CN105175601A - 多肽/核苷酸合成用固相载体材料可控孔径活性树脂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多肽/核苷酸合成用固相载体材料可控孔径活性树脂的制备方法，具体的在装有机械搅拌，冷凝管和导气管的三口瓶中分别加入分散剂聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮蒸馏水，开动搅拌并通入氮气20min，将苯乙烯、二乙烯基苯、过氧化二苯甲酰和正庚烷混合均匀后加入到上述所述的体系中，所述的苯乙烯St和二乙烯基苯DVB均经过一段中性氧化铝柱子除去阻聚剂保持氮气氛围，搅拌速度调预处理后，升温反应。反应结束后将反应液过滤，得到的微球用70℃热水反复洗涤至滤液澄清，用丙酮索氏抽提24h后50℃真空干燥。本发明制备方法操作简单方便，制成的多肽/核苷酸合成用固相载体材料活性树脂具有孔径可控的优点。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药固相载体材料技术领域，具体是一种多肽/核苷酸合成用固相载体材料可控孔径活性树脂的制备方法。
背景技术
随着全新化学结构新药开发难度加大，投入费用逐年增高，多肽类药物的开发逐渐成为医药领域的新热点。小分子多肽类及核苷酸类药物严格讲是指以小分子多肽激素和碱基为原料制备生产的药物的统称，已经发现有生物活性的多肽数千个，成熟的产品多达近百个，已经在欧美国家普遍广泛应用多年，是21世纪制药行业发展和激烈竞争的领域。
多肽类药物合成技术复杂，纯化过程繁琐，原材料、载体和工艺要求苛刻，导致多肽类产品价格高昂，开发速度缓慢。虽然多肽和核苷酸被发现至今已经有100多年，但是其真正的飞速发展发生在最近的二三十年。随着分子生物学和生物化学等生命科学研究的革命性进展，尤其是利用固相合成法合成多肽和核苷酸技术的出现，使得人工合成多肽和核苷酸的质量和产量得到明显的改善。
随着市场对多肽类和核苷酸类药物需求的急剧增长，制药行业对生产过程中所必需的多孔固相载体也产生了巨大的需求。开发出具有不同尺寸、形状规整、官能团多样化、以及官能度高的多孔固相载体对于多肽和核苷酸生产至关重要，直接关系到最终产品的分子量分布和产率，进一步决定药物的纯度和产量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多肽/核苷酸合成用固相载体材料可控孔径活性树脂的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种多肽/核苷酸合成用固相载体材料可控孔径活性树脂的制备方法，具体操作步骤如下：
（1）在装有机械搅拌，冷凝管和导气管的三口瓶中分别加入分散剂0.3g聚乙烯，聚乙烯吡咯烷酮蒸馏水，开动搅拌并通入氮气20min，
（2）将苯乙烯St、二乙烯基苯DVB、过氧化二苯甲酰BPO和正庚烷混合均匀后加入到步骤（1）所述的体系中，所述的苯乙烯St和二乙烯基苯DVB均经过一段中性氧化铝柱子除去阻聚剂
（3）保持氮气氛围，搅拌速度调至300-400rpm预处理15min后，升温至70℃，反应24h。
（4）反应结束后将反应液过滤，得到的微球用70℃热水反复洗涤至滤液澄清，用丙酮索氏抽提24h后50℃真空干燥。
作为优选的，在装有机械搅拌，冷凝管和导气管的三口瓶中分别加入分散剂0.3g聚乙烯醇PVA0.01g聚乙烯吡咯烷酮PVP和100ml蒸馏水，开动搅拌并通入氮气20min，将5g苯乙烯St、5g二乙烯基苯DVB，苯乙烯St和二乙烯基苯DVB均经过一段中性氧化铝柱子除去阻聚剂）、0.05g过氧化二苯甲酰BPO和7g正庚烷混合均匀后加入到上述体系中，保持氮气氛围，搅拌速度调至400rpm预处理15min后升温至70℃，反应24h。反应结束后将反应液过滤，得到的微球用70℃热水反复洗涤至滤液澄清，用丙酮索氏抽提24h后50℃真空干燥。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明制备方法操作简单方便，制成的多肽/核苷酸合成用固相载体材料活性树脂具有孔径可控的优点。
附图说明
图1为聚集的聚苯乙烯微球（40倍率）图
图2破碎的聚苯乙烯微球（20倍率）图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在装有机械搅拌，冷凝管和导气管的三口瓶中分别加入分散剂0.3g聚乙烯醇PVA0.01g聚乙烯吡咯烷酮PVP和100ml蒸馏水，开动搅拌并通入氮气20min，将5g苯乙烯St、5g二乙烯基苯DVB（St和DVB均经过一段中性氧化铝柱子除去阻聚剂）、0.05gBPO过氧化二苯甲酰和7g正庚烷混合均匀后加入到上述体系中，保持氮气氛围，搅拌速度调至400rpm预处理15min后升温至70℃，反应24h。反应结束后将反应液过滤，得到的微球用70℃热水反复洗涤至滤液澄清，用丙酮索氏抽提24h后50℃真空干燥。
