CN105053577A - 作为鱼类和甲壳类动物的饲料添加剂的甲硫氨酰基甲硫氨酸的制备和用途 - Google Patents

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Abstract

作为鱼类和甲壳类动物的饲料添加剂的甲硫氨酰基甲硫氨酸的制备和用途。本发明涉及分离DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体的混合物的方法，其是通过从已由制备式(I)的DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸的方法获得的碱性反应溶液中结晶进行的，并且其中用酸将所述溶液调节至pH？5-9，

Description

作为鱼类和甲壳类动物的饲料添加剂的甲硫氨酰基甲硫氨酸的制备和用途
本申请是2009年10月09日提交的，发明名称为“作为鱼类和甲壳类动物的饲料添加剂的甲硫氨酰基甲硫氨酸的制备和用途”的中国专利申请200980141377.6的分案申请。
引言
本发明涉及甲硫氨酰基甲硫氨酸(methionylmethionine)的新的化学合成、甲硫氨酸的二肽，以及其单独地或与甲硫氨酸混合作为用于鱼类和甲壳类动物营养的饲料添加剂的特定用途。
背景技术
必需氨基酸(EAA)如甲硫氨酸、赖氨酸或苏氨酸作为饲料添加剂是动物营养中极为重要的成分，并且在多产动物(例如鸡、猪和反刍动物)的商业养殖中起重要作用。用EAA补充天然蛋白质来源(例如大豆、玉米和小麦)一方面可能使动物更快地生长，或者使高产奶牛的产奶量更高，而另一方面为了更有效地利用饲料。这是极大的商业优势。饲料添加剂的市场具有重大的工业和商业意义。此外，它们是高增长的市场，尤其是由于诸如中国和印度的国家的日益增长的重要性。
对于诸如鸡、鸭、火鸡的许多物种以及对于许多鱼类和有壳的贝类物种而言，L-甲硫氨酸((S)-2-氨基-4-甲硫基丁酸)是第一限制氨基酸，并因此在动物营养中且作为饲料添加剂起到很重要的作用(Rosenberg等人，J.Agr.FoodChem.1957,5,694-700和Lovell,T.R.,J.Anim.Sci.1991,69,4193-4200)。但是，在经典化学合成中，得到外消旋体形式的甲硫氨酸，即D-甲硫氨酸和L-甲硫氨酸的50:50混合物。但是，该外消旋的DL-甲硫氨酸可以直接用作饲料添加剂，因为在一些物种中在体内条件下存在将甲硫氨酸的非天然D对映体转化成天然的L对映体的转化机制。这首先需要借助于非特异性D-氧化酶将D-甲硫氨酸脱氨成为α-酮基甲硫氨酸，然后经L-转氨酶进一步转化成L-甲硫氨酸(Baker,D.H.,“Aminoacidsinfarmanimalnutrition”,D’Mello,J.P.F.(主编),Wallingford(UK),CABInternational,1994,37-61)。由此增加在体内的L-甲硫氨酸的可利用量，然后可以用于动物生长。在鸡、猪和牛中，并且尤其在肉食性和杂食性鱼中以及在虾和对虾中，已检测到D-甲硫氨酸至L-甲硫氨酸的酶转化。因此，例如Sveier等人(Aquacult.Nutr.2001,7(3),169-181)和Kim等人(Aquaculture1992,101(1-2),95-103)能够证明，在肉食性大西洋鲑和虹鳟中，D-甲硫氨酸可能被转化成L-甲硫氨酸。Robinson等人(J.Nutr.1978,108(12),1932-1936)和Schwarz等人(Aquaculture1998,161,121-129)能够证明，对于杂食性鱼类(例如鲇鱼和鲤属(carp)鱼)也是如此。此外，Forster和Dominy(J.WorldAquacult.Soc.2006,37(4),474-480)能够证明，在对白肢虾(Litopenaeusvannamei)种的杂食性虾的饲养实验中，DL-甲硫氨酸具有与L-甲硫氨酸相同的活性。
在2007年中，结晶DL-甲硫氨酸和外消旋的液体甲硫氨酸羟基类似物(MHA,外消旋-2-羟基-4-(甲硫基)丁酸(HMB))和固体MHA钙的世界产量大于700000t，其被成功地直接用作单胃动物(如家禽和猪)的饲料添加剂。由于在高度工业化的水产养殖中鱼类和甲壳类动物养殖业的快速商业发展，近年来在此领域可供选择的最佳的经济且有效的甲硫氨酸补充剂的确已变得愈发重要(联合国粮农组织(FAO)鱼业部(FoodandAgricultureOrganizationoftheUnitedNation(FAO)FisheriesDepartment)“StateofWorldAquaculture2006”,2006,Rome,InternationalFoodPolicyResearchInstitute(IFPRI)“Fish2020:SupplyandDemandinChangingMarkets”,2003,Washington,D.C.)。但是，与鸡和猪相比，在将甲硫氨酸、MHA或Ca-MHA用作某些鱼类和甲壳类动物种类的的饲料添加剂时发生多种问题。因此，Rumsey和Ketola(J.Fish.Res.Bd.Can.1975,32,422-426)报告大豆粉与单一补充的结晶氨基酸联合使用不产生虹鳟生长的任何增长。Murai等人(Bull.Japan.Soc.Sci.Fish.1984,50,(11),1957)能够证明在鲤属鱼中每日饲喂含有高比例的补充结晶氨基酸的鱼食致使高于40％的游离氨基酸通过腮和肾被排出。由于进食后立即快速吸收补充的氨基酸，在鱼的血浆中氨基酸浓度很快地增长(快速响应)。然而，此时，来自天然蛋白质来源(例如大豆粉)的其它氨基酸尚不存在于血浆中，这可能致使所有重要氨基酸的共同利用度不同步。其结果是，部分的高浓度氨基酸被快速排出或者在体内被快速代谢，并且被用作例如纯粹的能量源。因此，当使用结晶氨基酸作为饲料添加剂时，生长仅略有增长或不增长(Aoe等人，Bull.Jap.CarpSoc.Sci.Fish.1970,36,407-413)。补充结晶氨基酸可能在甲壳类动物中产生其它问题。因饲料在水下的滞留时间长，某些甲壳类动物(例如白肢虾(Litopenaeusvannamei)种的虾)的缓慢进食行为致使补充的水溶性氨基酸被溶出(浸出)，导致水的富营养化并且不增进这些动物的生长(Alam等人，Aquaculture2005,248,13-16)。
因此，对于某些物种和应用，有效供给水产养殖的鱼类和甲壳类动物需要特定的甲硫氨酸产品形式，例如经化学或物理方法适当地保护的甲硫氨酸。一方面，其目的是所述产品在饲喂期间在水环境中保持足够稳定并且不从所述饲料中溶出。另一方面，最终被所述动物吸收的该甲硫氨酸产品可以在所述动物体内被最佳且高效地利用。
过去已投入许多精力开发适合于鱼类和甲壳类动物的饲料添加剂，特别是基于甲硫氨酸的饲料添加剂。因此，例如WO8906497记载二肽和三肽作为鱼类和甲壳类动物的饲料添加剂的用途。其目的是促进所述动物的生长。但是，在此情况中优选使用的二肽和三肽是来自非必需的故而也是非限制氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸。所记载的仅有的含有甲硫氨酸的二肽是DL-丙氨酰基-DL-甲硫氨酸和DL-甲硫氨酰基-DL-甘氨酸。然而，这意味着仅50％的活性物质(mol/mol)有效存在于该二肽中，就经济学方面而言这必然被定性为非常不利。WO02088667记载也作为鱼类和甲壳类动物的饲料添加剂等的MHA和氨基酸(例如甲硫氨酸)的低聚物的对映选择性合成和用途。据报告可能由此实现较快的生长。所述低聚物是通过酶催化反应合成的，并且表现出各低聚物的链长的极广泛的分布。这使得所述方法不具选择性、成本高并且操作和纯化复杂。Dabrowski等人在US20030099689中记载合成肽作为饲料添加剂用于促进水产动物生长的用途。在此情况中，该肽在整个饲料配方中的比例可以是6-50重量％。所述合成肽优选地由必需氨基酸和限制性氨基酸组成。但是，这样的合成寡肽和多肽的合成非常复杂，成本高，并且难以转变成工业级规模。此外，单一氨基酸的多肽的有效性存在争议，因为它们在生理条件下通常仅仅极缓慢地或根本不被转化成游离的氨基酸。因此，例如Baker等人(J.Nutr.1982,112,1130-1132)记载聚-L-甲硫氨酸在鸡中缺乏生物价值，因为其在水中绝对不溶，从而不可能被身体吸收。
除了新的化学甲硫氨酸衍生物(如含有甲硫氨酸的肽和低聚物)的用途之外，还已研究了各种物理保护的可能性，例如包衣以及将氨基酸掺入保护基质中。因此，例如Alam等人(Aquacult.Nutr.2004,10,309-316和Aquaculture2005,248,13-19)能够证明，相对于未包衣的甲硫氨酸和赖氨酸而言，包衣的甲硫氨酸和赖氨酸对幼年日本对虾的生长具有非常积极的影响。虽然使用特定的包衣能够抑制甲硫氨酸和赖氨酸从饲料颗粒中浸出，但是仍存在一些严重的缺点。制备或包衣甲硫氨酸通常是技术上复杂且精细的过程，因此成本高。此外，包衣后的甲硫氨酸的表面包衣在饲料加工过程中容易被机械应力和摩擦损坏，可能导致物理保护减弱或完全丧失。另一个因素是由于包衣或使用基质物质而使甲硫氨酸的含量降低，因此通常变得不经济。
除了DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸作为饲料添加剂(具有从饲料颗粒和挤出物中的低浸出特征，并具有通过缓释裂解甲硫氨酰基甲硫氨酸将甲硫氨酸向身体的最佳供给)的本发明的新用途之外，还可能开发制备甲硫氨酰基甲硫氨酸的新方法，其比文献中所记载的多种制备方法具有许多优势。文献中公开的大多数二肽的合成使用昂贵的保护基(例如Boc-(叔丁氧基羰基)或Z-(苄氧基羰基)保护基)，它们在二肽的实际合成之前已被连接到适当的氨基酸上，然后再被除去。此外，通常需要活化所要偶联的氨基酸。因此，可以通过使用二环己基碳二亚胺(DCC)将N-Boc-甲硫氨酸与甲硫氨酸甲酯偶联来制备甲硫氨酰基甲硫氨酸。该制备方法的主要缺点是使用昂贵的保护基，合成很复杂，并且昂贵的偶合剂(例如DCC)不能再利用。工业合成甲硫氨酰基甲硫氨酸的另一种备选方法在DE2261926中有述。通过加热甲硫氨酸异丙酯在第一阶段形成3,6-二[2-甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(甲硫氨酸二酮哌嗪，DKP)，然后将其水解成甲硫氨酰基甲硫氨酸。在此情况中，所述水解步骤的令人满意的收率仅可能为62％-65％。此外，使用甲硫氨酸异丙酯作为原料成本过高，因此不经济。
发明目的
一个总的目的是提供基于新的甲硫氨酸替代物的用于动物营养的饲料或饲料添加剂，其可以单独地或者以与甲硫氨酸的混合物的形式特别地用于水产养殖中的鱼类和甲壳类动物养殖产业领域。同时意图开发该新的甲硫氨酸替代物的简单且合算的化学合成。
鉴于现有技术的缺点，具体目的是提供用于生存在咸水或淡水中的各种杂食性、草食性和肉食性鱼类和甲壳类动物的化学保护的甲硫氨酸产品。具体意图在于，该产品表现出在水中从完整的饲料颗粒或挤出物中的低溶出特征(浸出)，并且具有缓释机制，即在生理条件下缓慢且持续地释放游离的甲硫氨酸。此外，还意图所述新的甲硫氨酸产品可以有利地与DL-甲硫氨酸混合使用。
本发明的另一目的是发现作为饲料或饲料添加剂的甲硫氨酸替代物，其具有极高的生物价值并且意图易于处理和储存，而且在配制饲料加工(特别是造粒和挤出)的通常条件下具有良好的稳定性。
意图以此方式为鱼类和甲壳类动物提供除了晶体DL-甲硫氨酸之外的更有效的甲硫氨酸来源，所述来源仅在较低程度上(若可能存在)或根本不表现出已知产品的缺点。
还意图开发甲硫氨酰基甲硫氨酸(DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸)的新的灵活的合成路线，其中来自工业DL-甲硫氨酸生产方法的典型的前体和副产物可以用作原料。另外意图开发分离DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸这两对非对映体的适合方法，从而可以针对特定的应用最佳且有效地使用仅一对非对映体(DL/LL-I或DL/LD-I)。
发明内容
通过DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸及其盐在水产养殖动物的饲料混合物中作为饲料添加剂的用途实现本发明的目的。
在优选方式中，所述饲料混合物包含0.01重量％-5重量％，优选包含0.05重量％-0.5重量％的DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸。
已证明DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸在此方面的用途特别有利，因为所述化合物由于DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸混合物和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸这对非对映体的混合物的低溶解度(0.4g/l)而表现出优异的浸出(leaching)特征。
所述化合物在饲料生产过程中还表现出良好的造粒和挤出稳定性。DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸在与常规组分和饲料(例如谷物(如玉米、小麦、黑小麦、大麦、粟等)、植物或动物蛋白质来源(如大豆和油菜及其加工产品)、豆科植物(如豌豆、菜豆(bean)、羽扇豆等)、鱼粉等)的混合物中是稳定的，并且与补充的必需氨基酸、蛋白质、肽、碳水化合物、维生素、矿物质、脂肪和油类组合也是稳定的。
另一个优点是，由于每Kg物质中甲硫氨酰基甲硫氨酸的高活性物质含量，与DL-甲硫氨酸相比，每摩尔甲硫氨酰基甲硫氨酸省去一摩尔水。
在一优选的用途中，所述饲料混合物包含优选地基于鱼粉、大豆粉或玉米粉的蛋白质和碳水化合物，并且可以补充有必需氨基酸、蛋白质、肽、维生素、矿物质、碳水化合物、脂肪和油。
特别优选地，DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸以DD/LL/LD/DL混合物的形式、以DL/LD或DD/LL混合物的形式单独存在于所述饲料混合物中，其优选地在每种情况中另外与DL-甲硫氨酸混合，优选地，DL-甲硫氨酸的含量是0.01重量％-20重量％，特别优选1重量％-10重量％。
在一特别优选的用途中，DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸以一对对映体DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的形式存在。
在一优选的用途中，所述水产养殖动物是淡水鱼和咸水鱼类及甲壳类动物，其选自鲤属鱼、鳟鱼、鲑鱼、鲇鱼(catfish)、鲈鱼、比目鱼、鲟鱼、金枪鱼、鳗鱼、鳊鱼(bream)、鳕鱼、虾、磷虾和对虾，非常优选鲢鱼(Hypophthalmichthysmolitrix)、草鱼(Ctenopharyngodonidella)、鲤鱼(Cyprinuscarpio)和鳙鱼(Aristichthysnobilis)、欧鲫(Carassiuscarassius)、厚唇鲃(CatlaCatla)、南亚野鲮(Labeorohita)、太平洋鲑鱼和大西洋鲑鱼(Salmonsalar和Oncorhynchuskisutch)、虹鳟(Oncorhynchusmykiss)、美洲鲇鱼(Ictaluruspunctatus)、非洲鲇鱼(Clariasgariepinus)、鲇属(pangasius)鱼(博氏巨鯰(Pangasiusbocourti)和低眼巨鲶(Pangasiushypothalamus))、尼罗罗非鱼(Oreochromisniloticus)、遮目鱼(Chanos)、军曹鱼(Rachycentroncanadum)、白肢虾(Litopenaeusvannamei)、斑节对虾(Penaeusmonodon)和罗氏沼虾(Macrobrachiumrosenbergii)。
根据本发明，DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)(甲硫氨酰基甲硫氨酸或缩写Met-Met)或其碱金属盐和碱土金属盐(例如微溶的钙盐或锌盐)以DD/LL/DL/LD、DD/LL或DL/LD非对映体混合物的形式单独地或与DL-甲硫氨酸混合用作饲料混合物中的添加剂，优选地用于鱼类和甲壳类动物：
二肽DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)存在四种不同的立体异构体(非对映体)，即DD-I、LL-I、DL-I和LD-I，其中仅L-甲硫氨酰基-L-甲硫氨酸(LL-I)是天然的，其它三种二肽L-甲硫氨酰基-D-甲硫氨酸(LD-I)、D-甲硫氨酰基-L-甲硫氨酸(DL-I)和D-甲硫氨酰基-D-甲硫氨酸(DD-I)均是非天然的(参见化学式1)。
在此方面，DD-I和LL-I彼此作为映像(image)和镜像相关，即它们是对映体并因此具有相同的物理性质。这也同样适用于DL-I和LD-I对。
与之相比，DD/LL-I和DL/LD-I这两对互为非对映体，即它们具有不同的物理数据。因此，例如DD/LL-I这对非对映体在室温下在水中的溶解度是21.0g/l，而DL/LD-I这对非对映体的溶解度则是0.4g/l。
除了开发甲硫氨酰基甲硫氨酸的新合成方法之外，本发明还涉及DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸以DD/LL/DL/LD、DD/LL或DL/LD非对映体混合物的形式作为饲料的用途，其在水产养殖中用作杂食性、肉食性和食草性的鱼类和甲壳类动物的生长促进剂。因此，可能已创造性地证明，DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)可以在生理条件下被鱼类和甲壳类动物酶解成游离的D-甲硫氨酸和L-甲硫氨酸(化学反应式2)(也参见实施例22-24)。为此，已从鲤属鱼(杂食性)、鳟鱼(食肉性)和白肢虾(杂食性)中分离出相应的消化酶，并使其在优化的体外实验中在生理学上相当的条件下与DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸反应。根据本发明，DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)的裂解的具体特征是，所有的四种可能的非对映体(包括天然的LL-I和三种非天然的非对映体DD-I、DL-I和LD-I)均可以在生理条件下裂解。这不仅适用于所有非对映体(DD/LL/DL/LD-I)的完全混合物的用途，而且在每种情况中还适用于两对非对映体DD/LL-I和DL/LD-I(参见图1)。
但是，甲硫氨酰基甲硫氨酸的各非对映体以不同的速度进行裂解。图2中的用鱼类和甲壳类动物的消化酶酶解甲硫氨酰基甲硫氨酸的各非对映体的示意图对此进行了说明。然而，延迟的裂解意味着D-甲硫氨酸和L-甲硫氨酸的释放同样受到延迟(参见图3)。这具有极大的优点，即可能在消化道中没有对游离的D-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸的快速响应吸收，因此，在血浆中也没有游离甲硫氨酸的浓度峰。
因此，使用甲硫氨酰基甲硫氨酸作为饲料添加剂和甲硫氨酸来源的优点在于D-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸可以在整个消化期内在体内释放，并由此与源于天然蛋白质来源的其它氨基酸的释放同步进行(缓释机制)(参见图3)。这一特殊效果确保可以在血浆中以理想的比例同时获得所有重要的和必需的氨基酸，这对于身体的最佳生长是绝对必要的。
在DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸二肽(I)的酶解中，除了天然的L-甲硫氨酸之外，还释放非天然的D-甲硫氨酸(参见化学反应式2)。D-甲硫氨酸可以被肉食性、杂食性和草食性的咸水鱼和淡水鱼类及甲壳类动物酶促转氨基得到天然的L-甲硫氨酸。这可以由实施例25中鲤属鱼的实例加以证明。可以借助于来自鲤属鱼的消化酶和肝酶的酶合剂的作用，在生理学相应条件下将D-甲硫氨酸转化成L-甲硫氨酸(参见图4)。因此，在使用DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)时确保身体的天然L-甲硫氨酸的最佳供给。
利用DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)与天然蛋白质和碳水化合物来源(例如鱼粉、玉米粉和大豆粉)的各种混合物，以及与其它必需氨基酸、蛋白质、肽、维生素、矿物质、脂肪和油混合的造粒和挤出实验表明，在生产过程中以及其后，DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)是绝对稳定的，而且未发生任何降解或分解(参见实施例26)。
为了研究甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)的非对映体在水下从配制的饲料颗粒中的浸出特征，测量甲硫氨酰基甲硫氨酸的溶出的时间依赖性(参见实施例26)。为了比较，在相同的条件下研究DL-甲硫氨酸、MHA和钙-MHA(MHA-Ca)的浸出特征。由此表明，所有非对映体(DD/LL/DL/LD-I)的完全混合物和DD/LL-I和DL/LD-I这两对非对映体均表现出明显比DL-甲硫氨酸、MHA和钙-MHA(MHA-Ca)更少的浸出(参见图5)。因此，与所有其它甲硫氨酸衍生物相比，随着时间推移，更少的甲硫氨酰基甲硫氨酸从饲料颗粒中溶出。DL/LD-I这对非对映体表现出特别低的浸出速度，即使在200min的停留时间之后，也仅有至多5％的DL/LD-I从饲料颗粒中溶出(参见图5)。
还通过制备式(I)的DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸的方法实现本发明的目的，
所述方法通过使通式II的脲衍生物反应以得到DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)
其中所述脲衍生物IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg中的R1和R2基团定义如下：
其中，
IIa：R1＝COOH，R2＝NHCONH2
IIb：R1＝CONH2，R2＝NHCONH2
IIc：R1＝CONH2，R2＝NH2
IId：R1-R2＝-CONHCONH-
IIe：R1＝CN，R2＝OH
IIf：R1＝CN，R2＝NH2
IIg：R1＝＝O，R2＝H。
在本发明方法的一实施方案中，还优选使用甲硫氨酸乙内酰脲(methioninehydantoin)(IId)作为原料或者其作为中间产物形成。在此方法中，直接从甲硫氨酸乙内酰脲合成DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸，并包括化学反应式3中所示的方法G、H和J。
在此方面，优选地使包含甲硫氨酸乙内酰脲和水的溶液在碱性条件下与甲硫氨酸反应。进一步优选地将包含所述脲衍生物的溶液的pH调节至8-14，优选地调节至10-13。
在一优选的方法中，所述反应在50-200℃的温度下，优选在80-170℃的温度下，并且特别优选在130-160℃的温度下进行。
进一步优选地，所述反应在压力下，优选在3-20bar的压力下，特别优选在6-15bar的压力下进行。
在另一优选的方法中，包含甲硫氨酸乙内酰脲和水的溶液已预先由化合物IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg中的一种或多种形成。
在另一优选的方法中，通过使化合物IIe或IIf与含氮碱、NH4HCO3、(NH4)2CO3、NH4OH/CO2混合物或氨基甲酸盐反应获得甲硫氨酸乙内酰脲。
优选地，化合物IIe的反应在0℃-150℃，优选0℃-100℃，并且特别优选10℃-70℃的温度下进行。
在另一优选的方法中，通过使化合物IIf与CO2反应获得甲硫氨酸乙内酰脲。在此方面，所述反应优选地在碱的存在下进行，所述碱优选地选自KHCO3、K2CO3、叔胺或其盐、碱金属碱和碱土金属碱。
在另一优选的方法中，通过使化合物IIg与氰离子源和碱反应获得甲硫氨酸乙内酰脲，所述碱选自含氮碱、在CO2存在下的铵盐、NH4HCO3、(NH4)2CO3、NH4OH/CO2混合物和氨基甲酸盐。在此情况中，优选地，所述反应在-20℃-150℃，优选-10℃-100℃，并且特别优选0℃-70℃的温度下进行。
本发明方法的另一实施方案包括以下步骤：
a)由式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg的脲衍生物得到下式的二酮哌嗪的反应
b)由所述二酮哌嗪得到DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)的反应。此方法包括化学反应式3中所示的方法A、B、C和D。在此方法中，二酮哌嗪(III)作为中间体形成。
在此方面，优选地，所述由所述脲衍生物得到所述二酮哌嗪的反应在50℃-200℃，优选100℃-180℃，并且特别优选140℃-170℃的温度下进行。
在一优选的方法中，所述由所述脲衍生物得到所述二酮哌嗪的反应在压力下，优选在3-20bar的压力下，特别优选地在6-15bar的压力下进行。
所述由所述脲衍生物得到所述二酮哌嗪的反应优选地在碱的存在下进行。在此方面，所述碱优选地选自含氮碱、NH4HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3、K2CO3、NH4OH/CO2混合物、氨基甲酸盐、碱金属碱和碱土金属碱。
在另一优选的方法中，所述由所述脲衍生物得到所述二酮哌嗪的反应是通过与甲硫氨酸反应进行的。在此方面，脲衍生物与甲硫氨酸的比例优选为1:100至1:0.5。
在另一优选的方法中，所述由所述二酮哌嗪得到DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸的反应是通过酸性水解进行的。在此情况中，所述酸性水解在酸的存在下进行，所述酸优选地选自无机酸、HCl、H2CO3、CO2/H2O、H2SO4、磷酸、羧酸和羟基羧酸。
在本发明方法的另一实施方案中，所述由所述二酮哌嗪得到DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸的反应是通过碱性水解进行的。在此情况中，所述碱性水解优选地在pH7-14下，特别优选在pH9-12下，非常特别优选在pH10-11下进行，以获得DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸。而且可以通过使用优选地选自含氮碱、NH4HCO3、(NH4)2CO3、NH4OH/CO2混合物、氨基甲酸盐、KHCO3、K2CO3、碳酸盐、碱金属碱和碱土金属碱的物质调节所述碱性条件。
优选地，所述酸性水解或碱性水解在50℃-200℃，优选80℃-180℃，并且特别优选90℃-160℃的温度下进行。
在另一实施方案中，所述由所述二酮哌嗪得到DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸的反应是通过将CO2通入碱溶液中，优选通入碱性的氢氧化铵、氢氧化钾或氢氧化钠溶液中进行的。
在一优选的方法中，将所述二酮哌嗪在水解前分离。在此方面，优选地，通过优选在-30-120℃的温度下，特别优选在10-70℃的温度下将所述二酮哌嗪从所述反应溶液中结晶来将其分离。
为了从碱性反应溶液中分离DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体的混合物，将其酸化，并通过结晶或沉淀获得甲硫氨酰基甲硫氨酸。在此方面，优选地，pH为5-9，特别优选地，pH为5-7，并且非常特别优选地，pH为约5.6。在此方面，可以使用优选地选自无机酸、HCl、H2CO3、CO2/H2O、H2SO4、磷酸、羧酸和羟基羧酸的酸用于酸化。
为了从酸性反应溶液中分离DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体的混合物，加入碱进行中和，并通过结晶或沉淀获得甲硫氨酰基甲硫氨酸。在此方面，优选地，pH为5-9，特别优选地，pH为5-7，并且非常特别优选地，pH为约5.6。在此情况中，用于中和的碱优选地选自NH4HCO3、(NH4)2CO3、含氮碱、NH4OH、氨基甲酸盐、KHCO3、K2CO3、碳酸盐、碱金属碱和碱土金属碱。
本发明还提供通过分步结晶分级DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体的混合物的方法，由此获得两对对映体DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸。
在通过酸化分步结晶方法的一优选实施方案中，其操作如下：
a)将含有DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的悬浮液酸化直至得到澄清溶液，并将碱逐步加入到所述酸性溶液中直至分离出沉淀，得到作为沉淀的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，
b)从步骤a)中所得的母液中获得DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸。
在此方面，特别优选地用酸进行步骤a)中的酸化，并且调节至pH0.1-1.0，优选地调节至pH约0.6，然后用碱将所得的澄清溶液调节至pH5-6，优选地调节至pH约5.6。在此方面，可以使用无机酸和/或羧酸作为酸，所述无机酸优选磷酸、硫酸、盐酸或碳酸或二氧化碳，所述羧酸特别是C1-C4羧酸(甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或异丁酸)。特别优选地使用碳酸或二氧化碳。在此情况中，可以在大气压下或在超过大气压下将碳酸或二氧化碳通入该反应混合物中。
在步骤a)中，优选地通过使用选自NH4HCO3、(NH4)2CO3、含氮碱、NH4OH、氨基甲酸盐、KHCO3、K2CO3、碳酸盐、碱金属碱和碱土金属碱的碱来调节所述碱性条件。
在通过碱化分步结晶方法的另一优选实施方案中，其步骤如下：
a)将含有DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的悬浮液碱化直至得到澄清溶液，并将酸逐步加入到所述碱性溶液中直至分离出沉淀，得到作为沉淀的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸。
b)随后从步骤a)中所得的母液中获得DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸。
在此方面，特别优选地用碱进行步骤a)中的碱化，并且调节至pH7.5-14，优选地调节至pH约9-13，然后用酸将所得的澄清溶液调节至pH5-6，优选地调节至pH约5.6。在此情况中，优选使用的碱是选自NH4HCO3、(NH4)2CO3、含氮碱、NH4OH、氨基甲酸盐、KHCO3、K2CO3、碳酸盐、碱金属碱和碱土金属碱的碱。
步骤a)中的酸性条件优选地通过使用选自无机酸和/或羧酸的酸进行调节，所述无机酸优选磷酸、硫酸、盐酸或碳酸或二氧化碳，所述羧酸特别是C1-C4羧酸(甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或异丁酸)。特别优选地使用碳酸或二氧化碳。
在分步结晶方法的一优选实施方案中，该方法在0℃-100℃，优选5℃-60℃，并且特别优选10℃-40℃的温度下进行。
此外，可以将所得的DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸外消旋化并对其实施上述分离方法，由此将所述两对对映体DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸彼此分离。
已提及的本发明的所有方法优选地在水性介质中进行。
此外，本发明的方法可以在本领域技术人员已知的批量生产或连续生产过程中进行。
附图
图1表示酶解甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体混合物DD/LL-I、DL/LD-I和DD/LL/DL/LD-I的示意图。
图2表示以不同的裂解速度酶解四种甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体DD-I、LL-I、DL-I和LD-I的示意图。
图3表示从四种甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体DD-I、LL-I、DL-I和LD-I中酶法释放甲硫氨酸(D-Met和L-Met一起)的示意图。
图4表示用来自鲤鱼的酶混合物将D-甲硫氨酸向L-甲硫氨酸的生物转化。
图5表示与甲硫氨酸、MHA和MHA-Ca相比，甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体混合物DD/LL-I、DL/LD-I和LL/DD/LD/DL-I的浸出特征。
图6表示用鲤鱼的消化酶对四种不同的甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体LL-I、LD-I、DL-I和DD-I的体外消化。
图7表示用鲤鱼的消化酶对各种甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体混合物LL/DD-I、DL/LD-I和LL/DD/LD/DL-I的体外消化。
图8表示用虹鳟的消化酶对四种不同的甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体LL-I、LD-I、DL-I和DD-I的体外消化。
图9表示用虹鳟的消化酶对甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体混合物LL/DD-I、DL/LD-I和LL/DD/LD/DL-I的体外消化。
图10表示用白肢虾的消化酶对四种不同的甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体LL-I、LD-I、DL-I和DD-I的体外消化。
图11表示用白肢虾的消化酶对各种甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体混合物LL/DD-I、DL/LD-I和LL/DD/LD/DL-I的体外消化。
实施例
A)本发明方法的各步骤和方法概述
以下详述本发明的制备DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)并分离成两对非对映体DD/LL-I和DL/LD-I的方法。
本发明的制备DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)的方法以通式II的化合物为原料
其中，
IIa：R1＝COOH，R2＝NHCONH2
IIb：R1＝CONH2，R2＝NHCONH2
IIc：R1＝CONH2，R2＝NH2
IId：R1-R2＝-CONHCONH-
IIe：R1＝CN，R2＝OH
IIf：R1＝CN，R2＝NH2
IIg：R1＝＝O，R2＝H。
通过多种合成方法(A、B、C、D、E、F、G、H和J)将此化合物转化成DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)(参见化学反应式3)。在其中的方法A、B、C和D中，制备相应的二酮哌嗪(III)作为中间体。在合成方法G、H和J中，制备甲硫氨酸乙内酰脲作为中间体并将其直接转化成DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)。其后可以按照方法K通过分步结晶将这两对非对映体DD/LL-I和DL/LD-I分离(参见化学反应式3)。
B)合成实施例：
实施例1：
按照方法A从N-氨基甲酰基甲硫氨酸(IIa)合成3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪(methioninediketopiperazine),DKP)
将17.5g(90.0mmol,纯度：99％)的N-氨基甲酰基甲硫氨酸(IIa)溶于150ml水中，并在160℃下在200mlRoth钢质高压釜中磁力搅拌6小时。在此过程中压力升高。不时地重复排气直至压力达到7bar。该反应完成后，在冰浴中冷却高压釜。然后过滤所得的悬浮液，用水洗涤过滤的固体若干次，并在烘箱中在50℃下真空干燥。分离得到8.1g(30.9mmol)(69％)的二-[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)，浅黄白色晶体，纯度>98％(HPLC)，熔点234-236℃。
3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)的1H-NMR(500MHz,D6-DMSO)：δ＝1.85-2.05(m,4H,2×SCH2CH2)；2.049(s,6H,2×SCH3)；2.46-2.60(m,4H,2×SCH2)；3.92-3.99(m,2H,2×CH)；8.213(s,2H,2×NH)
3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)的13C-NMR(125.8MHz,D6-DMSO)：δ＝14.35(CH3)；14.38(CH3)；28.50(CH2S)；28.68(CH2S)；31.92(CH2CH2S)；32.33(CH2CH2S)；52.92(CH)；52.96(CH)；167.69(C＝O)；167.71(C＝O)
C10H18N2O2S2的元素分析(M＝262.39g/mol)：
理论值：C45.77；H6.91；N10.68；S24.44
实测值：C45.94；H6.96；N10.64；S24.38
实施例2：
按照方法A从2-[(氨基羰基)氨基]-4-(甲硫基)丁酰胺(N-氨基甲酰基甲硫氨酰胺)(2-[(aminocarbonyl)amino]-4-(methylthio)butanoamide(N-carbamoylmethioninamide))(IIb)合成3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)
将17.4g(90.0mmol,纯度：98.5％)的2-[(氨基羰基)-氨基]-4-(甲硫基)丁酰胺(IIb)溶于150ml水，并在160℃下在200mlRoth钢质高压釜中磁力搅拌7小时。在此过程中压力升高。不时地重复排气直至压力达到7bar。该反应完成后，在冰浴中冷却高压釜。然后过滤所得的悬浮液，用水洗涤过滤的固体若干次，然后在烘箱中在50℃下真空干燥。分离得到9.2g(35.1mmol)(78％)的二-[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)，浅黄白色晶体，纯度>98％(HPLC)。
其熔点和NMR数据与实施例1的那些数据一致。
实施例3：
按照方法A从5-[2-(甲硫基)乙基]-2,4-咪唑烷二酮(IId)(甲硫氨酸乙内酰脲)合成3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)以及随后对母液的再使用(级联反应)
第一批：
在磁力搅拌下，将13.4g(0.09mol)的甲硫氨酸、17.2g(0.09mol,纯度：91％)的甲硫氨酸乙内酰脲(IId)和150g水的悬浮液加入到200mlRoth钢质高压釜中，并在160℃下搅拌6小时，在此过程中压力升至15bar。不时地使该高压釜减压直至压力恒定在10bar。然后在冰浴中冷却高压釜，并过滤所得的悬浮液，并用75ml水洗涤固体。最后，在真空烘箱中在50℃下将该固体干燥过夜。分离得到作为浅黄白色晶体的二-[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)。
后续批：
合并来自前一批的洗涤水和母液，并在旋转蒸发器中在50℃下浓缩至90ml。用浓缩的母液溶解(takeup)17.2g(0.09mol,纯度：91％)的甲硫氨酸乙内酰脲(IId)，并用水配制成150g的溶液。在磁力搅拌下将所得的溶液加入到200mlRoth钢质高压釜中，并在160℃搅拌6小时，在此过程中压力升至15bar。不时地使此高压釜减压直至压力恒定地保持在10bar。与第一批类似地进行其它后处理。
实施例4：
按照方法B从2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺(甲硫氨酰胺(methioninamide))(IIc)合成3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)
将16.6g(0.09mol)的2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺盐酸盐(IIc)和8.7g(0.09mol)的(NH4)2CO3溶于150g水，并在160℃下在200mlRoth钢质高压釜中磁力搅拌6小时。然后在冰浴中冷却高压釜。然后过滤所得的悬浮液，并用水洗涤过滤的固体若干次，然后在烘箱中在50℃下真空干燥。分离得到6.5g(24.8mmol)(55％)的二-[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)，浅黄白色晶体，纯度>98％(HPLC)。
其熔点和NMR数据与实施例1的那些数据一致。
实施例5：
按照方法C从2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(3-(甲基巯基)丙醛羟腈,MMP-CH)(IIe)合成3,6-二-[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)
在室温下，将30.5g(0.232mol)的2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(IIe)和360g水的溶液缓慢地滴加到22.4g(0.283mol＝1.22当量)的NH4HCO3在20g水中的悬浮液中，并搅拌2h。在此过程中NH4HCO3溶解。其后在50℃下将所得的溶液搅拌7h，然后在室温下搅拌过夜。接着将该反应混合物转移至500ml钢质高压釜中，加热至160℃，并在此温度下搅拌6小时。然后在冰浴中冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用50ml水洗涤固体。最后，在真空烘箱中在50℃下将该此浅色固体干燥过夜。分离得到17.8g(67.8mmol)(58％)的二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)，浅黄白色晶体，纯度>98％(HPLC)。
其熔点和NMR数据与实施例1的那些数据一致。
实施例6：
按照方法C从2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(甲硫氨酸腈(methioninenitrile))(IIf)合成3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)
在3小时内将适度的CO2气流通入26.2g(0.201mol)的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(IIf)在330g水中的溶液中，在此过程中温度升至45℃并且pH保持在8。然后在室温下持续搅拌过夜。第二天早晨，将该反应混合物转移至500ml钢质高压釜中，加热至160℃，并在此温度下搅拌6小时。然后在冰浴中冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用50ml水洗涤固体，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。分离得到15.7g(59.7mmol)(59％)的二-[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)，浅黄白色晶体，纯度>98％(HPLC)。
其熔点和NMR数据与实施例1的那些数据一致。
实施例7：
按照方法D从3-(甲硫基)丙醛(3-(甲基巯基)丙醛，MMP)(IIg)合成3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)
将66.0g(0.68mol)的(NH4)2CO3加入到100g水中，并在冰浴中冷却至5℃。然后，在25分钟内逐滴加入16.6g(0.61mol)新蒸馏的氢氰酸，其间使该悬浮液的温度保持在5-10℃。加入860g水，然后在10℃下在80min内逐滴加入60.3g(0.58mol)的3-(甲硫基)丙醛(IIg)。在此过程中使pH恒定地保持在8.5-9。然后将该反应混合物加热至50℃，并在此温度下搅拌7小时。该反应完成后，将该反应混合物在冰浴中冷却至5℃，并在冰箱中保存过夜。第二天早晨，将该混合物转移至2l钢质高压釜中，加热至160℃，并在此温度搅拌6小时。然后在冰浴中冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用150ml水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下将固体干燥过夜。分离得到48.6g(185.2mmol)(64％)的二-[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)，浅黄白色晶体，纯度>98％(HPLC)。
其熔点和NMR数据与实施例1的那些数据一致。
实施例8：
按照方法E用浓盐酸从3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
将655.9g(2.50mol)的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(DKP)悬浮于1661g水中。在搅拌的同时，极缓慢地滴加271.0g的浓盐酸，然后在非常剧烈的搅拌下小心地加热至回流。其间可能严重地起泡沫。将该反应混合物加热至回流，持续5.5小时，由此溶解所有的固体。在后续的冷却过程中，析出未反应的DKP(III)并滤除。该DKP可以再次用于后续反应中的进一步水解。然后在冰浴中，在玻璃烧杯中用32％浓度的氨水将该滤液调节至pH6。在此过程中，分离出大量晶体形式的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，其为两对非对映体(DL/LD-Met-Met)(DL/DL-I)和(DD/LL-Met-Met)(DD/LL-I)的50:50混合物。最后，在烘箱中在60℃下真空干燥。收率：601.0g(2.14mol)(85.7％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，浅黄白色固体，纯度98％(HPLC)。
DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)的1H-NMR(500MHz,D6-DMSO+HCl)：δ＝1.86-2.16(m,4H,2×SCH2CH2)；2.050(s,3H,SCH3)；2.060(s,3H,SCH3)；2.44-2.64(m,4H,2×SCH2)；2.90-4,00(m,1H,CH)；4.32-4.42(m,1H,CH)；8.45(bs,3H,NH3 +)；8.98-9.08(m,1H,2×NH)
DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)的13C-NMR(125.8MHz,D6-DMSO+HCl)：δ＝14.33(CH3)；14.38(CH3)；27.74；27.94；29.51；30.04；30.13；30.89；30.95；51.00；51.29；51.54(CH,CH2)；168.05(CONH)；168.19(CONH)；172.55(COOH)；172.62(COOH)
C10H20N2O3S2的元素分析(M＝280.41g/mol)：
理论值：C42.83；H7.19；N9.99；S22.87
实测值：C42.61；H7.19；N10.06；S22.72
实施例9：
按照方法E用浓盐酸从3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)工业合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
将500l水加入到配有搅拌器的500l的搪瓷罐(enameledtank)中，加入32l的浓盐酸和78.6kg的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(DKP)，并密闭该设备。然后在搅拌下在110℃下加热2小时，其间压力升至2.5bar并且DKP(III)几乎完全溶解。该反应完成后，将该混合物冷却至20℃，将未反应的DKP在离心机中旋转沉降。用10l水洗涤固体。然后将滤液和洗涤水收集到800l容器中，随后再次加入到配有搅拌器的500l罐中。加入2kg活性碳，然后在20℃下搅拌30min。然后通过压滤器过滤该悬浮液，使其进入另一个配有搅拌器的500l罐中。然后加入约28l浓氨溶液以在pH6下析出DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)。其间最初优先析出溶解性较低的一对外消旋的非对映体DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DL/LD-I)。将其旋转沉降，并在蒸汽泵真空中在不超出40℃的内部温度下将母液与洗涤水一起浓缩至原体积的1/4。在此过程中，溶解度较高的一对外消旋的非对映体DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DD/LL-I)与少量微溶的DL/LD-I一起晶体。蒸馏完成后，冷却至20℃，并离心。弃去分离的母液和洗涤水。在70℃下真空干燥这两种级分。总计可能获得64.2kg(78％)的非对映体混合物形式的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)。纯度>98％(HPLC)。
其熔点和NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例10：
按照方法F在碱性条件下(例如用氨)从3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
在高压釜中，将65.6g(0.25mol)的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(DKP)、70ml的25％浓度的氨溶液和500ml水在150℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的DKP(III)(16.0g＝24.4％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80-90℃下浓缩滤液直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计49.3g(70.3％)的作为白色固体的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，其为两对非对映体DL/DL-I和DD/LL-I的50:50混合物。纯度98％(HPLC)。
其熔点和NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例11：
纯化DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
将500g的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)悬浮于7800g去离子水(pH5.3)中。在26℃下，用346.6g的50重量％硫酸将pH调节至1.0。甲硫氨酰基甲硫氨酸完全溶解。为了澄清，将18g的活性碳加入该浅黄色混浊溶液中并搅拌60分钟。滤除活性碳，并用228g的32重量％氨溶液将该澄清无色溶液调节至pH5.6。使该溶液静置过夜。抽滤滤出析出的白色固体，并在干燥箱中在50℃下真空干燥。收率：460.5g(92％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，亮白色固体，纯度>99％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例12：
按照方法G用KOH从N-氨基甲酰基甲硫氨酸(IIa)和DL-甲硫氨酸合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
将13.4g(0.09mol)的DL-甲硫氨酸、17.5g(0.09mol,纯度：99％)的N-氨基甲酰基甲硫氨酸(IIa)和11.9g(0.18mol)纯度为85％的KOH溶于150ml水中，并在150℃下在200mlRoth钢质高压釜中磁力搅拌5小时，其间压力升至6bar。反应完成后，冷却高压釜，并滤出析出的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)，并用少量水洗涤。合并洗涤水和母液，并在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至130ml体积。然后将适度的CO2气流通入所得的溶液中直至pH达到6.4并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。分离得到11.4g(40.6mmol)(45％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>98％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例13：
按照方法G用KOH从5-[2-(甲硫基)乙基]-2,4-咪唑烷二酮(IId)(甲硫氨酸乙内酰脲)和DL-甲硫氨酸合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
将13.4g(0.09mol)的DL-甲硫氨酸、17.2g(0.09mol,纯度：91％)的甲硫氨酸乙内酰脲(IId)和8.9g(0.135mol)纯度为85％的KOH溶于150ml水中，并在150℃下在200mlRoth钢质高压釜中磁力搅拌5小时，其间压力升至8bar。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)若干次。合并母液和洗涤水，并在旋转蒸发器中在40℃下将所得的溶液浓缩至125ml的体积。小心地用浓盐酸中和该浓缩液。在室温和pH5.8下搅拌过夜时析出白色固体。滤出该固体，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。分离得到17.5g(62.4mmol)(69％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>98％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例14：
按照方法G用K2CO3从5-[2-(甲硫基)乙基]-2,4-咪唑烷二酮(IId)(甲硫氨酸乙内酰脲)和DL-甲硫氨酸合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
将13.4g(0.09mol)的DL-甲硫氨酸、17.2g(0.09mol,纯度：91％)的甲硫氨酸乙内酰脲(IId)和12.4g(0.09mol)的K2CO3溶于150ml水中，并在150℃下在200mlRoth钢质高压釜中磁力搅拌5小时，其间压力升至12bar。该反应完成后，冷却高压釜，并滤出析出的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)，并用少量水洗涤。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至135ml的体积。然后将适度的CO2气流通入所得的溶液中直至pH达到6.8并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：14.3g(60.0mmol)(57％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>99％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例15：
按照方法G用KHCO3从5-[2-(甲硫基)乙基]-2,4-咪唑烷二酮(IId)(甲硫氨酸乙内酰脲)和DL-甲硫氨酸合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
将13.4g(0.09mol)的DL-甲硫氨酸、17.2g(0.09mol,纯度：91％)的甲硫氨酸乙内酰脲(IId)和9.1g(0.09mol)的KHCO3溶于150ml水中，并在150℃下在200mlRoth钢质高压釜中磁力搅拌5小时，其间压力升至12bar。该反应完成后，冷却高压釜，并滤出析出的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)，并用少量水洗涤。合并洗涤水和母液，并在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至120ml的体积。然后将适度的CO2气流通入所得的溶液中直至pH达到6.3并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：16.0g(57.1mmol)(63％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>99％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例16：
按照方法H用(NH4)2CO3从2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺(IIc)(甲硫氨酰胺)和DL-甲硫氨酸合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
将8.3g(0.045mol)的2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺(IIc)盐酸盐、6.7g(0.045mol)的甲硫氨酸、4.3g(0.045mol)的(NH4)2CO3和3.0g(0.045mol)纯度为85％的KOH溶于75g水中，并在160℃下在200mlRoth钢质高压釜中磁力搅拌6小时。然后在冰浴中冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)。合并洗涤水和母液，并在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至70ml的体积。然后将适度的CO2气流通入所得的溶液中直至pH达到6.3并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：7.8g(27.8mmol)(62％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>98％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例17：
按照方法H用NH4HCO3从2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(IIe)(3-(甲基巯基)丙醛氰醇,MMP-CH)和DL-甲硫氨酸合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
在室温下，将15.2g(0.116mol)的2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(IIe)缓慢滴加到11.1g(0.141mol＝1.22当量)的NH4HCO3在10g水中的悬浮液中，并搅拌2h。在此过程中NH4HCO3溶解。然后加入180g水，并将所得的溶液在50℃下搅拌7h，并在室温下搅拌过夜。第二天早晨，加入17.3g(0.116mol)的甲硫氨酸、7.7g(0.116mol)纯度为85％的KOH和另外180g水，并将该反应混合物转移至1l钢质高压釜中，加热至160℃，并在此温度下搅拌6小时。然后在冰浴中冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用100ml水洗涤析出的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)。合并母液和洗涤水，并在旋转蒸发器中在40℃下将所得的溶液浓缩至160ml的体积。小心地用50％浓度的硫酸中和该浓缩液。在室温和pH5.4下搅拌过夜时析出白色固体。滤出该固体，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：15.2g(54.2mmol)(47％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>99％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例18：
按照方法H用CO2和DL-甲硫氨酸从2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(IIf)(甲硫氨腈)合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
在3小时内将适度的CO2气流通入26.2g(0.201mol)的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(IIf)在330g水中的溶液中，其间温度升至45℃并且pH保持在8。然后在室温下继续搅拌过夜。第二天早晨，将该反应混合物与30.0g(0.201mol)的甲硫氨酸和13.3g(0.201mol)纯度为85％的KOH混合，并转移至1l钢质高压釜中，加热至160℃，并在此温度下搅拌6小时。然后在冰浴中冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)。合并洗涤水和母液，并在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至280ml的体积。然后将适度的CO2气流通入所得的溶液中直至pH达到6.0并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：32.7g(116.6mmol)(58％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>98％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例19：
按照方法J用氢氰酸、碳酸铵和DL-甲硫氨酸从3-(甲硫基)丙醛(IIg)(MMP)合成DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)
将66.0g(0.68mol)的(NH4)2CO3加入到100g水中，并在冰浴中冷却至5℃。然后在25min内滴加16.55g(0.612mol)新蒸馏的氢氰酸，其间使此悬浮液的温度保持在5-10℃。加入500g水，然后在10℃下在80min内滴加60.3g(0.58mol)的3-(甲硫基)丙醛(IIg)。在此过程中其pH恒定地保持在8.5-9。然后将该反应混合物加热至50℃，并在此温度下搅拌7小时。该反应完成后，在冰浴中将该反应混合物冷却至5℃，并在冰箱中储存过夜。第二天早晨，加入86.5g(0.58mol)的2-氨基-4-(甲硫基)丁酸(甲硫氨酸)、38.3g(0.58mol)纯度为85％的KOH(0.58mol)以及另外530g水。将该混合物转移至2l钢质高压釜中，加热至160℃，并在此温度下搅拌6小时。然后在冰浴中冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3,6-二[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)(甲硫氨酸二酮哌嗪,DKP)。合并洗涤水和母液，并在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至800ml的体积。然后将适度的CO2气流通入所得的溶液中直至pH达到6.0并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：85.1g(0.30mol)(52％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>98％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例20：
按照方法K通过分步晶体从DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)分离两对非对映体DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DD/LL-I)和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DL/LD-I)
a)DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DL/LD-I)：
将290.4g的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)(DD/LL-I和DL/LD-I的50:50混合物)悬浮于2614g去离子水中，并用381.7g的50重量％硫酸调节至pH0.6。用265.9g的32重量％氨溶液将该无色澄清溶液调节至pH5.6，并抽滤滤出所得的白色沉淀(580.9g湿重)。最后在烘箱中在50℃下真空干燥该固体。得到126.2g(86.9％)的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DL/LD-I)，白色固体，纯度>98％(HPLC)，熔程232-233℃(分解)。
DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DL/LD-I)的1H-NMR(500MHz,D6-DMSO+HCl)：1.88-2.12(m,4H,2×SCH2CH2)；2.031(s,3H,CH3)；2.041(s,3H,CH3)；2.48-2.56(m,4H,2×SCH2)；3.87-3.95(m,1H,CH)；4.30-4.38(m,1H,CH)；8.429(d,3H,3J＝4.4Hz,NH3 +)；9.034(d,1H,3J＝8.0Hz,NH)
DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DL/LD-I)的13C-NMR(125.8MHz,D6-DMSO+HCl)：14.57(CH3)；14.62(CH3)；28.19；29.75；30.28；31.19；51.25(CH)；51.79(CH)；168.29(CONH)；172.80(COOH)
溶解度(水,20℃)：0.4g/l
b)DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DD/LL-I)：
在旋转蒸发器中在35℃下在水泵真空下浓缩来自a)的无色母液。得到白色悬浮液。然后抽滤滤出由硫酸铵、残余的DL/LD-I和目标化合物组成的白色固体，并在50℃下真空干燥。通过将该混合物悬浮于去离子水中并搅拌来分离这三种固体。抽滤滤出未溶解的DL/LD-I，并在旋转蒸发器中在50℃下在水泵真空下将母液浓缩至约1/5。长时间静置后，DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DD/LL-I)结晶白色固体。最后将其抽滤滤出，并在真空烘箱中在50℃下干燥。得到78.2g(53.9％)主要为DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DD/LL-I)的白色固体，>96％(HPLC)，熔程226-227℃(分解)。
DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DD/LL-I)的1H-NMR(500MHz,D6-DMSO+HCl)：1.84-2.12(m,4H,2×SCH2CH2)；2.044(s,3H,CH3)；2.046(s,3H,CH3)；2.48-2.62(m,4H,2×SCH2)；3.89-3.97(m,1H,CH)；4.33-4.40(m,1H,CH)；8.422(d,3H,3J＝4.0Hz,NH3 +)；9.065(d,1H,3J＝7.5Hz,NH)
DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DD/LL-I)的13C-NMR(125.8MHz,D6-DMSO+HCl)：14.56(CH3)；14.57(CH3)；27.97；29.73；30.35；31.11；51.22(CH)；51.50(CH)；168.41(CONH)；172.83(COOH)
溶解度(水,20℃)：21.0g/l
实施例21：
两对非对映体DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DD/LL-I)和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DL/LD-I)在碱性条件下的外消旋化
a)DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DL/LD-I)的外消旋化
在200mlRoth实验室用反应器中，将12.6g(45.0mmol)的一对非对映体DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DL/LD-I)与3.1g(22.5mmol)的K2CO3一起溶于75ml水中，并在搅拌的同时加热至160℃。在此过程中压力升至7bar。在此温度下6小时后，在冰浴中冷却高压釜。然后过滤所得的悬浮液，并滤出固体，用水洗涤若干次，并在烘箱中在50℃下真空干燥。分离得到6.5g(24.8mmol)(55％)的二-[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)，浅黄白色晶体，纯度>98％，熔点234-236℃；非对映体比：52:48(DD/LL-III:内消旋-III)。合并洗涤水和母液，并在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至25ml的体积。然后将适度的CO2气流通入所得的溶液中直至其pH达到6.0并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。分离得到5.7g(20.3mmol)(45％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>98％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
a)DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DD/LL-I)的外消旋化
在200mlRoth实验室用反应器中，将12.6g(45.0mmol)的DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(DD/LL-I)与4.5g(45.0mmol)的KHCO3一起溶于75ml水中，并在搅拌的同时加热至160℃。其压力升至7bar，在此温度下6小时后，在冰浴中冷却高压釜。然后过滤所得的悬浮液，并用水洗涤滤出的固体若干次，并在烘箱中在50℃下真空干燥。分离得到6.0g(22.9mmol)(51％)的二-[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)，浅黄白色晶体，纯度>98％(HPLC)，熔点233-236℃；非对映体比：54:46(DD/LL-III:内消旋-III)。合并洗涤水和母液，并在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至25ml的体积。然后将适度的CO2气流通入所得的溶液中直至其pH达到6.0并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。分离得到5.5g(19.6mmol)(44％)的DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>98％(HPLC)。
其NMR数据与实施例8的那些数据一致。
实施例22：
用来自杂食性鲤属鱼的消化酶对DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)的体外消化实验
a)从鲤鱼(Cyprinuscarpiomorphanoblis)中分离消化酶
该分离消化酶的方法是根据EID和MATTY的方法(Aquaculture1989,79,111-119)。为此，暴露出5条一岁鲤鱼(Cyprinuscarpiomorphanoblis)的肠，用水清洗，并纵向切开，并刮去每条鱼的肠粘膜。使用混合器将其与碎冰一起粉碎。用超声波探针处理所得的悬浮液以破裂仍然完整的细胞。通过在4℃下将该悬浮液离心30分钟来分离细胞成分和脂肪，并倾出匀浆，并用痕量的硫柳汞消毒。从5条鲤鱼中获得来自肠粘膜的260.7ml酶溶液，并将该溶液在暗处在4℃下储存。
b)体外消化研究的操作
将DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)与两对相应的非对映体DD/LL-I和DL/LD-I溶于TRIS/HCl缓冲溶液中，并与所述酶溶液混合。在每种情况中配制不含酶溶液的空白用于对照，并用于评估纯化学裂解速度。不时地取样，检测其组成并借助于校准的HPLC加以定量。作为甲硫氨酸的面积与甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)的面积之商测定转化率(参见图6和7)。
表1
实施例23：
用来自肉食性鳟鱼的消化酶对DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)的体外消化实验
a)从虹鳟(Oncorhynchusmykiss)中分离消化酶
该分离消化酶的方法是根据EID和MATTY的方法(Aquaculture1989,79,111-119)。为此，暴露出6条一岁虹鳟(Oncorhynchusmykiss)的肠，并如实施例22中所述的进行处理。
b)体外消化研究的操作
与实施例22类似地进行此项体外研究(参见图8和9)。
表2
实施例24：
用来自杂食性虾的消化酶对DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)的体外消化实验
a)从白肢虾(LitopenaeusVannamei)中分离消化酶
该分离消化酶的方法是根据Ezquerra和Garcia-Carreno的方法(J.FoodBiochem.1999,23,59-74)。为此，从5千克的白肢虾(LitopenaeusVannamei)中移除肝胰脏，并利用混合器将其与碎冰一起粉碎。与实施例22类似地进行进一步处理。
b)体外消化研究的操作
与实施例22类似地进行此项体外研究(参见图10和11)。
表3
实施例25：
用来自鲤鱼的肠、肝和胰的酶将D-甲硫氨酸生物转化成L-甲硫氨酸
a)从鲤鱼(Cyprinuscarpiomorphanoblis)中分离消化酶
该分离消化酶的方法是根据EID和MATTY的方法(Aquaculture1989,79,111-119)。为此，暴露出5条一岁鲤鱼(Cyprinuscarpiomorphanoblis)的肠，并如实施例22中所述的进行处理。为了分离肝中的酶，与实施例22中肠中的酶的处理方法类似地进行肝脏的分离、匀浆和处理。从胰腺中分离酶的操作也与其类似。
b)将D-甲硫氨酸体外生物转化成L-甲硫氨酸的操作
将D-甲硫氨酸溶于缓冲溶液中，并加入酶溶液。在每种情况中配制不含酶溶液的空白用作对照，并用于评估纯化学转化速度。24小时后，取样并检测其组成，并借助于校准的HPLC加以定量。作为L-甲硫氨酸的面积与D-甲硫氨酸的面积之商测定转化率(参见图4)。
表4
缓冲溶液：
柠檬酸盐缓冲液：pH5、pH6和pH7
磷酸盐缓冲液：pH8
TRIS/HCl缓冲液：pH9
