CN105152941B - 兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物 - Google Patents
兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105152941B CN105152941B CN201510445286.9A CN201510445286A CN105152941B CN 105152941 B CN105152941 B CN 105152941B CN 201510445286 A CN201510445286 A CN 201510445286A CN 105152941 B CN105152941 B CN 105152941B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- anthraquinone
- quaternary ammonium
- ammonium salt
- bromine
- dibenzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物及其制备方法，所述蒽醌类化合物为蒽醌苄溴季铵盐，是将1,4‑二羟基蒽醌与过量对二苄溴经Williamson醚化反应得到蒽醌二苄溴；再将蒽醌二苄溴与二辛基甲基叔胺经取代反应制得的。所得蒽醌苄溴季铵盐由于引入苄溴作为烷基化反应基团、引入长碳链季铵盐作为亲脂性阳离子，可有效提高其对癌症细胞增殖和生长的抑制作用，尤其对血液病细胞具有良好的抑制活性，具有较大的应用前景，有望被开发为广谱的癌症治疗药物。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物及其制备方法。
背景技术
羟基蒽醌虽然自身没有抗癌活性，但其具有平面结构，可以嵌入DNA，并具有电子传递能力，可以产生活性氧，且其价廉易得，有较好的药学结构基础，是良好的抗癌先导物。烷基化反应基团可引起DNA烷基化，对频繁进行DNA复制的增殖癌细胞有较强抑制作用。亲脂性阳离子可以利用癌细胞的高跨膜电位而富集于癌细胞线粒体中，具有较好的靶向作用。本发明在抗癌药物分子的研究中，提出了一个新的蒽醌类化合物，其兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子，对癌细胞的增殖和生长有较好抑制作用，而目前还鲜有将烷基化中心与亲脂性阳离子两种药效基团结合在同一个抗癌药物分子内的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物及其制备方法，主要是通过在1,4-二羟基蒽醌分子上引入苄溴作为烷基化反应基团、引入长碳链季铵盐作为亲脂性阳离子，使所得蒽醌类化合物的抗癌活性得到提高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物，是一蒽醌苄溴季铵盐，其结构式如下：
。
所述兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物的制备方法，是将1,4-二羟基蒽醌与过量的对二苄溴在K2CO3存在的条件下进行Williamson醚化反应，得到蒽醌二苄溴；再将蒽醌二苄溴与二辛基甲基叔胺进行取代反应，得到所述蒽醌苄溴季铵盐；
其合成路线如下所示：
。
所述蒽醌类化合物的具体制备方法包括以下步骤：
1）蒽醌二苄溴的合成：在三口瓶中将对二苄溴溶解于丙酮，另将1,4-二羟基蒽醌、K2CO3和丙酮于锥形瓶中混合、振摇并水浴加热溶解，然后转入恒压滴液漏斗，经恒压滴液漏斗缓慢滴入装有对二苄溴的三口瓶中，回流反应24h，得黄色澄清液体；将所得液体倒入水中，室温搅拌1h，抽滤得橙红色固体；所得固体用CH2Cl2溶解后进行硅胶柱层析纯化，得橙黄色固体，即蒽醌二苄溴(1)；
2）蒽醌苄溴季铵盐的合成：将步骤1）合成的蒽醌二苄溴用CHCl3溶解，控制反应温度40℃，加入二辛基甲基叔胺，反应2h后得黄色液体，其中，所用蒽醌二苄溴与二辛基甲基叔胺的摩尔比为2:1；然后将液体旋干后用硅胶柱层析进行梯度洗脱，以CH2Cl2与CH3CH2OH为洗脱剂，将其先按体积比40:1进行洗脱，再按体积比25:1进行洗脱，得橙黄色固体，即蒽醌苄溴季铵盐(2)。
所述兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物可用于制备癌症治疗药物，尤其是白血病治疗药物。
本发明的显著优点在于：本发明通过在1,4-二羟基蒽醌分子上引入苄溴作为烷基化反应基团、引入长碳链季铵盐作为亲脂性阳离子，使所得蒽醌化合物含有多个抗癌药效团，可通过多种途径杀死癌细胞，从而使其抗癌活性得到提升，经检测，其对实体瘤癌细胞和血液病癌细胞均具有良好抑制活性，且药物毒性小、不容易产生耐药性；同时，本发明合成步骤相对简单，具有很高应用价值，有望将其开发为广谱抗癌药物。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
1. 蒽醌二苄溴的合成
