JP6033254B2 - 魚類及び甲殻類用飼料添加剤としてのメチオニル−メチオニンの製造及び使用 - Google Patents
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Description
一般式IIの尿素誘導体
尿素誘導体IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf及びIIgのR1及びR2基は以下の通り規定される;
式中、
IIa:R1=COOH、R2=NHCONH2
IIb:R1=CONH2、R2=NHCONH2
IIc:R1=CONH2、R2=NH2
IId:R1−R2=−CONHCONH−
IIe:R1=CN、R2=OH
IIf:R1=CN、R2=NH2
IIg:R1==O、R2=H]
と反応させてDL−メチオニル−DL−メチオニン(I)を得る、DL−メチオニル−DL−メチオニン(I)の製造方法により目的が達成される。
a) 式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf及びIIgの尿素誘導体を反応させて式
b) ジケトピペラジンを反応させてDL−メチオニル−DL−メチオニンを得る。この方法はスキーム3に示す手法A、B、C及びDを含む。この方法では、ジケトピペラジン(III)は中間体として生成される。
a) DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニンを含有する懸濁液を、透明な溶液が得られるまで酸性化した後、その酸性溶液に塩基を段階的に添加して沈殿物を分離し、沈殿物としてDL/LD−メチオニルメチオニンを得る。
b) 段階a)で得られた母液からDD/LL−メチオニルメチオニンを得る。
a) DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニンを含有する懸濁液を、透明な溶液が得られるまで塩基性化し、その塩基性溶液に酸を段階的に添加して沈殿物を分離し、沈殿物としてDL/LD−メチオニルメチオニンを得る。
b) その後、段階a)で得られた母液からDD/LL−メチオニルメチオニンを得る。
A)本発明の方法の個々の段階及び手法の概括
本発明によるDL−メチオニル−DL−メチオニン(I)の製造及びジアステレオマー対DD/LL−I及びDL/LD−Iへの分離方法を、以下に詳述する。
IIa:R1=COOH、R2=NHCONH2
IIb:R1=CONH2、R2=NHCONH2
IIc:R1=CONH2、R2=NH2
IId:R1−R2=−CONHCONH−
IIe:R1=CN、R2=OH
IIf:R1=CN、R2=NH2
IIg:R1==O、R2=H]
実施例1:
手法AによるN−カルバモイルメチオニン(IIa)からの3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)の合成
N−カルバモイルメチオニン(IIa)17.5g(90.0mmol、純度:99%)を水150mLに溶解し、撹拌子を用いて160℃で6時間、Roth Steel社製200mLオートクレーブ中で攪拌した。この間圧力は上昇する。時々ガスを反復的に抜いて、圧力が7バールに達するようにした。反応終了後、オートクレーブを氷浴で冷却した。得られた懸濁液を濾過し、得られた固形物を水で数回洗浄して、乾燥オーブンで50℃にて真空中で乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)、融点234〜236℃の黄白色の結晶、bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)8.1g(30.9mmol)(69%)であった。
C10H18N2O2S2(M=262.39g/mol)の元素分析:
算出値:C45.77;H6.91;N10.68;S24.44
測定値:C45.94;H6.96;N10.64;S24.38
手法Aによる2−[(アミノカルボニル)アミノ]−4−(メチルチオ)ブタノアミド(N−カルバモイルメチオニンアミド)(IIb)からの3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)の合成
2−[(アミノカルボニル)−アミノ]−4−(メチルチオ)ブタノアミド(IIb)17.4g(90.0mmol、純度:98.5%)を水150mLに溶解し、撹拌子を用いて160℃で7時間、Roth Steel社製200mLオートクレーブ中で攪拌した。この間圧力は上昇する。時々ガスを反復的に抜いて、圧力が7バールに達するようにした。反応終了後、オートクレーブを氷浴で冷却した。得られた懸濁液を濾過し、得られた固形物を水で数回洗浄して、乾燥オーブンで50℃にて真空中で乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)の黄白色の結晶、bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)9.2g(35.1mmol)(78%)であった。
手法Aによる5−[2−(メチルチオ)エチル]−2,4−イミダゾリジンジオン(IId)(メチオニンヒダントイン)からの3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)の合成及びその後の母液の再使用(カスケード反応)
第1バッチ:
メチオニン13.4g(0.09mol)、メチオニンヒダントイン(IId)17.2g(0.09mol、純度:91%)及び水150gからなる懸濁液を、撹拌子付きRoth Steel社製200mLオートクレーブに入れ、160℃で6時間攪拌した。この間圧力は15バールまで上昇する。時々オートクレーブを減圧して、圧力が一定して10バールになるようにした。その後、オートクレーブを氷浴で冷却し、得られた懸濁液を濾過し、得られた固形物を水75mLで洗浄した。最後に、固形物を真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。黄白色の結晶としてbis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)を単離した。
