CN116355040A - 氨基酸甘氨酸二肽化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及饲料添加剂技术领域，尤其涉及氨基酸甘氨酸二肽化合物及其制备方法与应用，制备方法为将α‑氨基酸和乙内酰脲或者α‑氨基酸和N‑氨甲酰甘氨置于碱性条件下，于温度140℃～160℃、压力0.4～1.5MPa下反应2～5小时，得的反应液，过滤，得到不溶物氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物和滤液，滤液中加酸化剂酸化后得到氨基酸甘氨酸二肽化合物；将氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物与水解剂水解反应并中和，得到氨基酸甘氨酸二肽化合物。本发明将一个氨基酸调整为甘氨酸与其他氨基酸的自由组合，以甘氨酸为二肽化合物的基本片段，由于其分子内极性较大的氨基形成分子内氢键，其水溶性较传统的单一游离氨基酸更低，使其应用范围更广。

Description

氨基酸甘氨酸二肽化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及饲料添加剂技术领域，尤其涉及氨基酸甘氨酸二肽化合物及其制备方法与应用。
背景技术
约有65％以上的食用鱼、甲壳类和贝类等水产品来自于养殖。作为蛋白质源的鱼粉对养殖户而言，是饲料成本的主要因素，而补充氨基酸可极大地减少饲料中的鱼粉比例，这其中又以蛋氨酸、赖氨酸、苏氨酸等尤为重要，这些必需氨基酸的补充能极大的提高水产品的生产水平和成长速度。目前，商品氨基酸添加剂主要为晶体氨基酸,包括DL-蛋氨酸、L-蛋氨酸、DL-蛋氨酸羟基类似物(MHA)、DL-蛋氨酸羟基类似物钙盐(MHA-Ca)及N-羟甲基蛋氨酸钙、甘氨酸、L-赖氨酸盐(盐酸盐或者硫酸盐)、L-苏氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸一钠盐等形式，其中有的是必需氨基酸，有的是非必需氨基酸作为诱食剂。其中，DL-蛋氨酸和L-赖氨酸盐(盐酸盐或者硫酸盐)最为常见。然而，饲料中的晶体氨基酸不能与结合态氨基酸同步吸收。同时,晶体氨基酸的使用会改变饲料的酸碱度,影响水产动物对饲料的利用。另外,由于晶体氨基酸在水中的溶解度大，导致饲料中晶体氨基酸在水体环境中易发生溶失，降低了饲料的利用率，而且造成水体富营养化。这些因素均造成了晶体氨基酸到目前为止仍然不能很好地在水产饲料中得到广泛应用。因此，解决氨基酸吸收不同步、饲料酸碱度和溶失等问题，对于促进氨基酸在水产饲料中的应用,提高水产品的生产水平和成长速度至关重要。
对于家禽动物，大量的研究表明，进入小肠的日粮蛋白被胃蛋白酶和胰蛋白酶消化，生成氨基酸和小肽的混合物，小肠中蛋白质消化产物的吸收主要以小肽的形式而非氨基酸的形式进行。与氨基酸转运系统相比，由于肽转运系统具有耗能低而不易饱和的特点，动物对肽中的氨基酸残基的吸收速度大于对游离氨基酸的吸收速度，吸收效率也更高，另一方面，氨基酸以小肽的形式吸收可避免某些游离氨基酸在吸收时对转运系统的竞争，从而提高转运效率。还有研究表明，肽形式存在的氨基酸可以降低高浓度时某些氨基酸的毒性作用。为了解决游离氨基酸添加中存在的问题，研究者们开发了蛋氨酸二肽。蛋氨酸二肽能够在水产品的消化道内分解，持续地为蛋白质的合成提供蛋氨酸。与晶体蛋氨酸相比，蛋氨酸二肽水溶性要低得多，在水产养殖中不仅能够提供水产品所需的氨基酸，还能够避免饲料中蛋氨酸在水体环境中发生溶失，避免水体污染。其中赢创开发的蛋氨酸-蛋氨酸二肽已在多国注册为合法的饲料添加剂并取得较好的效果。但是其在水中的溶解性和生物利用率仍然有待进一步改善。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供氨基酸甘氨酸二肽化合物及其制备方法与应用，将一个氨基酸调整为甘氨酸与其他氨基酸的自由组合，以甘氨酸为二肽化合物的基本片段，由于其分子内极性较大的氨基形成分子内氢键，其水溶性较传统的单一游离氨基酸更低，使其应用范围更广。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：
本发明的第一方面在于提供了一种氨基酸甘氨酸二肽化合物，所述氨基酸甘氨酸二肽化合物具有以下结构：
Figure BDA0004157945120000021
其中，M为H、Na、K或者Ca，R为H、CH3、CH3SCH2CH2、CH3CH(OH)、HOOCCH2CH2或者NH2CH2CH2CH2CH2。
本发明的第二方面在于提供了上述氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备方法，包括以下步骤：
将α-氨基酸和乙内酰脲或者α-氨基酸和N-氨甲酰甘氨置于碱性条件下，于温度140℃～160℃、压力0.4～1.5MPa下反应2～5小时，得到含有氨基酸甘氨酸二肽化合物金属盐和氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物的反应液，过滤，得到不溶物氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物和滤液，滤液中加酸化剂酸化后得到氨基酸甘氨酸二肽化合物；
将所述氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物与水解剂水解反应并中和，得到氨基酸甘氨酸二肽化合物；
所述α-氨基酸和乙内酰脲的投料摩尔比为1:1，或者所述α-氨基酸和N-氨甲酰甘氨的投料摩尔比为1:1。
进一步，所述碱性条件为加碱，所述碱为氨、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氢氧化钙中的一种或者多种。
进一步，所述碱为氢氧化钾或者碳酸钾，所述钾离子与氨基酸、或钾离子与乙内酰脲、或者钾离子与N-氨甲酰甘氨投料摩尔比为2～3:1。
进一步，所述酸化剂为硫酸、盐酸、磷酸、碳酸或者二氧化碳，所述酸化的终点为pH＝7.0～9.0。
进一步，所述水解剂为氨水、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的一种或者多种。
进一步，所述中和为加盐酸或氨进行中和。
进一步，所述水解剂为氨水，氨与氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物的投料摩尔比为3～5:1，水解温度为145℃～155℃，水解反应时间为2～3小时。
进一步，所述水解剂为盐酸，氯化氢与氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物的投料摩尔比为1.0～1.05:1，水解温度为100℃～110℃，水解反应时间为2～3小时。
本发明的第三方面在于提供了上述的氨基酸甘氨酸二肽化合物在甘氨酸和氨基酸补充剂、饲料添加剂和水产饲料中的应用。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明公开的氨基酸-甘氨酸二肽化合物具有新的结构，与单体游离氨基酸相比，水溶性显著降低，避免饲料中氨基酸在水体环境中发生溶失，避免水体污染。
(2)本发明公开的氨基酸-甘氨酸二肽化合物，不仅可作为甘氨酸补充剂使用，还可以作为其他α-氨基酸补充剂使用，并且灵活搭配，尤其应用在水产饲料和家禽饲料中可大大减少鱼粉的使用，降低饲料成本。
(3)作为水产饲料和家禽饲料添加剂，相对于游离α-氨基酸，可降低50％以上α-氨基酸的使用量，溶解性相对于α-氨基酸可降低50％以上。
(4)相对于传统的单一氨基酸二肽如蛋氨酸二肽产品，本发明公开的氨基酸-甘氨酸二肽化合物，可以降低50％的α-氨基酸使用量，并且将以甘氨酸作为底基片段可以灵活与其他α-氨基酸灵活配伍，合成简单。
附图说明
图1是本发明氨基酸甘氨酸二肽化合物的化学结构通式；
图2是本发明氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备工艺流程示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用原料、设备或仪器未注明生成厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的氨基酸甘氨酸二肽化合物的结构通式如图1所示，其中，M为H、Na、K或者Ca，R为H、CH3、CH3SCH2CH2、CH3CH(OH)、HOOCCH2CH2或者NH2CH2CH2CH2CH2，其分子内极性较大的氨基形成分子内氢键，其水溶性较传统的单一游离氨基酸更低。
请参照图2，本发明的氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备方法如下：
将α-氨基酸、乙内酰脲(方法1)或者N-氨甲酰甘氨(方法2)在碱性条件下反应，α-氨基酸与乙内酰脲(或者N-氨甲酰甘氨酸)的投料摩尔比为1:1，反应温度为140℃～160℃，优选145℃～155℃，特别优选150℃～155℃，反应压力0.4～1.5MPa反应时间2～5小时，得到含有氨基酸甘氨酸二肽化合物金属盐和氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物的反应液，过滤，得到不溶物氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物和滤液，滤液中加酸化剂酸化后得到氨基酸甘氨酸二肽化合物；
将氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物与水解剂水解反应并中和，得到氨基酸甘氨酸二肽化合物。
其中的α-氨基酸为甘氨酸、L-丙氨酸、L-苏氨酸、D,L-蛋氨酸、L-蛋氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸。碱为氨、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氢氧化钙中的一种或者多种，优选氢氧化钾或者碳酸钾，特别优选碳酸钾。水解剂为氨水、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的一种或者多种，优选氨水(方法3)和盐酸(方法4)，中和试剂优选盐酸和氨，中和pH为3.0～8.0。
上述的氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物结构如下：
Figure BDA0004157945120000041
R为H、CH3、CH3SCH2CH2、CH3CH(OH)、HOOCCH2CH2或者NH2CH2CH2CH2CH2。
实施例1(按照方法1和方法3，从乙内酰脲和甘氨酸为原料合成甘氨酸-甘氨酸二肽)
将75.76g(1.0mol，纯度为99％)的甘氨酸、102.04g(1.0mol,纯度为98％)的乙内酰脲和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在150℃下在材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至0.8MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的2,5-二酮哌嗪(甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到2,5-二酮哌嗪45.36g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到8.0并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：80.0g(0.6mol)(收率60％)甘氨酰甘氨酸二肽，白色固体，纯度为99％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到45.36g(0.39mol)的2,5-二酮哌嗪、106.08g的25％浓度的氨溶液和700ml水在150℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的2,5-二酮哌嗪(9.07g＝20.0％)，其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加酸酸化至5.6，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计41.34g(79.5％)的作为白色固体的甘氨酰甘氨酸二肽，纯度99％(HPLC)。
实施例2(按照方法1和方法3，从乙内酰脲和L-丙氨酸为原料合成L-丙氨酸-甘氨酸二肽)
