CN105168178A - 一种治疗呼吸系统疾病的软胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗呼吸系统疾病的软胶囊制剂，主要原料为1,8-桉叶素，另内容物可含有一定比例的植物油。用于呼吸道疾病的治疗包括：急慢性咽喉炎、鼻炎，哮喘、阻塞性（痉挛性）支气管炎、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、粘稠物阻塞症、囊性肺纤维化症、慢性阻塞性肺炎。该软胶囊剂具有疗效确切、使用方便、安全性高等优点。

Description

一种治疗呼吸系统疾病的软胶囊

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含有有机成份的医药配制品，特别是涉及一种以1,8-桉叶素（C₁₀H₁₈O,Eucalyptol）为主要活性成分的软胶囊剂型，该软胶囊剂适用于治疗多种呼吸系统疾病。

背景技术

呼吸系统疾病严重威胁人类生命，尤其是呼吸道感染性疾病是严重的医疗问题，占发病率和死亡率的10％，占抗菌素使用的75％。呼吸道感染分为上呼吸道感染与下呼吸道感染。上呼吸道感染包括普通感冒、病毒性咽炎、喉炎、疱疹性咽峡炎、咽结膜热、细菌性咽-扁桃体炎等，有70%～80%由病毒引起，另有20%～30%的上感由细菌引起。下呼吸道感染包括急性气管炎、支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张等，是由病毒、支原体、衣原体、军团菌等微生物感染引起。

对于呼吸道感染疾病的治疗，一般须明确引起感染的病原体以选择有效的抗生素，但由于现有检验水平和检验周期的限制，往往很难获得明确结果，一般选用各类广谱抗生素进行治疗。随着临床上供选择的抗生素日益增多，耐药菌株亦明显增多，由于大剂量头孢菌素的应用，导致院内感染特别是假单孢铜绿杆菌和肠球菌感染日益增多，长此以往将严重威胁人类的健康和生命安全。如急性支气管炎，国外有将本病归咳嗽性疾病，并明确其主要病原是病毒或系反应性气道疾患，因此病程<7d者很少有使用抗生素指征，在澳大利亚无需抗生素治疗。虽然细菌感染和浓痰是常见的并发症，但随即对照试验研究显示，抗生素治疗对患者无益处，且可能有害。毛细支气管炎无常规使用抗生素的指征，抗生素既不能缩短病程，也不能有效地预防继发细菌感染。尤其对由真菌引起的肺部呼吸道感染尚缺乏真正奏效迅速、疗效确切的临床治疗药物。为减少临床抗生素滥用问题，从中药中寻找疗效好、毒副作用小的替代药物势在必行。

1,8-桉叶素，中文别名：桉树脑，桉油精，桉叶油醇，1,8-环氧对孟烷，欧卡那卜托，1,3,3-三甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷。英文名：Cineole，eucalyptol(e)，1,3,3-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.2]octane，1,8-Cineole，1,8-Epoxy-p-menthane，1,8-Oxido-p-menthane，Eucalyptol。

分子式：C₁₀H₁₈O，分子量：154.24

1,8-桉叶素为挥发油的一个单体成分，属于挥发性药物，申请人曾将该成分制成W/O或O/W型乳剂灌装软胶囊，但放置一周后即出现漏油现象，说明以植物油外的其他辅料制备成软胶囊剂型不适宜。因此如何得到稳定的1,8-桉叶素制剂是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗呼吸系统疾病的软胶囊制剂，原料为1,8-桉叶素，原料纯度大于90%。用于呼吸道疾病的治疗包括：急慢性咽喉炎、鼻炎，哮喘、阻塞性（痉挛性）支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张、粘稠物阻塞症、囊性肺纤维化症、慢性阻塞性肺炎、及需要湿化气道稀释痰液的患者。

本发明解决上述问题的技术解决方案是：

一种治疗呼吸道系统疾病的药物制剂，其特征在于所述药物制剂中含有下列重量（份）组分：1,8-桉叶素1-100重量%、植物油1-90重量%，最佳配比为1,8-桉叶素1份加植物油2份，轧制成软胶囊或通过包衣制成肠溶的软胶囊，临床给药途径为口服。

经过药效证实，1,8-桉叶素是桉油止咳、化痰、抗炎、抑菌等的活性成分，1,8-桉叶素系从桃金娘科植物蓝桉(EucalyptusglobulusLabill.)、由富含1,8-桉叶素的精油如桉叶油或其他富含1,8-桉叶素的植物分离提取，也可由化学或生物合成制得，是治疗呼吸道疾病的有效成分。研究结果表明，1,8-桉叶素可一定程度上替代目前常用的抗感染药物用于呼吸道感染疾病的治疗。