前バッチの洗浄水及び母液を合わせて、回転式蒸発器で50℃にて90mLまで濃縮した。メチオニンヒダントイン(IId)17.2g(0.09mol、純度:91%)を濃縮した母液とともに取り、水溶液150gとした。得られた溶液を撹拌子付きRoth Steel社製200mLオートクレーブに入れ、160℃で6時間攪拌した。この間圧力は15バールまで上昇する。時々オートクレーブを減圧して、圧力が一定して10バールになるようにした。その後の作業は第1バッチと同様に実施した。
手法Bによる2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタノアミド(メチオニンアミド)(IIc)からの3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)の合成
2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタノアミド塩酸塩(IIc)16.6g(0.09mol)及び(NH4)2CO38.7g(0.09mol)を水150gに溶解し、撹拌子を用いて160℃で6時間、Roth Steel社製200mLオートクレーブ中で攪拌した。その後、オートクレーブを氷浴で冷却した。得られた懸濁液を濾過し、得られた固形物を水で数回洗浄して、乾燥オーブンで50℃にて真空中で乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)の黄白色の結晶、bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)6.5g(24.8mmol)(55%)であった。
手法Cによる2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブタンニトリル(3−(メチルメルカプト)プロピオンアルデヒドシアノヒドリン、MMP−CH)(IIe)からの3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)の合成
2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブタンニトリル(IIe)30.5g(0.232mol)及び水360gからなる溶液を、水20g中のNH4HCO322.4g(0.283mol=1.22 eq.)の懸濁液に室温にて緩徐に滴加して、2時間攪拌した。この間NH4HCO3が溶解した。その後、得られた溶液を50℃で7時間、その後室温で一晩攪拌した。この反応混合物を500mLスチール製オートクレーブに移し、160℃まで加熱し、この温度で6時間攪拌した。その後、オートクレーブを氷浴で冷却し、得られた懸濁液を濾過し、得られた固形物を水50mLで洗浄した。最後に、淡色の固形物を真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)の黄白色の結晶、bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)17.8g(67.8mmol)(58%)であった。
手法Cによる2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタンニトリル(メチオニンニトリル)(IIf)からの3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)の合成
水330g中の2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタンニトリル(IIf)26.2g(0.201mol)の溶液に中濃度のCO2を3時間かけて通気し、その間温度は45度に上昇し、pHは8に固定した。その後室温で一晩継続的に撹拌を行った。翌朝、反応混合物を500mLスチール製オートクレーブに移し、160℃まで加熱し、この温度で6時間攪拌した。その後、オートクレーブを氷浴で冷却し、得られた懸濁液を濾過し、得られた固形物を水50mLで洗浄し、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)の黄白色の結晶、bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)15.7g(59.7mmol)(59%)であった。
手法Dによる3−(メチルチオ)プロパンアルデヒド(3−(メチルメルカプト)プロピオンアルデヒド、MMP)(IIg)からの3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)の合成
(NH4)2CO3 66.0g(0.68mol)を水100gに入れ、氷浴で5℃まで冷却した。その後、新たに蒸留したシアン化水素酸16.6g(0.61mol)を25分かけて滴加し、その間懸濁液の温度は5〜10℃に保った。水860gを添加した後、3−(メチルチオ)プロピオンアルデヒド(IIg)60.3g(0.58mol)を10℃で80分かけて滴加した。この間pHは8.5〜9の範囲内で一定したままであった。その後、反応混合物を50℃まで加熱し、この温度で7時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷浴で5℃に冷却し、冷蔵庫で一晩保存した。翌朝、混合物を2Lスチール製オートクレーブに移し、160℃まで加熱し、この温度で6時間攪拌した。その後、オートクレーブを氷浴で冷却し、得られた懸濁液を濾過して水150mLで洗浄し、得られた固形物を真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)の黄白色の結晶、bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)48.6g(185.2mmol)(64%)であった。
