CN105078918B - 一种醋酸地塞米松缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗肿瘤的醋酸地塞米松缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂各组分及重量份数为：醋酸地塞米松2～4份，骨架型缓释材料40～55份，润滑剂0.5～1份，填充剂30～40份，表面活性剂1～2份，其中骨架型缓释材料为醋酸纤维素和海藻酸钠，醋酸纤维与海藻酸钠的用量比为1～2:3。该缓释制剂经备料、制粒、压片而成。本发明的醋酸地塞米松缓释制剂松能够在体内实现持久、缓慢的释放药物，血药浓度平稳，波动小，从而降低给药频率，提高患者依从性。通过控制药剂在血液中的浓度以便维持药效，减少药物释放达峰次数，对患者的脏器还有一定保护。本发明工艺简单，重现性好，易于工业化生产；成本低，有利于降低产品价格。

Description

一种醋酸地塞米松缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗肿瘤的缓释制剂，具体说是一种醋酸地塞米松缓释制剂及其制备方法。

背景技术

依从性也称顺从性、顺应性，指病人按医生规定进行治疗、与医嘱一致的行为，习惯称病人“合作”，反之则称为非依从性。服药非依从性的最常见理由是"遗忘"，也许这种遗忘更适宜描述为病人否认疾病的存在，而频繁服药则是经常提醒疾病的存在。

肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。现在发病率高，我国病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数的55％。病人的依从性是保证治疗、护理措施得以实施的重要条件，不遵医行为可能造成严重的浪费，更重要的是它干扰了正常的治疗，可能影响病人和家属的生活质量。调查显示恶性肿瘤病人对化疗的态度“乐观、积极配合”的只有47％，因此提高病人的依从性势在必行。频繁服药是造成病人依从性差的一个重要因素。

醋酸地塞米松属于肾上腺皮质激素类药，适应症为：急性白血病，恶性淋巴瘤等。速释醋酸地塞米松片极易自消化道吸收，其血浆T1/2为190分钟。速释醋酸地塞米松片作为急性白血病，恶性淋巴瘤等的常规用药病人每天服药次数多达4次。目前市面上也没有减少醋酸地塞米松服药次数的相关剂型。

发明内容

为减少速释醋酸地塞米松的服药次数，本发明提供了一种醋酸地塞米松缓释制剂，该制剂口服后在消化道内按程序释放药物，稳定而持久的保持人体内的有效血药浓度，减少病人每天的服药次数，提高病人的依从性。

本发明目的是由以下技术方案实现的：

一种醋酸地塞米松缓释制剂，该缓释制剂各组分及重量份数为：醋酸地塞米松2～4份，骨架型缓释材料40～55份，润滑剂0.5～1份，填充剂30～40份，表面活性剂1～2份，其中骨架型缓释材料为醋酸纤维素和海藻酸钠，醋酸纤维与海藻酸钠的用量比为1～2:3。

进一步的，一种醋酸地塞米松缓释制剂，该缓释制剂各组分及重量份数为：醋酸地塞米松3份，骨架型缓释材料50份，润滑剂0.8份，填充剂35份，表面活性剂1.5份。

进一步的，一种醋酸地塞米松缓释制剂，醋酸纤维素与海藻酸钠的用量比为1.5:3。

进一步的，表面活性剂为脂肪酸山梨坦或聚山梨酯。

进一步的，崩解剂为干淀粉或交联羧甲基纤维素钠。

进一步的，润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种。

本发明还提供了一种醋酸地塞米松缓释制剂的制备方法，具体步骤如下：

①按照以上所述的各组分重量份数配比备料，其中醋酸地塞米松粉碎过200目筛，骨架型缓释材料、润滑剂、填充剂、表面活性剂分别粉碎过80～100目筛；

②将醋酸地塞米松、缓释材料总重量的二分之一、表面活性剂混合均匀并湿法制粒，16～24目整粒；

③将步骤②所得的制剂组分、填充剂、润滑剂、剩余缓释材料混合均匀；

④将步骤③所得的制剂组分应用压片机制成规格为1～2mg/片的片剂。

使用方法：每日2次，每次1片，或根据病情轻重情况遵医嘱。

骨架型缓释材料用量及配比的选择：本发明选择溶蚀性骨架材料醋酸纤维素和海藻酸钠以及相应的配比，保证药物醋酸地塞米松缓释片能在体内实现持久、缓慢的释放。

润滑剂及用量的选择：本发明选择硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种为润滑剂是防止粘冲及保证片重的均匀度。

表面活性剂及用量的选择：本发明选择脂肪酸山梨坦或聚山梨酯为表面活性剂是配合缓释材料，保证药物醋酸地塞米松缓释片能在体内实现持久、缓慢的释放。

填充剂及用量的选择：本发明选择可压性淀粉或微晶纤维素为填充剂，目的是增加片重和体积，利于压片，同时能更好的协助缓释材料，保证药物醋酸地塞米松缓释片能在体内实现持久、缓慢的释放。

制粒方法的选择：本发明选择部分湿法制粒，然后所有物料混匀压片的方法，有利于制备的醋酸地塞米松缓释片在体内实现持久、缓慢的释放。

本发明的有益效果：

醋酸地塞米松水中不溶，本发明通过药用辅料种类和配比的筛选，以及对醋酸地塞米松和药用辅料的处理、制粒方式的筛选，使醋酸地塞米松能够在体内实现持久、缓慢的释放药物，血药浓度平稳，波动小，从而降低给药频率，提高患者依从性。通过控制药剂在血液中的浓度以便维持药效，减少药物释放达峰次数，对患者的脏器还有一定保护。本发明工艺简单，重现性好，易于工业化生产；成本低，有利于降低产品价格。

附图说明

图1为本发明实施例制得的缓释制剂的释放度曲线图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

一种醋酸地塞米松缓释制剂，该缓释制剂各组分及重量份数为：醋酸地塞米松3份，醋酸纤维素16.6份，海藻酸钠33.4份，硬脂酸镁0.8份，可压性淀粉35份，脂肪酸山梨坦1.5份。

一种醋酸地塞米松缓释制剂的制备方法，具体步骤如下：

①按照以上所述的各组分重量份数配比备料，其中醋酸地塞米松粉碎过200目筛，醋酸纤维素、海藻酸钠、硬脂酸镁、可压性淀粉、脂肪酸山梨坦分别粉碎过80目筛；

②将醋酸地塞米松、缓释材料总重量的二分之一、脂肪酸山梨坦混合均匀并湿法制粒，16目整粒；

③将步骤②所得的制剂组分、可压性淀粉、硬脂酸镁、剩余缓释材料混合均匀；

④将步骤③所得的制剂组分应用压片机制成规格为1mg/片的片剂。

使用方法：每日2次，每次1片，或根据病情轻重情况遵医嘱。

实施例2

一种醋酸地塞米松缓释制剂，该缓释制剂各组分及重量份数为：醋酸地塞米松2份，醋酸纤维素10份，海藻酸钠30份，微粉硅胶0.5份，微晶纤维素30份，聚山梨酯1份。

一种醋酸地塞米松缓释制剂的制备方法，具体步骤如下：

①按照以上所述的各组分重量份数配比备料，其中醋酸地塞米松粉碎过200目筛，醋酸纤维素、海藻酸钠、微粉硅胶、微晶纤维素、聚山梨酯分别粉碎过90目筛；

②将醋酸地塞米松、缓释材料总重量的二分之一、聚山梨酯混合均匀并湿法制粒，20目整粒；

③将步骤②所得的制剂组分、微粉硅胶、微晶纤维素、剩余缓释材料混合均匀；

④将步骤③所得的制剂组分应用压片机制成规格为1.5mg/片的片剂。

使用方法：每日2次，每次1片，或根据病情轻重情况遵医嘱。

实施例3

一种醋酸地塞米松缓释制剂，该缓释制剂各组分及重量份数为：醋酸地塞米松4份，醋酸纤维素22份，海藻酸钠33份，滑石粉1份，微晶纤维素40份，脂肪酸山梨坦2份。

一种醋酸地塞米松缓释制剂的制备方法，具体步骤如下：

①按照以上所述的各组分重量份数配比备料，其中醋酸地塞米松粉碎过200目筛，醋酸纤维素、海藻酸钠、滑石粉、微晶纤维素、脂肪酸山梨坦分别粉碎过100目筛；

②将醋酸地塞米松、缓释材料总重量的二分之一、脂肪酸山梨坦混合均匀并湿法制粒，24目整粒；

③将步骤②所得的制剂组分、滑石粉、微晶纤维素、剩余缓释材料混合均匀；

④将步骤③所得的制剂组分应用压片机制成规格为2mg/片的片剂。

使用方法：每日2次，每次1片，或根据病情轻重情况遵医嘱。

实施例4

一种醋酸地塞米松缓释制剂，该缓释制剂各组分及重量份数为：醋酸地塞米松2.5份，醋酸纤维素16.8份，海藻酸钠28.2份，微粉硅胶0.6份，可压性

淀粉33份，脂肪酸山梨坦1.2份。

一种醋酸地塞米松缓释制剂的制备方法，具体步骤如下：

①按照以上所述的各组分重量份数配比备料，其中醋酸地塞米松粉碎过200目筛，醋酸纤维素、海藻酸钠、微粉硅胶、可压性淀粉、脂肪酸山梨坦分别粉碎过80目筛；

②将醋酸地塞米松、缓释材料总重量的二分之一、脂肪酸山梨坦混合均匀并湿法制粒，24目整粒；

③将步骤②所得的制剂组分、微粉硅胶、可压性淀粉、剩余缓释材料混合均匀；

④将步骤③所得的制剂组分应用压片机制成规格为1.2mg/片的片剂。

使用方法：每日2次，每次1片，或根据病情轻重情况遵医嘱。

实施例5

一种醋酸地塞米松缓释制剂，该缓释制剂各组分及重量份数为：醋酸地塞米松3.5份，醋酸纤维素23.9份，与海藻酸钠28.1，硬脂酸镁0.9份，微晶纤维素38份，聚山梨酯1.7份。

一种醋酸地塞米松缓释制剂的制备方法，具体步骤如下：

①按照以上所述的各组分重量份数配比备料，其中醋酸地塞米松粉碎过200目筛，醋酸纤维素、与海藻酸钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚山梨酯分别粉碎过100目筛；

②将醋酸地塞米松、缓释材料总重量的二分之一、聚山梨酯混合均匀并湿法制粒，16目整粒；

③将步骤②所得的制剂组分、硬脂酸镁、微晶纤维素、剩余缓释材料混合均匀；

④将步骤③所得的制剂组分应用压片机制成规格为1.7mg/片的片剂。

使用方法：每日2次，每次1片，或根据病情轻重情况遵医嘱。

释放度检查

按照中国药典2010版二部附录XD释放度测定法第一法，采用溶出度测定法的装置，以水为释放介质,分别测定实施例1-5所制得样品的释放度。各样品均在1h、2h、8h、12h取样，通过HPLC检测，释放度(％)曲线见图1。

结论：本发明的醋酸地塞米松缓释制剂体外释放曲线表明醋酸地塞米松缓释制剂具有缓慢释放药物，药物浓度平稳，波动小的特点。

本发明的药效分析：

将SCID小鼠共30只，随机平均分为三组，分别为阴性对照组，阳性对照组，试验组。阳性对照组和试验组通过接种HL-60细胞建立白血病动物模型，建模后第14天分别灌胃给药，阳性对照组给药醋酸地塞米松速释片，规格为0.75mg/片，1/4片/次，每天4次；试验组给药醋酸地塞米松缓释片，规格为1mg/片，1/4片/次，每天2次。观察各组小鼠形态和行为的改变，选取建模前4天，建模第7天、14天、21天、28天、34天为时间点，动态测各组小鼠血常规，血涂片。

各组小鼠形态行为结果：

阴性对照组小鼠形态行为无异常改变，阳性对照组于建模第22～23天出现嗜睡、萎靡少动、皮毛皱缩、背弓、步态不稳、转圈等患病症状。试验组于建模第26～27天出现以上患病症状。

血常规检测

麻醉：乙醚麻醉小鼠至呼吸均匀，四肢松弛，40～45℃温水浸尾20～30秒。

采血：干棉球擦干鼠尾，剪刀剪断尾尖2-4mm，玻璃毛细吸管吸取40μl血液，接橡胶帽迅速吹入1.65ml血细胞稀释液中。

检测：使用血液细胞分析仪检测。

各组小鼠外周血白细胞绝对值(×10⁹/L)

组别

前4天

第7天

第14天

第21天

第28天

第34天

阴性对照组

3.49±0.65

3.17±0.51

3.31±0.23

3.24±0.52

3.12±0.29

3.29±0.49

阳性对照组

3.34±0.52

3.26±0.32

3.75±0.78

4.45±0.45

10.32±0.28

14.42±0.78

试验组

3.44±0.42

3.11±0.33

3.25±0.28

4.32±0.68

8.54±0.19

12.45±0.71

各组小鼠外周血红蛋白值(g/L)

各组小鼠外周血血小板计数(×10⁹/L)

血常规检测结果分析：

建模前4天、建模第7天及第14天，各组血常规结果无明显改变，建模第21天阳性对照组及试验组外周血白细胞绝对值升高，第28天，第34天明显升高；试验组要比阳性对照组外周血白细胞绝对值小。建模第21天阳性对照组及试验组外周血红蛋白值及血小板值降低，第28天，第34天明显降低。试验组比阳性对照组外周血红蛋白值及血小板值高。说明试验组治疗效果比阳性对照组好。

血涂片检测

麻醉：乙醚麻醉小鼠至呼吸均匀，四肢松弛，40～45℃温水浸尾20～30秒。

涂片：干棉球擦干鼠尾，剪刀剪断尾尖2-4mm，载玻片近端1/3处沾适量血液，盖玻片一边置于血液远侧缘，并与载玻片近端成30～60度角，使血液均匀分布于两玻片交界处，匀速推片。

染色：HE染色液染色30～60秒，加适量缓冲液并用吸耳球吹打均匀，5-10分钟后清水冲洗玻片，晾干，

检测：使用普通光学显微镜观察涂片，计数HL-60细胞。

不同时间各组小鼠外周血涂片HL-60细胞计数(％)

组别	前4天	第7天	第14天	第21天	第28天	第34天
							阴性对照组	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
阳性对照组	0.00	0.00	0.00	3.78±1.05	6.89±1.25	12.59±0.89
							试验组	0.00	0.00	0.00	1.25±0.85	3.28±1.58	7.25±1.78

血涂片检测结果分析：

阳性对照组及试验组建模第21天血涂片可观察到少量HL-60肿瘤细胞，试验组徐图片中HL-60细胞比阳性对照组低。

以上试验结果均表明试验组的治疗效果好于阳性对照组的治疗效果，而且试验组每天用药量为2mg少于阳性对照组每天用药量3mg。

以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种醋酸地塞米松缓释制剂，其特征在于，该缓释制剂各组分及重量份数为：醋酸地塞米松2～4份，骨架型缓释材料40～55份，润滑剂0.5～1份，填充剂30～40份，表面活性剂1～2份；其中骨架型缓释材料为醋酸纤维素和海藻酸钠，醋酸纤维素和海藻酸钠的用量比为1～2:3，表面活性剂为：脂肪酸山梨坦或聚山梨酯，填充剂为：可压性淀粉或微晶纤维素；

醋酸地塞米松缓释制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

①按照上述的各组分重量份数配比备料，其中醋酸地塞米松粉碎过200目筛，骨架型缓释材料、润滑剂、填充剂、表面活性剂分别粉碎过80～100目筛；

②将醋酸地塞米松、缓释材料总重量的二分之一、表面活性剂混合均匀并湿法制粒，16～24目整粒；

③将步骤②所得的制剂组分、填充剂、润滑剂、剩余缓释材料混合均匀；

④将步骤③所得的制剂组分应用压片机制成规格为1～2mg/片的片剂。

2.根据权利要求1所述的醋酸地塞米松缓释制剂，其特征在于，该缓释制剂各组分及重量份数为：醋酸地塞米松3份，骨架型缓释材料50份，润滑剂0.8份，填充剂35份，表面活性剂1.5份。

3.根据权利要求1所述的醋酸地塞米松缓释制剂，其特征在于，醋酸纤维素与海藻酸钠的用量比为1.5:3。

4.根据权利要求1所述的醋酸地塞米松缓释制剂，其特征在于，润滑剂为：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种。