酶合剂由肠中的、肝中的和胰中的酶组成(5％鲤鱼酶溶液)：
2.6ml来自肠粘膜的酶溶液
3.5ml来自肝的酶溶液
5.6ml来自胰的酶溶液
实施例26：
与DL-甲硫氨酸、MHA和MHA钙相比，甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体LL/DD/LD/DL-I、DD/LL-I和DL/LD-I的混合物从饲料颗粒的浸出特征饲料混合物：
使用的饲料基质是常规成分(例如大豆粉、大豆油、玉米淀粉、小麦粉、鱼粉、纤维素、结晶必需氨基酸和矿物质及维生素)的缺少甲硫氨酸的饲料混合物作为预混料。然后在每种情况中，以20kg的批量分批地向该混合物中补充表5中所述的甲硫氨酸衍生物，其中补充率是0.25％(基于硫当量)，并使其均质化，然后用蒸汽处理造粒。与甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)相比，在每种情况中，用DL-甲硫氨酸、MHA(甲硫氨酸羟基类似物)和MHA钙进行造粒实验。此外，通过不添加甲硫氨酸衍生物造粒进行对照实验(参见表5)。
表5
编号 甲硫氨酸衍生物 纯度(wt％) 分子量(单体) 初始重量
1 无添加剂 --- --- 0.00g
2 DL-甲硫氨酸 99.0％ 149.21 50.61g
3 MHA 88.0％ 150.19 57.14g
4 MHA钙(MHA-Ca) 93.3％ 169.22 60.77g
5 DD/LL/DL/LD甲硫氨酰基甲硫氨酸(I) 99.7％ 140.20 47.13g
在整个造粒过程和蒸汽处理中，甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)的所有非对映体均保持稳定(参见表6)。
表6
(Ex：可溶性成分)
在此情况中，氨基酸测定是根据EU方法98/64/EC。在提取游离的氨基酸和甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)后，然后借助于氨基酸分析仪，通过用茚三酮的柱后衍生化对其进行测定(参见表6)。
然后在水下研究甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)的非对映体从所述饲料颗粒中的浸出特征。在此情况中，作为时间、温度、水的组成(咸水或淡水)的函数测定甲硫氨酰基甲硫氨酸在水下的溶出。为此，将20.0g所述饲料颗粒置于密网筛袋中，并完全浸没在锥形瓶中的200g水中。然后在20℃的恒温下用实验室用摇床持续地摇动所有的锥形瓶。其后，在特定的时间间隔从各实例中取出水的样品，并通过HPLC测定各对甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体在水中的含量(参见表7)。
表7
时间 甲硫氨酸 MHA MHA-Ca LL/DD-I DL/LD-I LL/DD/LD/DL-I
0 4.0％ 6.0％ 8.6％ 2.7％ 0.6％ 1.5％
5 12.0％ 12.8％ 16.5％ 3.7％ 0.7％ 2.0％
10 16.0％ 20.8％ 28.2％ 6.5％ 0.9％ 3.2％
15 24.0％ 28.8％ 39.4％ 7.7％ 0.6％ 3.6％
30 39.9％ 50.5％ 61.7％ 12.1％ 0.6％ 5.4％
60 59.9％ 75.4％ 82.4％ 20.6％ 1.7％ 9.5％
120 79.8％ 94.1％ 94.1％ 27.4％ 1.7％ 12.3％
210 87.8％ 99.9％ 97.0％ 35.9％ 3.8％ 17.0％
为了比较，在每种情况中在相同的条件下研究补充有DL-甲硫氨酸、MHA或MHA钙的饲料颗粒，由此测定在各条件下它们在水下的浸出特征(参见图5和表7)。

Claims (15)

1.分离DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体的混合物的方法，其是通过从已由制备式(I)的DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸的方法获得的碱性反应溶液中结晶进行的，并且其中用酸将所述溶液调节至pH5-9，
所述制备DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)的方法包括以下步骤：
a)由式IIa、IIb、IIc、IIe和IIf的脲衍生物得到式(III)的二酮哌嗪的反应
其中所述脲衍生物IIa、IIb、IIc、IIe和IIf中的R1和R2基团定义如下：
其中，
IIa：R1＝COOH，R2＝NHCONH2
IIb：R1＝CONH2，R2＝NHCONH2
IIc：R1＝CONH2，R2＝NH2
IIe：R1＝CN，R2＝OH
IIf：R1＝CN，R2＝NH2；
b)由所述二酮哌嗪(III)得到DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)的反应；
其中所述由所述脲衍生物得到所述二酮哌嗪的反应在50℃-200℃的温度下进行，并且所述由所述二酮哌嗪得到DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸的反应是通过碱性水解进行的。
2.如权利要求1所述的方法，其中用酸将所述溶液调节至pH5-7，优选地调节至pH约5.6。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述结晶在酸的存在下进行，所述酸选自无机酸、HCl、H2CO3、CO2/H2O、H2SO4、磷酸、羧酸、羟基羧酸。
4.分离DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体的混合物的方法，其是通过由制备式(I)的DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸的方法获得的酸性反应溶液中结晶进行的，并且其中用碱将所述溶液调节至pH5-9，
所述制备DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)的方法包括以下步骤：
a)由式IIa、IIb、IIc、IIe和IIf的脲衍生物得到式(III)的二酮哌嗪的反应
其中所述脲衍生物IIa、IIb、IIc、IIe和IIf中的R1和R2基团定义如下：
其中，
IIa：R1＝COOH，R2＝NHCONH2
IIb：R1＝CONH2，R2＝NHCONH2
IIc：R1＝CONH2，R2＝NH2
IIe：R1＝CN，R2＝OH
IIf：R1＝CN，R2＝NH2；
b)由所述二酮哌嗪(III)得到DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸(I)的反应；
其中所述由所述脲衍生物得到所述二酮哌嗪的反应在50℃-200℃的温度下进行，并且所述由所述二酮哌嗪得到DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸的反应是通过酸性水解进行的。
5.如权利要求4所述的方法，其中用碱将所述溶液调节至pH5-7，优选地调节至pH约5.6。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述碱选自NH4HCO3、(NH4)2CO3、含氮碱、NH4OH、氨基甲酸盐、KHCO3、K2CO3、碳酸盐、碱金属碱和碱土金属碱。
7.分级DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体的混合物的方法，其是通过分步结晶进行的，其中获得两对对映体DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，其中
a)将含有DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的悬浮液酸化直至得到澄清溶液，并将碱逐步加入到所述酸性溶液中直至分离出沉淀，得到作为沉淀的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，以及
b)从步骤a)中所得的母液中获得DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸，
并且其中用酸进行步骤a)中的酸化，并且调节至pH0.1-1.0，优选地调节至pH约0.6，然后用碱将所得的澄清溶液调节至pH5-6，优选地调节至pH约5.6。
8.如权利要求7所述的方法，其中使用无机酸和/或羧酸作为酸，所述无机酸优选磷酸、硫酸、盐酸或碳酸或二氧化碳，特别优选碳酸或二氧化碳。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述碱选自NH4HCO3、(NH4)2CO3、含氮碱、NH4OH、氨基甲酸盐、KHCO3、K2CO3、碳酸盐、碱金属碱和碱土金属碱。
10.分级DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸非对映体的混合物的方法，其是通过分步结晶进行的，其中获得两对对映体DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，其中
a)将含有DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的悬浮液碱化直至得到澄清溶液，并将酸逐步加入到所述碱性溶液中直至分离出沉淀，得到作为沉淀的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，以及
b)从步骤a)中所得的母液中获得DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸，
其中用碱进行步骤a)中的碱化，并且调节至pH7.5-14，优选地调节至pH约9-13，然后用酸将所得的澄清溶液调节至pH5-6，优选地调节至pH约5.6。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述碱选自NH4HCO3、(NH4)2CO3、含氮碱、NH4OH、氨基甲酸盐、KHCO3、K2CO3、碳酸盐、碱金属碱和碱土金属碱。
12.如权利要求10所述的方法，其中使用无机酸和/或羧酸作为酸，所述无机酸优选磷酸、硫酸、盐酸或碳酸或二氧化碳，特别优选碳酸或二氧化碳。
13.如权利要求7或10所述的方法，其在0℃-100℃，优选5℃-60℃，并且特别优选10℃-40℃的温度下进行。
14.如权利要求13所述的方法，其中将所得的DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸外消旋化，并且将所述两对对映体DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸彼此分离。
15.如权利要求7或10所述的方法，其中所述方法在水性介质中进行。
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