手法Eによる濃縮塩酸を用いた3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)からのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の合成
3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(DKP)655.9g(2.50mol)を水1661gに懸濁した。撹拌中、濃縮塩酸271.0gをきわめて緩徐に滴加した後、慎重にきわめて激しく撹拌しながら加熱して還流した。この間、大量の発泡を来すことがある。この反応混合物を5.5時間加熱還流し、すべての固形物を溶解した。その後冷却する間に、未反応のDKP(III)が沈殿し、濾去した。このDKPはその後の反応で使用してさらに加水分解することができる。その後ガラスビーカーに入れた濾過物を、32%アンモニア水を加えた氷浴中で、pH6に調節した。この間、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)が厚い塊の結晶の、2つのジアステレオマー対(DL/LD−Met−Met)(DL/DL−I)及び(DD/LL−Met−Met)(DD/LL−I)の50:50混合物として分離される。最後にこれを真空乾燥オーブンで60℃にて乾燥した。収率:純度98%(HPLC)のわずかに黄色を帯びた固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)601.0g(2.14mol)(85.7%)。
C10H20N2O3S2(M=280.41g/mol)の元素分析:
算出値:C42.83;H7.19;N9.99;S22.87
測定値:C42.61;H7.19;N10.06;S22.72
手法Eによる濃縮塩酸を用いた3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)からのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の実生産規模の合成
水500Lを撹拌機付500Lエナメル塗装タンクに入れ、濃縮塩酸32L及び3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(DKP)78.6kgを添加し、この装置を密閉した。その後、2時間攪拌しながら110℃まで加熱し、この間圧力は2.5バールまで上昇して、DKP(III)はほぼ完全に溶解した。反応終了後、混合物を20℃まで冷却し、未反応のDKPを遠心分離器で沈降させた。固形物を水10Lで洗浄した。濾過物及び洗浄水を800L入り容器に収集し、その後再度撹拌機付き500Lタンクに入れた。活性炭2kgを添加した後、20℃で30分間攪拌した。懸濁液をフィルタープレスを介して濾過し、別の撹拌機付き500Lタンクに移した。濃縮アンモニア溶液約28Lを添加して、pH6でDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)を沈殿させた。この間、溶解度の低いラセミ対であるジアステレオマーDL/LD−メチオニルメチオニン(DL/LD−I)が最初に優先的に沈殿する。これを遠沈して、蒸気噴射ポンプ中で40℃を超えない内部温度で、母液を洗浄水とともにもともとの1/4量まで濃縮した。この間、溶解度の高いラセミ対であるジアステレオマーDD/LL−メチオニルメチオニン(DD/LL−I)が、少量の溶けにくいDL/LD−Iとともに結晶化した。蒸留終了の後、20℃まで冷却して遠心分離した。分離した母液及び洗浄水を廃棄した。両分画を真空中で70℃にて乾燥した。ジアステレオマーの混合物としてDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)合計64.2kg(78%)が得られた。純度は>98%(HPLC)であった。
手法Fによる例えばアンモニアを用いたアルカリ条件下での3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)からのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の合成
3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(DKP)65.6g(0.25mol)、25%アンモニア溶液70mL及び水500mLをオートクレーブ中で150℃にて2時間加熱する。冷却後、未反応のDKP(III)(16.0g=24.4%)を吸引濾過により除去する。これはその後のバッチで再度使用可能である。濾過物を回転式蒸発器で水温80〜90℃にて、最初の結晶が分離されるまで濃縮した。冷却して一晩静置した後、濾過及び乾燥して、白色の固形物として、2つのジアステレオマー対DL/DL−I及びDD/LL−Iの50:50混合物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)合計49.3g(70.3%)を得ることができた。純度は98%(HPLC)であった。
DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の精製
DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)500gを脱イオン水7800g(pH5.3)中に懸濁した。26℃で、50質量%の硫酸346.6gを用いてpHを1.0に調節した。メチオニルメチオニンを完全に溶解した。活性炭18gを黄色を帯びた混濁液に添加して60分間撹拌し、溶液を清澄化した。活性炭を濾去し、無色透明の溶液のpHを、32質量%のアンモニア溶液228gを用いて5.6に調節した。溶液を一晩静置した。沈殿した白色の固形物を吸引濾過により除去し、真空乾燥オーブンで50℃にて乾燥した。収率:純度>99%(HPLC)の鮮やかな白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)460.5g(92%)。
手法GによるKOHを用いたN−カルバモイルメチオニン(IIa)及びDL−メチオニンからのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の合成
DL−メチオニン13.4g(0.09mol)、N−カルバモイルメチオニン(IIa)17.5g(0.09mol、純度:99%)及び純度85%のKOH11.9g(0.18mol)を水150mLに溶解し、撹拌子を用いて150℃で5時間、Roth Steel社製200mLオートクレーブ中で攪拌し、その間圧力は6バールまで上昇した。反応終了後、オートクレーブを冷却し、沈殿した3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)を濾去し、少量の水で洗浄した。洗浄水及び母液を合わせて、回転式蒸発器で40℃にて130mLになるまで濃縮した。得られた溶液に中濃度のCO2を3時間かけて通気し、pHを6.4とし、白色の固形物を沈殿させた。これを濾去し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)の白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)11.4g(40.6mmol)(45%)であった。
手法GによるKOHを用いた5−[2−(メチルチオ)エチル]−2,4−イミダゾリジンジオン(IId)(メチオニンヒダントイン)及びDL−メチオニンからのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の合成
DL−メチオニン13.4g(0.09mol)、メチオニンヒダントイン(IId)17.2g(0.09mol、純度:91%)及び純度85%のKOH8.9g(0.135mol)を水150mLに溶解し、撹拌子を用いて150℃で5時間、Roth Steel社製200mLオートクレーブ中で攪拌し、その間圧力は8バールまで上昇した。反応終了後、オートクレーブを冷却し、得られた懸濁液を濾過して、沈殿した3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)を少量の水で数回洗浄した。母液及び洗浄水を合わせて、得られた溶液を回転式蒸発器で40℃にて125mLになるまで濃縮した。濃縮物を濃縮塩酸で慎重に中和した。室温でpH5.8にて一晩攪拌して白色の固形物を沈殿させた。この固形物を濾去し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)の白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)17.5g(62.4mmol)(69%)であった。
手法GによるK2CO3を用いた5−[2−(メチルチオ)エチル]−2,4−イミダゾリジンジオン(IId)(メチオニンヒダントイン)及びDL−メチオニンからのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の合成
DL−メチオニン13.4g(0.09mol)、メチオニンヒダントイン(IId)17.2g(0.09mol、純度:91%)及びK2CO312.4g(0.09mol)を水150mLに溶解し、撹拌子を用いて150℃で5時間、Roth Steel社製200mLオートクレーブ中で攪拌し、その間圧力は12バールまで上昇した。反応終了後、オートクレーブを冷却し、沈殿した3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)を濾去して少量の水で洗浄した。洗浄水及び母液を合わせて、回転式蒸発器で40℃にて135mLになるまで濃縮した。得られた溶液に中濃度のCO2を通気してpHを6.8とし、白色の固形物を沈殿させた。これを濾去し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。収率:純度>99%(HPLC)の白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)14.3g(60.0mmol)(57%)。
手法GによるKHCO3を用いた5−[2−(メチルチオ)エチル]−2,4−イミダゾリジンジオン(IId)(メチオニンヒダントイン)及びDL−メチオニンからのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の合成
DL−メチオニン13.4g(0.09mol)、メチオニンヒダントイン(IId)17.2g(0.09mol、純度:91%)及びKHCO39.1g(0.09mol)を水150mLに溶解し、撹拌子を用いて150℃で5時間、Roth Steel社製200mLオートクレーブ中で攪拌し、その間圧力は12バールまで上昇した。反応終了後、オートクレーブを冷却し、沈殿した3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)を濾去して少量の水で洗浄した。洗浄水及び母液を合わせて、回転式蒸発器で40℃にて120mLになるまで濃縮した。得られた溶液に中濃度のCO2を通気してpHを6.3とし、白色の固形物を沈殿させた。これを濾去し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。収率:純度>99%(HPLC)の白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)16.0g(57.1mmol)(63%)。
手法Hによる(NH4)2CO3を用いた2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタノアミド(IIc)(メチオニンアミド)及びDL−メチオニンからのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の合成
2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタノアミド(IIc)塩酸塩8.3g(0.045mol)、メチオニン6.7g(0.045mol)、(NH4)2CO34.3g(0.045mol)及び純度85%のKOH3.0g(0.045mol)を水75gに溶解し、撹拌子を用いて160℃で6時間、Roth Steel社製200mLオートクレーブ中で攪拌した。その後、オートクレーブを氷浴で冷却し、得られた懸濁液を濾去し、沈殿した3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)を少量の水で洗浄した。洗浄水及び母液を合わせて、回転式蒸発器で40℃にて70mLになるまで濃縮した。得られた溶液に中濃度のCO2を通気してpHを6.3とし、白色の固形物を沈殿させた。これを濾去し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。収率:純度>98%(HPLC)の白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)7.8g(27.8mmol)(62%)。
手法HによるNH4HCO3を用いた2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブタンニトリル(IIe)(3−(メチルメルカプト)プロピオンアルデヒドシアノヒドリン、MMP−CH)及びDL−メチオニンからのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の合成
水10g中のNH4HCO3 11.1g(0.141mol=1.22 eq.)の懸濁液に、2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブタンニトリル(IIe)15.2g(0.116mol)を室温にて緩徐に滴加し、2時間攪拌した。この間、NH4HCO3は溶解した。その後、水180gを添加し、得られた溶液を50℃で7時間、室温で一晩攪拌した。翌朝、メチオニン17.3g(0.116mol)、純度85%のKOH7.7g(0.116mol)及びさらに水180gを添加し、この反応混合物を1Lスチール製オートクレーブに移し、160℃まで加熱して、この温度で6時間攪拌した。その後、オートクレーブを氷浴で冷却し、得られた懸濁液を濾過して、沈殿した3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)を水100mLで洗浄した。母液及び洗浄水を合わせて、得られた溶液を回転式蒸発器で40℃にて160mLになるまで濃縮した。濃縮物を50%硫酸で慎重に中和した。室温でpH5.4にて一晩攪拌して白色の固形物を沈殿させた。この固形物を濾去し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。収率:純度>99%(HPLC)の白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)15.2g(54.2mmol)(47%)。
手法HによるCO2及びDL−メチオニンを用いた2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタンニトリル(IIf)(メチオニンニトリル)からのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の合成
水330g中の2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタンニトリル(IIf)26.2g(0.201mol)の溶液に3時間かけて中濃度のCO2を通気して、その間温度は45℃に上昇し、pHは8に固定した。その後、撹拌を室温にて一晩継続した。翌朝、反応混合物をメチオニン30.0g(0.201mol)及び純度85%のKOH13.3g(0.201mol)と混合して1Lスチール製オートクレーブに移し、160℃まで加熱し、この温度で6時間攪拌した。その後、オートクレーブを氷浴で冷却し、得られた懸濁液を濾過し、沈殿した3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)を少量の水で洗浄した。洗浄水及び母液を合わせて、得られた溶液を回転式蒸発器で40℃にて280mLになるまで濃縮した。得られた溶液に中濃度のCO2を通気してpHを6.0とし、白色の固形物を沈殿させた。これを濾去し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。収率:純度>98%(HPLC)の白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)32.7g(116.6mmol)(58%)。
手法Jによるシアン化水素酸、炭酸アンモニウム及びDL−メチオニンを用いた3−(メチルチオ)プロパンアルデヒド(IIg)(MMP)からのDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)の合成
(NH4)2CO366.0g(0.68mol)を水100g中に入れ、氷浴で5℃まで冷却した。その後、新たに蒸留したシアン化水素酸16.55g(0.612mol)を25分かけて滴加し、その間懸濁液の温度は5〜10℃に保った。水500gを添加した後、3−(メチルチオ)プロピオンアルデヒド(IIg)60.3g(0.58mol)を10℃で80分かけて滴加した。この間pHは8.5〜9の範囲内で一定したままであった。その後、反応混合物を50℃まで加熱し、この温度で7時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷浴で5℃に冷却し、冷蔵庫で一晩保存した。翌朝、2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタン酸(メチオニン)86.5g(0.58mol)、純度85%のKOH38.3g(0.58mol)及びさらに水530gを添加した。この混合物を2Lスチール製オートクレーブに移し、160℃まで加熱し、この温度で6時間攪拌した。その後、オートクレーブを氷浴で冷却し、得られた懸濁液を濾過して、沈殿した3,6−bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)(メチオニンジケトピペラジン、DKP)を少量の水で洗浄した。洗浄水及び母液を合わせて、溶液を回転式蒸発器で40℃にて800mLになるまで濃縮した。得られた溶液に中濃度のCO2を通気してpHを6.0とし、白色の固形物を沈殿させた。これを濾去し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。収率:純度>98%(HPLC)の白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)85.1g(0.30mol)(52%)。
手法KによるDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)からの分画結晶化による2つのジアステレオマー対DD/LL−メチオニルメチオニン(DD/LL−I)及びDL/LD−メチオニルメチオニン(DL/LD−I)の分離
a) DL/LD−メチオニルメチオニン(DL/LD−I):
DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)(DD/LL−IとDL/LD−Iの50:50混合物)290.4gを脱イオン水2614g中に懸濁し、50質量%の硫酸381.7gを用いてpHを0.6に調節した。この無色透明の溶液のpHを、32質量%のアンモニア溶液265.9gを用いて5.6に調節し、得られた白色の沈殿物を吸引濾過で除去した(湿重量580.9g)。最後に、この固形物を真空乾燥オーブンで50℃にて乾燥した。収率は、純度>98%(HPLC)、融点232〜233℃(分解)の白色の固形物、DL/LD−メチオニルメチオニン(DL/LD−I)126.2g(86.9%)であった。
a)で得られた無色の母液を、ウォーターポンプ真空下で回転式蒸発器で35℃にて濃縮した。白色の懸濁液が得られた。硫酸アンモニウム、DL/LD−Iの残留物及び標的化合物からなるこの白色の固形物を吸引濾過により除去し、50℃で真空乾燥した。脱イオン水中でこの混合物を懸濁し、攪拌することにより、3つの固形物を分離した。未溶解のDL−LD−Iを吸引濾過により除去し、母液をウォーターポンプ真空下で回転式蒸発器で50℃にて約1/5量まで濃縮した。長時間静置した後、DD/LL−メチオニルメチオニン(DD/LL−I)が白色の固形物として結晶化した。最後にこれを吸引濾過により除去し、真空乾燥オーブンで50℃にて乾燥した。収率は、>96%(HPLC)、融点226〜227℃(分解)の白色の固形物、DD/LL−メチオニルメチオニン(DD/LL−I)に基づき78.2g(53.9%)であった。
基本的な条件下での2つのジアステレオマー対DD/LL−メチオニルメチオニン(DD/LL−I)及びDL/LD−メチオニルメチオニン(DL/LD−I)のラセミ化
a) DL/LD−メチオニルメチオニン(DL/LD−I)のラセミ化
Roth社製200mL実験室規模反応器中でジアステレオマー対DL/LD−メチオニルメチオニン(DL/LD−I)12.6g(45.0mmol)を、K2CO3 3.1g(22.5mmol)とともに水75mLに溶解し、攪拌しながら160℃まで加熱した。この間、圧力は7バールまで上昇した。この温度を6時間保った後、オートクレーブを氷浴で冷却した。得られた懸濁液を濾過し、固形物を濾去し、水で数回洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて乾燥した。単離収率は、純度>98%、融点234〜236℃の黄白色の結晶、bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)6.5g(24.8mmol)(55%)であった;ジアステレオマー比:52:48(DD/LL−III:meso−III)。洗浄水及び母液を合わせて、回転式蒸発器で40℃にて25mLになるまで濃縮した。得られた溶液に中濃度のCO2を通気してpHを6.0とし、白色の固形物を沈殿させた。これを濾去し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)の白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)5.7g(20.3mmol)(45%)であった。
Roth社製200mL実験室規模反応器中でDD/LL−メチオニルメチオニン(DD/LL−I)12.6g(45.0mmol)を、KHCO3 4.5g(45.0mmol)とともに水75mLに溶解し、攪拌しながら160℃まで加熱した。この間、圧力は7バールまで上昇し、この温度を6時間保った後、オートクレーブを氷浴で冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾過された固形物を水で数回洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)、融点233〜236℃の黄白色の結晶、bis[2−(メチルチオ)エチル]−2,5−ピペラジンジオン(III)6.0g(22.9mmol)であった;ジアステレオマー比:54:46(DD/LL−III:meso−III)。洗浄水及び母液を合わせて、回転式蒸発器で40℃にて25mLになるまで濃縮した。得られた溶液に中濃度のCO2を通気してpHを6.0とし、白色の固形物を沈殿させた。これを濾去し、少量の冷水で洗浄して、真空乾燥オーブンで50℃にて一晩乾燥した。単離収率は、純度>98%(HPLC)の白色の固形物、DD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニン(I)5.5g(19.6mmol)(44%)であった。
雑食性のコイ由来の消化酵素を用いたDL−メチオニル−DL−メチオニン(I)のin vitro消化実験
a) 鯉(Cyprinus carpio morpha noblis)からの消化酵素の単離
消化酵素の単離方法はEID及びMATTY法に従った(Aquaculture 1989,79,111−119)。この目的のため1歳齢の鯉(Cyprinus carpio morpha noblis)5匹の腸を摘出し、水で洗い流し、縦方向に切開して、各例で腸粘膜を剥離した。これを一緒にして砕いた氷とともに混合機で粉末状にした。得られた懸濁液を超音波プローブで処理して、依然として無傷の細胞を破壊した。懸濁液を4℃で30分遠心分離して細胞成分と脂肪を分離し、ホモジネートの上清を回収して、微量のチメロサールで滅菌した。鯉5匹から腸粘膜由来の酵素溶液260.7mLを得、この溶液を暗所で4℃にて保存した。
DL−メチオニル−DL−メチオニン(I)及び対応するジアステレオマー対DD/LL−I及びDL/LD−IをTRIS/HCl緩衝液中に取り、酵素溶液と混合した。各例で比較のため酵素溶液を入れずにブランクを作成し、純粋に化学的な開裂率を推定した。時々試料を採取し、その組成を検出して較正HPLCを用いて定量を実施した。変換率は、メチオニン面積及びメチオニルメチオニン(I)面積の率として決定した(図6及び7参照)。
肉食性のマス由来の消化酵素を用いたDL−メチオニル−DL−メチオニン(I)のin vitro消化実験
a) ニジマス(Oncorhynchus mykiss)からの消化酵素の単離
消化酵素の単離方法はEID及びMATTY法に従った(Aquaculture 1989,79,111−119)。この目的のため1歳齢のニジマス(Oncorhynchus mykiss)6匹の腸を摘出し、実施例22に記載の方法で処理した。
b) in vitro消化実験の手順
in vitro実験を実施例22と同じく実施した(図8及び9参照)。
雑食性のエビ由来の消化酵素を用いたDL−メチオニル−DL−メチオニン(I)のin vitro消化実験
a) バナメイエビ(Litopenaeus Vannamei)からの消化酵素の単離
消化酵素の単離方法はEzquerraとGarcia−Carrenoの方法に従った(J.Food Biochem.1999,23,59−74)。この目的のためバナメイエビ(Litopenaeus Vannamei)5kgから肝膵臓を摘出し、これを一緒にして砕いた氷とともに混合機で粉末状にした。さらに、実施例22と同じ方法で処理を実施した。
b) in vitro消化実験の手順
in vitro実験を実施例22と同じく実施した(図10及び11参照)。
鯉の腸、肝及び膵由来の酵素を用いたD−メチオニンのL−メチオニンへの生体内変換
a) 鯉(Cyprinus carpio morpha noblis)からの消化酵素の単離
消化酵素の単離方法はEID及びMATTY法に従った(Aquaculture 1989,79,111−119)。この目的のため1歳齢の鯉(Cyprinus carpio morpha noblis)5匹の腸を摘出し、実施例22に記載の通り処理した。肝酵素を単離するため、実施例22の腸酵素の処理と同じ方法で、肝を摘出し、ホモジナイズして処理した。膵からの酵素の単離手順もこれと同じであった。
b) D−メチオニンのL−メチオニンへのin vitro生体内変換の手順
D−メチオニンを緩衝液に取り、酵素溶液を添加した。各例で比較のため酵素溶液を入れずにブランクを作成し、純粋に化学的な変換率を推定した。24時間後試料を採取し、その組成を検出して較正HPLCを用いて定量を実施した。変換率は、L−メチオニン面積及びD−メチオニン(I)面積の率として決定した(図4参照)。
クエン酸塩緩衝液:pH5、pH6及びpH7
リン酸塩緩衝液:pH8
TRIS/HCl緩衝液:pH9
腸、肝及び膵酵素からなる酵素カクテル(5%コイ溶液に相当):
腸粘膜由来の酵素溶液2.6mL
肝由来の酵素溶液3.5mL
膵由来の酵素溶液5.6mL。
メチオニルメチオニンジアステレオマー混合物LL/DD/LD/DL−I、DD/LL−I及びDL/LD−Iの飼料ペレットからの浸出特性のDL−メチオニン、MHA及びカルシウムMHAとの比較
混合飼料:
基質として使用した飼料は、例えば大豆ミール、ダイズ油、コーンスターチ、小麦ミール、フィッシュミール、セルロース、結晶必須アミノ酸及びプレミックスとしてのミネラル類及びビタミン類といった従来の成分からなるメチオニン欠乏混合飼料であった。この混合物に、各例で20kgバッチに対し、第5表に記載のメチオニン誘導体を0.25%添加率(硫黄等価物に基づく)でバッチ式に添加し、ホモジナイズした後、ペレット成形して水蒸気処理した。メチオニルメチオニン(I)と比較するため、各例でDL−メチオニン、MHA(メチオニンヒドロキシ類似体)及びカルシウムMHAを用いてペレット成形実験を実施した。また、メチオニン誘導体を添加せずにペレット成形することにより対照実験を実施した(第5表参照)。
Claims (42)
- 尿素誘導体を包含する溶液のpHを8〜14に調節する、請求項1に記載の方法。
- pHを10〜13に調節する、請求項2に記載の方法。
- 反応を温度50〜200℃で実施する、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。