在250mL三口瓶中依次加入1.5034g（过量）对二苄溴（商品名α,α´-二溴对二甲苯）、200mg（1.45mmol）K2CO3和70mL丙酮，在氮气保护下搅拌加热回流；同时在150mL锥形瓶中依次加入0.2003g（0.83mmol）1,4-二羟基蒽醌、300mg（2.17mmol）K2CO3和70mL丙酮，然后用空心塞塞紧瓶口，防止氧化，将锥形瓶放在水浴中加热，边加热边振摇，在振摇过程中不断放气；至反应液中无气泡逸出时，将其中的液体转入恒压滴液漏斗中，然后缓慢滴加到装有对二苄溴的三口瓶中，回流反应24h后获得黄色澄清液体；将所得液体倒入500mL水中，室温搅拌1h，用布式漏斗抽滤，烘干后获得橙红色的固体；将固体用适量的CH2Cl2溶解，加入适量的硅胶，旋转蒸干（干法上样），然后使用硅胶柱对产品进行提纯，用CH2Cl2作为洗脱剂，得到橙黄色固体205mg（即化合物1），产率40.8%；其表征数据为：1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.24（d，J=6.0Hz，1H，Ar-H)，8.23（d，J=6.0Hz，1H，Ar-H)，7.77（d，J=5.6Hz，1H，Ar-H)，7.76（d，J=5.6Hz，1H，Ar-H)，7.61(d，J=8.0Hz，4H，Ar-H)，7.48（d，J=8.0Hz，4H，Ar-H)，7.31（s，2H，Ar-H)，5.27（s，4H，2×OCH2Ar)，4.54（s，4H，2×ArCH2Br)；ESI-MS m/z 605.3（M+H)+。
2. 蒽醌苄溴季铵盐的合成
在50mL的三口瓶中依次加入合成的蒽醌二苄溴（0.1000g，0.17mmol）和30mL氯仿，加热回流并搅拌；然后加入30μL（0.09mmol）二辛基甲基叔胺，反应2h，获得黄色液体，旋蒸除去溶剂后得到橙黄色固体；然后使用细硅胶柱对所得固体进行梯度洗脱，洗脱顺序为CH2Cl2→CH2Cl2：EtOH=40:1→CH2Cl2：EtOH=25:1，得到橙黄色固体蒽醌苄溴季铵盐39.6mg（即化合物2），产率51.2%；产物表征数据为：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.19（m，2H，Ar-H)，7.73（m，6H，Ar-H)，7.61（d，J=7.6Hz，2H，Ar-H)，7.46（d，J=8.0Hz，2H，Ar-H)，7.30（d，J=6.8Hz，2H，Ar-H)，5.23（s，2H，OCH2Ar)，5.22（s，2H，OCH2Ar)，5.07（s，2H，ArCH2N)，4.53（s，2H，ArCH2Br)，3.41（t，J=6.0Hz，4H，2×NCH2)，3.23（s，3H，NCH3)，1.80（m，4H，2×NCH2CH 2)，1.28（m，20H，2×(CH2)5)，0.89（t，J=6.8Hz，6H，2×CH3)；ESI-MS m/z 780.44（M-Br)+；HRMSm/z 780.3609，理论值(M-Br)+ 780.3622。
实施例2
1. 蒽醌二苄溴的合成
在250mL三口瓶中依次加入3.1224g（过量）对二苄溴、400mg（2.90mmol）K2CO3和110mL丙酮，在氮气保护下搅拌加热回流；同时在250mL锥形瓶中依次加入0.4006g（1.66mmol）1,4-二羟基蒽醌、600mg（4.34mmol）K2CO3和120mL丙酮，然后用空心塞塞紧瓶口，防止氧化，将锥形瓶放在水浴中加热，边加热边振摇，在振摇过程中不断放气；至反应液中无气泡逸出时，将其中的液体转入恒压滴液漏斗中，然后缓慢滴加到装有对二苄溴的三口瓶中，回流反应24h后获得黄色澄清液体；将所得液体倒入800mL水中，室温搅拌2h，用布式漏斗抽滤，烘干后获得橙红色的固体；将固体用适量的CH2Cl2溶解，加入适量的硅胶，旋转蒸干（干法上样），然后使用硅胶柱对产品进行提纯，用CH2Cl2作为洗脱剂，得到橙黄色固体393mg（即化合物1），产率39.2%。
2. 蒽醌苄溴季铵盐的合成
在100mL的三口瓶中依次加入合成的蒽醌二苄溴(0.2000g，0.34mmol）和50mL氯仿，加热回流并搅拌；然后加入60μL（0.18mmol）二辛基甲基叔胺，反应3h，获得黄色液体，旋蒸除去溶剂后得到橙黄色固体；然后使用细硅胶柱对所得固体进行梯度洗脱，洗脱顺序为CH2Cl2→CH2Cl2：EtOH=40:1→CH2Cl2：EtOH=25:1，得到橙黄色固体蒽醌苄溴季铵盐81.3mg（即化合物2），产率52.5%。
实施例3 蒽醌苄溴季铵盐对癌症细胞增殖的抑制实验
以1,4-二羟基蒽醌、蒽醌二苄溴和本实施例1所得蒽醌苄溴季铵盐作为受试药物，用培养基将药物稀释；将癌症细胞（Jurkat—人急性白血病T细胞；HL60、K562、NB4—白血病细胞；CEM—人急性淋巴细胞T细胞；CA46—人淋巴瘤细胞；Kasumi—人急性成髓细胞白血病细胞；Molt-4—人急性淋巴母细胞白血病细胞）的密度调整为1×105个/mL，分别接种于96孔板，每孔加入100μL，置37℃、5% CO2培养箱中培养24 h；移去旧的培养基，每孔加入100μL受试药物，另设空白对照组和大黄素组，每组设3个复孔。药物作用48h后，吸弃含药培养基，于每孔中加入无血清、无酚红的1640培养基100μL，再加入MTT溶液10μL，继续孵育4h，终止培养；小心吸弃96孔板孔内上清液，每孔加入100μL DSMO，振荡10min，在酶标仪上于570nm波长处测定各孔光吸收值（OD值），计算半数抑制浓度IC50值。结果如表1所示。