1,8-桉叶素通过加入稀释剂植物油的制剂手段制备成软胶囊剂型。临床用于气管炎及支气管炎等呼吸道疾病。对呼吸道疾患的治疗可逐步替代注射剂及部分抗生素，尤其适合儿童、老人和不愿注射及不想滥用抗生素的人群。同时可在家庭中作为雾霾天气净化肺部的常用药物，使黏液纤毛运动保持有效廓清能力。尤其对感冒引起的经久不愈的咳嗽效果显著，对由真菌感染引起的呼吸道疾病具有确切的治疗作用。

实施例

1.将100g1,8-桉叶素、200g麻油混匀，轧制成软胶囊1000粒，即得。

2.将50g1,8-桉叶素、100g麻油混匀，轧制成软胶囊1000粒，即得。。

3.将200g1,8-桉叶素、100g大豆油混匀，轧制成软胶囊1000粒，即得。

4.将200g1,8-桉叶素、200g麻油混匀，轧制成软胶囊1000粒，即得。

5.将200g1,8-桉叶素、400g大豆油混匀，轧制成软胶囊1000粒，即得。

6.为验证所选剂型和辅料对制剂稳定性的影响，以实施例1为辅料制备成的软胶囊考察了6个月的加速稳定性试验，结果见表1.

表1所选剂型和辅料对制剂稳定性的影响结果

结果表明，所选择辅料麻油和软胶囊剂型对该成分制备成的制剂是适宜的。

申请人进行了一系列的比较实验，以检验本发明所述的治疗呼吸道感染疾病的药效，对本品的有效性作出科学的评价。实验过程如下：

⒈实验目的

本研究的目的在于对本品的有效性作出科学的评价。

⒉实验药物

以1,8-桉叶素软胶囊为实验药物；以功效和主治与本品基本相似的桉油、阿斯匹林、头孢氨苄青霉素、可待因为阳性对照药物。阿斯匹林：桂林市制药厂产品。头孢氨苄青霉素胶囊：广州白云山制药总厂产品。可待因片：北京益民制药厂产品。

⒊主要试剂及仪器

冰醋酸：分析纯，进口分装，广东医药站化学公司经销。氨水：广州化学试剂二厂产品。甲醛：分析纯，广东台山化工厂产品。枸椽酸：上海试剂一厂产品。碳酸氢钠：上海虹光化工厂产品。酚红：上海试剂三厂产品。酵母：东莞宏力食品有限公司。印度墨水：上海长江日用粘合材料厂。内毒素：由中国药品生物制品检定所提供。722型分光光度计：上海第三分析仪器厂产品。CSW-613型雾化器：广东汕头光电研究所产品。

⒋剂量设置

受试药物按临床剂量的2.5倍、5倍、10倍（大鼠、豚鼠、家鸽），或5倍、10倍、20倍（小鼠）分别设立3个剂量组。阳性药物剂量按该试验中受试药物的高剂量，根据临床剂量换算。

⒌实验动物

SD系大鼠；NIH系小鼠；新西兰大白兔；豚鼠；家鸽。以上动物均购自广东省实验动物中心。

方法与结果

6.1本品的体内抗菌作用

对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用选取健康小鼠，体重为18～22克，雌雄各半，随机分组，先锋组灌胃给药3天（空白对照组和细菌对照组灌等量麻油），桉油高剂量组与本品三个剂量组灌胃给药3天，每天1次。感染时，以预试实验时选定的使小鼠死亡率达90%的肺炎双球菌（菌号31001-20）悬液给各组小鼠腹腔注射造成感染（空白对照组和给药对照组腹腔注射蒸馏水），每只1.0ml（6亿菌/ml）。感染后1、6小时再给药一次，观察和统计一周内各组动物死亡率。试验结果见表2。

表2本品对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用

注：采用卡方检验，与细菌对照组比较,**P＜0.01（以下同）

表2结果表明，本品三个剂量能明显降低肺炎双球菌感染小鼠的死亡率（P<0.01）；先锋霉素和桉油高剂量也可明显降低小鼠的死亡率（P<0.01）。

本品抗内毒素休克死亡的作用

选取健康小鼠，体重为18～22克，雌雄各半，随机分组，各组均给药5天（空白对照组和模型组灌等量麻油），每天1次。末次给药后1小时各组动物（空白对照组除外）均分别腹腔注射D-GALN200mg/kg和内毒素1.5mg/kg，观察72小时，记录动物死亡数，见表3。

表3本品对内毒素引起休克死亡的影响

表3结果表明，本品中、高剂量使小鼠死亡率明显减少（P<0.01），对内毒素引起的小鼠死亡有明显的保护作用，低剂量组也有一定的保护作用（P<0.05）；桉油高剂量的保护作用不明显（P＞0.05）。

本品的抗炎作用

6.3.1对小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响

选取健康雄性小鼠，体重为20～22g，随机分组，实验时，按文献方法于药后1小时由小鼠尾静脉注入2%伊文思蓝生理盐水溶液0.1ml/10g体重，同时于腹腔注射0.8%醋酸生理盐水溶液0.2ml/只，20分钟后断头放血处死小鼠，剖开腹腔用适量生理盐水反复冲洗，并收集洗出液，滤纸滤过，并调整容积至10ml，于722型光栅分光光度计中（波长590nm）测定OD值，比较各组的差异。结果见表4。

表4本品对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响（±S）

表4结果提示，本品高、中、低剂量均能显著抑制醋酸所致小鼠毛细血管通透性增高（P<0.01）；阿斯匹林与桉油高剂量组亦可显著抑制醋酸所致小鼠毛细血管通透性增高（P<0.01）。

6.3.2对大鼠蛋清性足肿胀的影响

选取健康雄性大鼠，体重为130～150g。实验时，先测定右后足踝关节以下容积（作为基础值），然后分别按照上述方法给药（对照组给以等量麻油）。药后1小时，于大鼠右后足跖腱膜下注射100%新鲜鸡蛋清（0.1ml/只）致炎，测量致炎后1、2、3、4小时的足肿容积，减去基础值，作为足肿胀度，比较各组的差异。结果见表5。

表5本品对大鼠蛋清性足肿胀的影响（±S）

表5结果提示，本品高剂量可显著抑制1、2、3小时的足肿胀度（P<0.05～0.01），中剂量可显著抑制1、2、3小时的足肿胀度（P<0.01），低剂量可抑制药后2、3小时的足肿胀度（P<0.05）；桉油高剂量可抑制2小时的足肿胀度（P<0.05）；阿斯匹林可显著抑制1、2小时的足肿胀度（P<0.05）。

6.3.3对大鼠甲醛性足肿胀的影响

选取健康雄性大鼠，体重为140～160g，分组和给药方法同上。实验时，先测定右后足踝关节以下容积（作为基础值）。各组按照上述方法分别给药1次（对照组给以等量麻油），药后1小时,于大鼠右后足跖腱膜下注射1%甲醛生理盐水溶液(0.1ml/只)致炎。第2天至第6天继续给药并于药后1小时测定足肿容积，每天1次。以药后1、2、3、4、5天结果计算足肿胀度。结果见表6。

表6本品对大鼠甲醛性足肿胀的影响(X±S)

表6结果表明，本品三个剂量对大鼠甲醛性足肿胀在致炎后1～4天均有明显的抑制作用（P<0.01）；桉油高剂量和阿司匹林的作用与本品类似，对1～4天大鼠足肿胀均有明显的抑制作用（P<0.01）。

本品的镇咳作用

6.4.1对小鼠氨水引咳的影响（EDT₅₀测定）

选取健康小白鼠，体重18～20g，雌雄各半。实验时，各组先分别按照上述方法给药，药后１小时（可待因组30分钟），让小白鼠置于恒压氨水喷雾装置内（压力为140mmHg，氨水浓度为28％），接受恒压氨水喷雾，氨水喷雾时间按等比级数递增，按序贯法改变氨水喷雾时间，计算小白鼠半数引咳时间（EDT₅₀），并按公式计算R值（R值＞130％为有镇咳作用，R值＞150％为有明显镇咳作用）。结果见表7。

表7本品对小鼠氨水引咳的镇咳作用

表7结果可见，本品三个剂量组及桉油高剂量对氨水引咳均具有抑制作用（R值均大于130％），本品高剂量组与可待因的镇咳作用相当。

6.4.2对豚鼠的止咳作用（枸椽酸喷雾引咳法）

选取健康敏感豚鼠（实验前一日作预试筛选，五分钟内咳嗽次数少于10次者不用），体重250～280g，雌雄各半。实验时，各组分别按照上述方法给药（或麻油），１小时后（可待因组30分钟），让豚鼠置于3L容积密封的玻璃钟罩内，用超声雾化器恒压喷入17.5％枸椽酸１分钟，观察豚鼠咳嗽的潜伏期，并记录5分钟内豚鼠咳嗽的次数。结果见表8。

表8本品对豚鼠枸椽酸喷雾引咳的影响(X±SD)

表8结果表明，本品中、高剂量可明显延长咳嗽的潜伏期（P<0.01），三个剂量均可明显减少5分钟内的咳嗽次数（P<0.01），低剂量亦可延长咳嗽的潜伏期（P<0.05）；可待因亦可明显延长咳嗽潜伏期并减少咳嗽次数（P<0.01）；桉油高剂量可明显减少5分钟内的咳嗽次数（P<0.01），但对咳嗽的潜伏期无明显影响（P>0.05）。

本品的化痰作用

6.5.1对小鼠气管段酚红排泌量的影响

选取健康小鼠，体重18～22g，雌雄各半。按照上述方法分别给药或麻油半小时后腹腔注射酚红0.1ml／10g体重，半小时后处死动物，剥去气管周围组织，剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管，放进盛有2ml生理盐水的试管中，再加1mol/L氢氧化钠溶液0.1ml，用722型分光光度计测OD值（波长546nm）。同时，用分析天平准确称取一定量酚红以5g／dl碳酸氢钠溶解，使1ml含酚红1000ug，依次稀释成每ml含酚红0.01、0.1、0.5、0.7、1、3、5ug，测OD值，以酚红剂量为横坐标，OD值为纵坐标，作标准曲线，并计算出每鼠酚红排泌量。结果见表9。

表9本品对小鼠气管段酚红排泌量的影响(X±S)

表9结果表明，本品中、高剂量均可明显增加小鼠气管的酚红排泌量（P<0.01），低剂量可增加小鼠气管的酚红排泌量（P<0.05）；桉油高剂量亦可明显增加酚红的排泌量（P<0.01）。

6.5.2对鸽气管纤毛运动的影响

选取健康家鸽，体重400～500g，雌雄各半，随机分组。实验时按照上述方法分别给药（或麻油），1次／日，连续3天，第4天给药后1小时，在暗室内将家鸽颈部拉直与水平面平行，然后作颈部切口，剥离气管，使气管尽量地暴露，从靠心脏端，将5号针头插入气管，使针头靠近气管内壁推入0.02ml中华墨法，在冷光源下，观察１分钟内墨汁向前运动的距离。结果见表10。

表10本品对鸽气管纤毛运动的影响(X±S)

表10结果表明，本品各剂量组均可加快墨汁走距，对气管的纤毛运动有明显的促进作用（P<0.01）；桉油高剂量对气管的纤毛运动也有明显的促进作用（P<0.01）。

结论

7.1本品有体内抗菌作用。能明显降低肺炎双球菌和金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率。

7.2本品有抗毒素作用。对大肠杆菌内毒素引起的小鼠休克死亡有明显的保护作用。

7.3本品有抗炎作用。能显著抑制醋酸所致小鼠毛细血管通透性增高；抑制大鼠蛋清性和甲醛性足肿胀。

7.4本品具镇咳作用。能对小鼠氨水引咳和豚鼠枸椽酸喷雾引咳均有明显的止咳作用。

7.5本品具祛痰作用。可明显增加小鼠气管的酚红排泌量；促进家鸽气管的纤毛运动。

本研究结果表明，本品具有抑菌、抗毒素、抗炎、止咳祛痰的作用，且1,8-桉叶素的药效优于桉油，说明1,8-桉叶素为桉油的活性成分。

以上所述是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种治疗呼吸道感染疾病的软胶囊剂，其特征在于所述软胶囊剂的活性成分包括1,8-桉叶素，优选的，1,8-桉叶素占活性成分的重量比为90%以上，优选为95%以上。

2.根据权利要求1所述的软胶囊剂，其特征在于所述软胶囊剂中含有下列重量份的组分：1,8-桉叶素1-100重量%、植物油1-90重量%；优选为1,8-桉叶素1份加植物油1-3份；任选的，含有包衣辅料。

3.根据权利要求2所述的软胶囊剂，其特征在于所述的软胶囊剂中不含有其它辅料。

4.根据权利要求2所述的软胶囊剂，其特征在于所述的1,8-桉叶素和植物油轧制成软胶囊，任选地，包括包衣制成肠溶的软胶囊的步骤。

5.根据权利要求2-4任意一项所述的软胶囊剂，所述的植物油选自花生油、大豆油、菜籽油、山茶油、芝麻油、麻油等植物油中的一种或者多种的组合；优选为麻油。

6.根据权利要求1-5所述的任意一种软胶囊制剂在制备治疗呼吸道疾病药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，所述的呼吸系统疾病选自急慢性咽喉炎、鼻炎，哮喘、阻塞性（痉挛性）支气管炎、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、粘稠物阻塞症、囊性肺纤维化症和/或慢性阻塞性肺炎中的一种或者多种的组合。