将89.99g(1.0mol，纯度为99％)的L-丙氨酸、102.04g(1.0mol,纯度为98％)的乙内酰脲和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在155℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌3小时，其间压力升至1.2MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-甲基-2,5-二酮哌嗪(丙氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-甲基-2,5-二酮哌嗪31.37g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到8.2并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：110.67g(0.75mol)(收率75％)L-丙氨酸-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为99％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到31.37g(0.24mol)的3-甲基-2,5-二酮哌嗪、65.28g的25％浓度的氨溶液和500ml水在145℃下加热3小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-甲基-2,5-二酮哌嗪(7.84g＝25.0％)，其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加酸酸化至5.8，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计26.56g(75.0％)的作为白色固体的L-丙氨酸-甘氨酸二肽，纯度99％(HPLC)。
实施例3(按照方法1和方法3，从乙内酰脲和L-苏氨酸为原料合成L-苏氨酸-甘氨酸二肽)
将120.32g(1.0mol，纯度为99％)的L-苏氨酸、102.04g(1.0mol,纯度为98％)的乙内酰脲和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在155℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌4小时，其间压力升至1.2MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-β-羟乙基-2,5-二酮哌嗪(苏氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-β-羟乙基-2,5-二酮哌嗪46.79g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到7.8并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：124.53g(0.70mol)(收率70％)L-丙氨酸-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为99％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到46.79g(0.29mol)的3-β-羟乙基-2,5-二酮哌嗪、78.88g的25％浓度的氨溶液和500ml水在155℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-β-羟乙基-2,5-二酮哌嗪(11.70g＝25.0％)，其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加酸酸化至5.8，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计38.69g(75.0％)的作为白色固体的L-苏氨酸-甘氨酸二肽，纯度99％(HPLC)。
实施例4(按照方法1和方法3，从乙内酰脲和L-蛋氨酸为原料合成L-蛋氨酸-甘氨酸二肽)
将150.72g(1.0mol，纯度为99％)的L-蛋氨酸、102.04g(1.0mol,纯度为98％)的乙内酰脲和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在145℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至0.70MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪(蛋氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪49.93g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到8.5并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：152.05g(0.73mol)(收率73％)L-蛋氨酸-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为99％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到49.93g(0.26mol)的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪、88.40g的25％浓度的氨溶液和500ml水在155℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪(17.48g＝35.0％)，其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加酸酸化至5.5，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计35.56g(65.0％)的作为白色固体的L-蛋氨酸-甘氨酸二肽，纯度98％(HPLC)。
实施例5(按照方法1和方法4，从乙内酰脲和D,L-蛋氨酸为原料合成D,L-蛋氨酸-甘氨酸二肽)