表1 1,4-二羟基蒽醌及其衍生物对癌症细胞的抑制活性（IC50，μmol/L）
实验结果表明，单独的羟基蒽醌不足以产生抗癌活性；蒽醌二苄溴也不显示抗癌活性，可见，虽然苄溴是好的烷基化反应基团，但在没有与其它药效团配合时，其抗癌活性明显不足。但是蒽醌苄溴的抗癌活性很好，而且对所有受试的癌症细胞都显示了很好的抗癌活性，说明将亲脂性阳离子与烷基化反应基团相结合，可以产生广谱的抗癌活性，将其制备成抗癌药物具有较大的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (2)
1.一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物，其特征在于：所述蒽醌类化合物为蒽醌苄溴季铵盐，其结构式如下：
。
2.一种如权利要求1所述兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物的制备方法，其特征在于：将1,4-二羟基蒽醌与过量的对二苄溴在K2CO3存在的条件下进行Williamson醚化反应，得到蒽醌二苄溴；再将蒽醌二苄溴与二辛基甲基叔胺进行取代反应，得到所述蒽醌苄溴季铵盐；
具体包括以下步骤：
1）蒽醌二苄溴的合成：将1,4-二羟基蒽醌、K2CO3加丙酮混合、振摇并水浴加热溶解，然后将其缓慢滴入溶解于丙酮的对二苄溴中，回流反应24h后得黄色澄清液体；将所得液体倒入水中，室温搅拌1h，抽滤得橙红色固体；所得固体用CH2Cl2溶解后进行硅胶柱层析纯化，得橙黄色固体，即蒽醌二苄溴，其结构式为；
2）蒽醌苄溴季铵盐的合成：将蒽醌二苄溴用CHCl3溶解，控制反应温度40℃，加入二辛基甲基叔胺，反应2h后得黄色液体；将液体旋干后用硅胶柱层析进行梯度洗脱，得橙黄色固体，即蒽醌苄溴季铵盐；
步骤2）中所用蒽醌二苄溴与二辛基甲基叔胺的摩尔比为2:1；
步骤2）所述梯度洗脱是以CH2Cl2与CH3CH2OH为洗脱剂，先按体积比40:1进行洗脱，再按体积比25:1进行洗脱。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510445286.9A CN105152941B (zh) | 2015-07-27 | 2015-07-27 | 兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510445286.9A CN105152941B (zh) | 2015-07-27 | 2015-07-27 | 兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105152941A CN105152941A (zh) | 2015-12-16 |
| CN105152941B true CN105152941B (zh) | 2017-05-10 |
Family
ID=54794045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510445286.9A Expired - Fee Related CN105152941B (zh) | 2015-07-27 | 2015-07-27 | 兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105152941B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105523948B (zh) * | 2015-12-22 | 2017-05-10 | 福州大学 | 具有水溶性和抗癌活性的1,4‑二羟基蒽醌双苄基季铵盐 |
| CN111039806B (zh) * | 2019-12-27 | 2021-04-27 | 福州大学 | 羟基苯醌双季铵盐及其制备与应用 |
| CN114773147A (zh) * | 2022-05-10 | 2022-07-22 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1231891A (zh) * | 1958-05-23 | 1960-10-04 | ||
| JP2003104926A (ja) * | 2001-09-28 | 2003-04-09 | Nippon Soda Co Ltd | ハイドロキノン類アルキルエーテル製造方法 |
| CN101967105B (zh) * | 2010-09-29 | 2013-04-17 | 福州大学 | 具有抗癌活性的β-羟基保护的双癸基季铵盐及制备方法 |
| CN102649765B (zh) * | 2011-02-24 | 2014-06-11 | 福建医科大学附属协和医院 | 具有抗白血病活性的大黄素二正辛基季铵盐及其制备方法 |