实施例2
保持其它各组分不变（如表1所示），改变PVA的投入量，从0.1g开始，随着PVA的投入量增加至0.35g，微球的粒径从220μm减小至180μm。然而PVA的投入量并不是无限增大或降低的，当PVA的投入量低于0.1g时，得到的将会是聚集在一起的微球，如图1中所示，因为当PVA投入量过少时，液滴碰撞几率增大，同时液滴表面张力增大，趋向于聚集，所以得到聚集状的微球。反之当PVA的投入量大于0.35g时，液滴表面张力过低且碰撞几率减少，在搅拌的作用下微球发生破碎（如图2所示）。
表1分散剂PVA用量和微球粒径的关系
| 序号 | 分散剂(g) | 粒径(μm) |
| 1 | 0.06 | 团聚 |
| 2 | 0.1 | 220±48 |
| 3 | 0.2 | 205±52 |
| 4 | 0.25 | 192±47 |
| 5 | 0.3 | 180±56 |
| 6 | 0.35 | 碎片 |
实施例3
保持各组分不变，搅拌速度从300rpm增至400rpm时，微球的粒径从222μm下降至180μm（如表2所示）。当搅拌速度增加时，液滴受到的剪切力增大，表面张力不足以维持原状态的液滴，较大的液滴就会裂分为小液滴。液滴裂分后导致液滴总数增多，单位面积分散剂浓度降低，表面张力提高。当表面张力提高到能维持液滴在高剪切力作用下的状态时便保持恒定。再提高搅拌速度，液滴就继续裂分，所以微球的平均粒径随着搅拌速度的增加而减小。如果搅拌速度过低，液滴碰撞几率提高，将会发生聚集（如表2实验1）；如果搅拌速度过高，液滴将在高剪切作用力下发生破碎（如表2实验5）。所以搅拌速度必须控制在一定范围内才能调节微球的粒径。
表2.转速和微球粒径的关系
| 序号 | 转速rpm | 粒径(μm) |
| 1 | 250 | 团聚 |
| 2 | 300 | 222±42 |
| 3 | 350 | 201±52 |
| 4 | 400 | 180±56 |
| 5 | 450 | 破碎 |
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
Claims (2)
1.一种多肽/核苷酸合成用固相载体材料可控孔径活性树脂的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
（1）在装有机械搅拌，冷凝管和导气管的三口瓶中分别加入分散剂聚乙烯醇PVA，聚乙烯吡咯烷酮PVP蒸馏水，开动搅拌并通入氮气20min，
（2）将苯乙烯St、二乙烯基苯DVB、过氧化二苯甲酰BPO和正庚烷混合均匀后加入到步骤（1）所述的体系中，所述的苯乙烯St和二乙烯基苯DVB均经过一段中性氧化铝柱子除去阻聚剂，
（4）保持氮气氛围，搅拌速度调至300-400rpm预处理15min后，升温至70℃，反应24h，
（5）反应结束后将反应液过滤，得到的微球用70℃热水反复洗涤至滤液澄清，用丙酮索氏抽提24h后50℃真空干燥。
2.根据权利要求1所述的多肽/核苷酸合成用固相载体材料可控孔径活性树脂的制备方法，其特征在于，在装有机械搅拌，冷凝管和导气管的三口瓶中分别加入分散剂0.3g聚乙烯醇PVA0.01g、聚乙烯吡咯烷酮PVP和100ml蒸馏水，开动搅拌并通入氮气20min，将5g苯乙烯St、5g二乙烯基苯DVB，苯乙烯St和二乙烯基苯DVB均经过一段中性氧化铝柱子除去阻聚剂）、0.05g过氧化二苯甲酰BPO和7g正庚烷混合均匀后加入到上述体系中，保持氮气氛围，搅拌速度调至400rpm预处理15min后升温至70℃，反应24h，反应结束后将反应液过滤，得到的微球用70℃热水反复洗涤至滤液澄清，用丙酮索氏抽提24h后50℃真空干燥。
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| CN108385116A (zh) * | 2018-02-10 | 2018-08-10 | 蒋春霞 | 一种不锈钢酸洗钝化液及其制备方法 |
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| CN101591409A (zh) * | 2008-05-26 | 2009-12-02 | 日东电工株式会社 | 用于核酸合成的固相载体 |
| CN101880348A (zh) * | 2010-07-20 | 2010-11-10 | 季生象 | 一种官能化交联高分子树脂微球的制备方法 |
| CN103864973A (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种混合吸附模式高分子微球的制备方法 |
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