- 反応を温度80〜170℃で実施する、請求項4に記載の方法。
- 反応を温度130〜160℃で実施する、請求項5に記載の方法。
- 反応を加圧下で実施する、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。
- 反応を3〜20バールの圧力で実施する、請求項7に記載の方法。
- 反応を6〜15バールの圧力で実施する、請求項8に記載の方法。
- ジケトピペラジンを得るための尿素誘導体の反応を、温度50〜200℃で実施する、請求項10に記載の方法。
- ジケトピペラジンを得るための尿素誘導体の反応を、温度100〜180℃で実施する、請求項11に記載の方法。
- ジケトピペラジンを得るための尿素誘導体の反応を、温度140〜170℃で実施する、請求項12に記載の方法。
- ジケトピペラジンを得るための尿素誘導体の反応を、加圧下で実施する、請求項10から13までのいずれか1項に記載の方法。
- ジケトピペラジンを得るための尿素誘導体の反応を3〜20バールの圧力で実施する、請求項14に記載の方法。
- ジケトピペラジンを得るための尿素誘導体の反応を6〜15バールの圧力で実施する、請求項15に記載の方法。
- ジケトピペラジンを得るための尿素誘導体の反応を、塩基の存在下で実施する、請求項10から16までのいずれか1項に記載の方法。
- 塩基が、窒素含有塩基、NH4HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3、K2CO3、NH4OH/CO2混合物、カルバミン酸塩、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩基類からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- ジケトピペラジンを得るための尿素誘導体の反応をメチオニンと反応させることによって実施する、請求項10から18までのいずれか1項に記載の方法。
- DL−メチオニル−DL−メチオニンを得るためのジケトピペラジンの反応を酸加水分解によって実施する、請求項10から19までのいずれか1項に記載の方法。
- 酸加水分解を、鉱酸類、HCl、H2CO3、CO2/H2O、H2SO4、リン酸類、カルボン酸類及びヒドロキシカルボン酸類からなる群から選択される酸の存在下で実施する、請求項20に記載の方法。
- DL−メチオニル−DL−メチオニンを得るためのジケトピペラジンの反応を塩基性加水分解によって実施する、請求項10から19までのいずれか1項に記載の方法。
- 塩基性加水分解をpH7〜14で実施してDL−メチオニル−DL−メチオニンを得る、請求項22に記載の方法。
- 塩基性加水分解をpH9〜12で実施する、請求項23に記載の方法。
- 塩基性加水分解をpH10〜11で実施する、請求項24に記載の方法。
- 塩基性条件を、窒素含有塩基、NH4HCO3、(NH4)2CO3、NH4OH/CO2混合物、カルバミン酸塩類、KHCO3、K2CO3、炭酸塩類、アルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基類からなる群から選択される物質を用いて調節する、請求項22から25までのいずれか1項に記載の方法。
- 反応を温度50〜200℃で実施する、請求項20から26までのいずれか1項に記載の方法。
- 反応を温度80〜180℃で実施する、請求項27に記載の方法。
- 反応を温度90〜160℃で実施する、請求項28に記載の方法。
- DL−メチオニル−DL−メチオニンを得るためのジケトピペラジンの反応を、塩基性溶液、好ましくは塩基性の水酸化アンモニウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム溶液にCO2を導入することにより実施する、請求項10から19までのいずれか1項に記載の方法。
- ジケトピペラジンを加水分解の前に単離する、請求項10から30までのいずれか1項に記載の方法。
- ジケトピペラジンを温度−30〜120℃で結晶化により反応溶液から単離する、請求項31に記載の方法。
- ジケトピペラジンを温度10〜70℃で結晶化により反応溶液から単離する、請求項32に記載の方法。
- 請求項1から9まで及び22から33までのいずれか1項に記載のようにして得られた塩基性反応溶液から、結晶化によりDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニンジアステレオマーの混合物を単離する方法。
- 酸により、溶液のpHを5〜9に調節する、請求項34に記載の方法。
- 酸により、溶液のpHを5〜7に調節する、請求項35に記載の方法。
- 酸により、溶液のpHを約5.6に調節する、請求項36に記載の方法。
- 鉱酸類、HCl、H2CO3、CO2/H2O、H2SO4、リン酸類、カルボン酸類及びヒドロキシカルボン酸類から選択した酸の存在下で結晶化を実施する、請求項34から37までのいずれか1項に記載の方法。
- 請求項20又は21に記載のようにして得られた酸性反応溶液から、結晶化によりDD/LL/DL/LD−メチオニルメチオニンジアステレオマーの混合物を単離する方法であって、その際、塩基により、溶液のpHを5〜9に調節する、前記方法。
- 溶液のpHを5〜7に調節する、請求項39に記載の方法。
- 溶液のpHを約5.6に調節する、請求項40に記載の方法。
- 塩基を、NH4HCO3、(NH4)2CO3、窒素含有塩基、NH4OH、カルバミン酸塩類、KHCO3、K2CO3、炭酸塩類、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩基類からなる群から選択する、請求項39から41までのいずれか1項に記載の方法。
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