| CN102173997A (zh) * | 2011-02-24 | 2011-09-07 | 福州大学 | 抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物及其制备方法 |
| CN104311434B (zh) * | 2014-11-07 | 2015-10-14 | 福州大学 | 具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐及其制备方法 |
-
2015
- 2015-07-27 CN CN201510445286.9A patent/CN105152941B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105152941A (zh) | 2015-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105152941B (zh) | 兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物 | |
| CN103172612B (zh) | 一种二苯并碘鎓盐及其抗癌应用 | |
| CN104650155B (zh) | 一种钌配合物及其制备方法、用途 | |
| CN106432259B (zh) | 一种岩白菜素类衍生物及其合成方法与应用 | |
| CN106632379B (zh) | 一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物及其合成方法 | |
| CN107793424A (zh) | 小白菊内酯衍生物，其药物组合物及其用途 | |
| CN107235916A (zh) | 一种具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a硫脲嘧啶类衍生物及其合成方法 | |
| CN104086617B (zh) | 闭花木酮Cleistanone的二甲胺衍生物、制备方法及其用途 | |
| CN106632043A (zh) | 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢吡唑类衍生物及其合成方法 | |
| CN106674129A (zh) | 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢氨基嘧啶类化合物及其合成方法 | |
| CN107235917A (zh) | 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢嘧啶类化合物及其合成方法 | |
| CN105523948B (zh) | 具有水溶性和抗癌活性的1,4‑二羟基蒽醌双苄基季铵盐 | |
| CN112898280B (zh) | 一种脱氢水飞蓟宾衍生物及其制备方法及用途 | |
| CN106674115A (zh) | 一种具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢吡唑甲酰胺类化合物及其合成方法 | |
| JP2021512877A (ja) | インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用 | |
| CN108727329A (zh) | N-羟乙基甲酰胺基取代二苯并呫吨及其应用 | |
| CN104356014B (zh) | 具有抗癌活性的大黄素单链双季铵盐及其制备方法 | |
| CN103232509B (zh) | 氟尿嘧啶类化合物、其制备方法及其应用 | |
| CN112778280B (zh) | 一种蒽醌类天然产物改性衍生物 | |
| CN105367575B (zh) | 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN115477639A (zh) | 一种以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103012394B (zh) | 一种罗丹宁衍生物及其制备方法 | |
| CN105906539B (zh) | 莱菔素抗癌衍生化合物及其制备方法 | |
| CN101941984B (zh) | 一类2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺化合物及其在肿瘤细胞中的应用 | |
| CN106543155B (zh) | 作为极光激酶抑制剂的查尔酮及黄酮类衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170510 Termination date: 20200727 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |