一项所述的用于水光治疗的药物组合物在改善皮肤干燥、细纹、促进体内胶原蛋白再生和重建的面部医学美容中的应用。