将150.72g(1.0mol，纯度为99％)的D,L-蛋氨酸、102.04g(1.0mol,纯度为98％)的乙内酰脲和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在145℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至0.70MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪(蛋氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪49.93g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到8.5并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：152.05g(0.73mol)(收率73％)L-蛋氨酸-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为99％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到49.93g(0.26mol)的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪、26.36g的36％浓度的盐酸和300ml水在110℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪(7.49g＝15.0％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加氨中和化至5.6，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计46.50g(85.0％)的作为白色固体的L-蛋氨酸-甘氨酸二肽，纯度98％(HPLC)。
实施例6(按照方法1方法3，从乙内酰脲和L-谷氨酸为原料合成L-谷氨酸一钾-甘氨酸二肽)
将150.64g(1.0mol，纯度为99％)的L-谷氨酸、102.04g(1.0mol,纯度为98％)的乙内酰脲和209.40g(1.5mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在155℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌3小时，其间压力升至1.50MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-(2-羧基钾乙基)-2,5-二酮哌嗪(谷氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-(2-羧基钾乙基)-2,5-二酮哌嗪79.61g，白色固体，纯度为97％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到8.5并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：162.59g(0.65mol)(收率65％)L-谷氨酸一钾-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为98％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到79.61g(0.34mol)的3-(2-羧基钾乙基)-2,5-二酮哌嗪69.36g的25％浓度的氨溶液和500ml水在155℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-(2-羧基钾乙基)-2,5-二酮哌嗪(15.922g＝20.0％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加酸酸化至6.5，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计67.20g(80.0％)的作为白色固体的L-谷氨酸一钾-甘氨酸二肽，纯度98％(HPLC)。
实施例7(按照方法1和方法3，从乙内酰脲和L-赖氨酸为原料合成L-赖氨酸-甘氨酸二肽)
将149.17g(1.0mol，纯度为98％)的L-赖氨酸、102.04g(1.0mol,纯度为98％)的乙内酰脲和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在150℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至0.85MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-(4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪(赖氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-(4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪73.70g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到9.0并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：124.40g(0.60mol)(收率60％)L-赖氨酸-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为98％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到73.70g(0.39mol)的3-(4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪79.56g的25％浓度的氨溶液和500ml水在155℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-(4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪(18.43g＝25.0％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液至pH＝8.0，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计60.65g(75.0％)的作为白色固体的L-赖氨酸-甘氨酸二肽，纯度98％(HPLC)。
实施例8(按照方法2和方法4，从N-氨甲酰甘氨酸和甘氨酸为原料合成甘氨酸-甘氨酸二肽)
将120.5g(1.0mol，纯度为98％)的N-氨甲酰甘氨酸、75.76g(1.0mol,纯度为99％)的甘氨酸和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在150℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至0.8MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的2,5-二酮哌嗪(甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到2,5-二酮哌嗪36.06g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到8.0并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：90.67g(0.68mol)(收率68％)甘氨酰甘氨酸二肽，白色固体，纯度为99％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到36.06g(0.31mol)的2,5-二酮哌嗪、31.43g的36％浓度的盐酸和300ml水在110℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的2,5-二酮哌嗪(5.41g＝15.0％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加氨中和至5.6，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计35.13g(85％)的作为白色固体的甘氨酰甘氨酸二肽，纯度99％(HPLC)。
实施例9(按照方法2和方法4，从N-氨甲酰甘氨酸和L-丙氨酸为原料合成L-丙氨酸-甘氨酸二肽)
将120.5g(1.0mol，纯度为98％)的N-氨甲酰甘氨酸、89.99g(1.0mol,纯度为99％)的L-丙氨酸和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在150℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至1.0MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-甲基-2,5-二酮哌嗪(丙氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-甲基-2,5-二酮哌嗪31.37g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到8.2并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：110.67g(0.75mol)(收率75％)L-丙氨酸-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为99％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到31.37g(0.24mol)的3-甲基-2,5-二酮哌嗪、25.55g的36％浓度的盐酸和300ml水在100℃下加热3小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-甲基-2,5-二酮哌嗪(7.84g＝25.0％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加氨中和至pH＝5.8，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计26.56g(75.0％)的作为白色固体的L-丙氨酸-甘氨酸二肽，纯度99％(HPLC)。
实施例10(按照方法2和方法4，从N-氨甲酰甘氨酸和L-苏氨酸为原料合成L-苏氨酸-甘氨酸二肽)
将120.5g(1.0mol，纯度为98％)的N-氨甲酰甘氨酸、120.32g(1.0mol,纯度为99％)的L-苏氨酸和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在150℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至1.0MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-β-羟乙基-2,5-二酮哌嗪(苏氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-β-羟乙基-2,5-二酮哌嗪46.79g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到7.8并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：124.53g(0.70mol)(收率70％)L-丙氨酸-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为99％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到46.79g(0.29mol)的3-β-羟乙基-2,5-二酮哌嗪、30.87g的36％浓度的盐酸和300ml水在110℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-β-羟乙基-2,5-二酮哌嗪(7.02g＝15.0％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加氨中和至pH＝5.8，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计43.85g(85.0％)的作为白色固体的L-苏氨酸-甘氨酸二肽，纯度99％(HPLC)。
实施例11(按照方法2和方法4，从N-氨甲酰甘氨酸和L-蛋氨酸为原料合成L-蛋氨酸-甘氨酸二肽)
将120.5g(1.0mol，纯度为98％)的N-氨甲酰甘氨酸、150.72g(1.0mol,纯度为99％)的L-蛋氨酸和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在150℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至0.80MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪(蛋氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪49.93g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到8.5并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：152.05g(0.73mol)(收率73％)L-蛋氨酸-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为99％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到49.93g(0.26mol)的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪、26.36g的36％浓度的氨溶液和300ml水在105℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪(12.48g＝25.0％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加氨中和至pH＝5.5，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计41.03g(75.0％)的作为白色固体的L-蛋氨酸-甘氨酸二肽，纯度98％(HPLC)。
实施例12(按照方法2和方法3，从N-氨甲酰甘氨酸和D,L-蛋氨酸为原料合成D,L-蛋氨酸-甘氨酸二肽)
将120.5g(1.0mol，纯度为98％)的N-氨甲酰甘氨酸、150.72g(1.0mol,纯度为99％)的D,L-蛋氨酸和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在150℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至0.80MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪(蛋氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪49.93g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到8.5并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：152.05g(0.73mol)(收率73％)L-蛋氨酸-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为99％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到49.93g(0.26mol)的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪、88.40g的25％浓度的氨溶液和500ml水在155℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-甲硫基乙基-2,5-二酮哌嗪(17.48g＝35.0％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加酸酸化至5.5，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计35.56g(65.0％)的作为白色固体的L-蛋氨酸-甘氨酸二肽，纯度98％(HPLC)。
实施例13(按照方法2和方法3，从N-氨甲酰甘氨酸和L-谷氨酸为原料合成L-谷氨酸一钾-甘氨酸二肽)
将120.5g(1.0mol，纯度为98％)的N-氨甲酰甘氨酸、1150.64g(1.0mol，纯度为99％)的L-谷氨酸和209.40g(1.5mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在155℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至1.50MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-(2-羧基钾乙基)-2,5-二酮哌嗪(谷氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-(2-羧基钾乙基)-2,5-二酮哌嗪79.61g，白色固体，纯度为97％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到8.5并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：162.59g(0.65mol)(收率65％)L-谷氨酸一钾-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为98％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到79.61g(0.34mol)的3-(2-羧基钾乙基)-2,5-二酮哌嗪69.36g的25％浓度的氨溶液和500ml水在155℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-(2-羧基钾乙基)-2,5-二酮哌嗪(15.922g＝20.0％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液，并加酸酸化至6.5，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计67.20g(80.0％)的作为白色固体的L-谷氨酸一钾-甘氨酸二肽，纯度98％(HPLC)。
实施例14(按照方法2方法3，从N-氨甲酰甘氨酸和L-赖氨酸为原料合成L-赖氨酸-甘氨酸二肽)
将120.5g(1.0mol，纯度为98％)的N-氨甲酰甘氨酸、149.17g(1.0mol，纯度为98％)的L-赖氨酸和139.60g(1.0mol)纯度为99％的碳酸钾溶于1500ml水中，并在150℃下在2000ml材质为316L高压釜中搅拌5小时，其间压力升至0.90MPa。该反应完成后，冷却高压釜，过滤所得的悬浮液，并用少量水洗涤析出的3-(4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪(赖氨酸甘氨酸二酮哌嗪)若干次，烘干得到3-(4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪73.70g，白色固体，纯度为98％(HPLC)。合并洗涤水和母液，然后在旋转蒸发器中在40℃下浓缩至1000ml的体积。然后将适度的二氧化碳气流通入所得的溶液中直至pH达到9.0并析出白色固体。将其滤出，用少量冷水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率：124.40g(0.60mol)(收率60％)L-赖氨酸-甘氨酸二肽，白色固体，纯度为98％(HPLC)。
在高压釜中，将上述得到73.70g(0.39mol)的3-(4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪79.56g的25％浓度的氨溶液和500ml水在155℃下加热2小时。冷却，然后抽滤滤出未反应的3-(4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪(18.43g＝25.0％)。其可以再度用于下一批中。在旋转蒸发器中在水温80～90℃下浓缩滤液至pH＝8.0，直至分离出第一批晶体。冷却并静置过夜后，经过滤和干燥后可能分离总计60.65g(75.0％)的作为白色固体的L-赖氨酸-甘氨酸二肽，纯度98％(HPLC)。
实施例15(浸出实验)
然后在水下研究氨基酸-甘氨酸化合物从所述饲料颗粒中的浸出特征。在此情况中，作为时间、温度、水的组成(咸水或淡水)的函数测定甲硫氨酰基甲硫氨酸在水下的溶出。为此，将20.0g所述饲料颗粒置于密网筛袋中，并完全浸没在锥形瓶中的200g水中。然后在20℃的恒温下用实验室用摇床持续地摇动所有的锥形瓶。其后，在特定的时间间隔从各实例中取出水的样品，并通过HPLC测定各氨基酸-甘氨酸二肽化合物在水中的含量(参见表1)。结果表明，本发明的氨基酸-甘氨酸二肽化合物具有较低的水溶性。
表1
Figure BDA0004157945120000121
实施例16(以甘氨酸为片基的氨基酸-甘氨酸二肽化合物生物效果实验比较)
以虹鳟为实验饲喂目标，以游离α-氨基酸和氨基酸-甘氨酸二肽作为对比。分别使用游离α-氨基酸和以甘氨酸为片基的氨基酸-甘氨酸二肽化合物饲喂虹鳟，结果表明：以氨基酸-甘氨酸二肽化合物氨基酸的沉积量显著高于游离α-氨基酸。其实验结果如表2所示。
表2
Figure BDA0004157945120000122
Figure BDA0004157945120000131
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。

Claims (10)

1.氨基酸甘氨酸二肽化合物，其特征在于，所述氨基酸甘氨酸二肽化合物具有以下结构：
Figure FDA0004157945110000011
其中，M为H、Na、K或者Ca，R为H、CH3、CH3SCH2CH2、CH3CH(OH)、HOOCCH2CH2或者NH2CH2CH2CH2CH2。
2.氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将α-氨基酸和乙内酰脲或者α-氨基酸和N-氨甲酰甘氨置于碱性条件下，于温度140℃～160℃、压力0.4～1.5MPa下反应2～5小时，得到含有氨基酸甘氨酸二肽化合物金属盐和氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物的反应液，过滤，得到不溶物氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物和滤液，滤液中加酸化剂酸化后得到氨基酸甘氨酸二肽化合物；
将所述氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物与水解剂水解反应并中和，得到氨基酸甘氨酸二肽化合物；
所述α-氨基酸和乙内酰脲的投料摩尔比为1:1，或者所述α-氨基酸和N-氨甲酰甘氨的投料摩尔比为1:1。
3.根据权利要求2所述的氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备方法，其特征在于，所述碱性条件为加碱，所述碱为氨、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氢氧化钙中的一种或者多种。
4.根据权利要求3述的氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钾或者碳酸钾，其中钾离子与氨基酸、或钾离子与乙内酰脲、或者钾离子与N-氨甲酰甘氨投料摩尔比为2～3:1。
5.根据权利要求2所述的氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备方法，其特征在于，所述酸化剂为硫酸、盐酸、磷酸、碳酸或者二氧化碳，所述酸化的终点为pH＝7.0～9.0。
6.根据权利要求2所述的氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备方法，其特征在于，所述水解剂为氨水、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的一种或者多种。
7.根据权利要求6所述的氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备方法，其特征在于，所述中和为加盐酸或氨进行中和。
8.根据权利要求6所述的氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备方法，其特征在于，所述水解剂为氨水，氨与氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物的投料摩尔比为3～5:1，水解温度为145℃～155℃，水解反应时间为2～3小时。
9.根据权利要求6所述的氨基酸甘氨酸二肽化合物的制备方法，其特征在于，所述水解剂为盐酸，氯化氢与氨基酸甘氨酸二酮哌嗪类似物的投料摩尔比为1.0～1.05:1，水解温度为100℃～110℃，水解反应时间为2～3小时。
10.根据权利要求1所述的氨基酸甘氨酸二肽化合物或者根据权利要求2-9任一项所述的制备方法制备得到的氨基酸甘氨酸二肽化合物在甘氨酸和氨基酸补充剂、饲料添加剂和水产饲料中的应用。
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