CN105051021A - 用于制备3-氧代-四氢呋喃的新方法 - Google Patents

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卢君
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及用于制备3-氧代四氢呋喃的新方法，其包括在催化量的TEMPO的存在下利用三氯异氰脲酸氧化3-羟基-四氢呋喃。

Description

用于制备3-氧代-四氢呋喃的新方法
技术领域
本发明涉及用于制备3-氧代四氢呋喃的新方法。
背景技术
3-氧代四氢呋喃(3-氧代-THF，化合物I)在制备药物活性成分中是重要的中间体。
该化合物的已知化学合成仅仅提供对于3-氧代-THF的有限的途径，所有都面临不允许可持续并且环境友好地供应该重要中间体的严重缺陷。因此，需要开发该化合物的新制备方法。本发明提供简单、廉价、化学选择性和环境友好的制备3-氧代-THF(I)的方法，其可在温和条件下进行。
迄今为止，已描述以下的制备3-氧代-THF(I)的方法：
3-氧代-THF(I)可通过以下制备：使用过渡金属特别是Cr(VI)作为反应组分(方案1)以氧化3-羟基四氢呋喃(3-OH-THF，化合物II)[J.Org.Chem.1989,54,1249-1256]。
方案1.氯铬酸吡啶鎓(PCC)氧化(变型1)
该方法的缺点是与铬化合物相关的毒性和环境危害。另外，该方法仅提供低产率(最高达46％)。
对该合成的改进披露于WO2006/067430中。本文中，溶剂由丙酮改变为二氯甲烷(DCM)，粗产率提高至79％。但是，所有主要缺点保留。
方案2.PDC氧化(氧化步骤的变型2)
制备3-氧代-THF的另一方法披露于CN102321054A中。这涉及两步合成，其起始于丁-2-炔-1,4-二醇(化合物III)，然后环化(方案3)。该方法具有低转化率和高杂质水平的缺点，这使得其不适于实际应用。
方案3.根据CN102321054的方法
在J.Org.Chem.1987,52,2559中，在伯醇和仲醇官能团转化为相应羰基官能团时，采用氧代氨盐(oxoammoniumsalts)如2,2’,6,6’-四甲基哌啶-N-氧化物(2,2’,6,6’-tetramethylpiperidine-N-oxyl)或衍生物(TEMPO)作为氧化剂。特别地，现今，在有机合成中经常施用使用包括溴化物的TEMPO-漂白剂(TEMPO-bleach)组合作为助催化剂的变型[方案4]。
方案4.TEMPO-漂白剂方案(氧化步骤的变型3)
该方法的主要缺点包括(1)使用NaClO作为氧化剂，(2)需要添加KBr和具有NaHCO3的pH为8.6的缓冲剂，(3)需要使用氯化有机溶剂与水的混合物。这些条件证明难以大规模应用，因为反应具有不可控制的高放热性质。所得3-氧代-THF在过量漂白剂存在下是不稳定的，使得产物分解。另外，产率随着起始原料的不完全转化和长期储存时的NaClO浓度降低而变化。因此，该方法对于允许工业规模化生产3-氧代-THF的经济上可竞争并且稳健的方法是不可行的。
变型3方法的改进为TEMPO-TCCA方案，其描述于J.Org.Che.2003,68,4999-5001中。在催化量的TEMPO存在下使用三氯异氰脲酸(TCCA)使得可以在温和条件下进行反应。但是，它仍是实验室程序。需要过量使用TCCA(2eq)来及时完成反应。使用溶剂(水和丙酮)的混合物使溶剂回收复杂化。在装入TEMPO催化剂之后添加氧化剂TCCA可能导致未反应的起始原料累积，从而引起反应失控。
方案5.TEMPO-TCCA方案(氧化步骤的变型4)
当施用该步骤氧化3-OH-THF(II)时，1h之后达到起始原料的完全转化，得到3-氧代-THF(I)，产率为69％(GC面积％；比较例1)。反应期间，通过GC-MS发现许多未确认杂质，使得纯化困难。
本发明提供制备3-氧代-THF的方法，其克服现有技术中已知的这些方法的缺点。
根据本发明的方法不需要使用NaHCO3缓冲剂(buffering)、NaBr或其它添加剂，赋予3-氧代-THF以良好产率和高品质，而无毒副产物和过渡金属废料。
具体实施方式
本发明提供制备3-氧代-四氢呋喃的新方法，包括：在0.001-1mol当量2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)存在下，在选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈和甲苯的溶剂中，在-20℃～40℃的温度，
使3-羟基四氢呋喃(II)
与0.5-2mol当量的三氯异氰脲酸反应
在第二实施方式中，根据上述第一实施方式的方法进一步包括将反应混合物用无机碱如NaHCO3、Na2CO3或NaOH；优选NaHCO3中和。
在另一实施方式中，根据上述任一实施方式的方法进一步包括将反应混合物用还原剂，优选亚硫酸钠淬灭。
在另一实施方式中，根据上述任一实施方式的方法在温度-10℃～25℃进行。
在另一实施方式中，根据上述任一实施方式的方法在缺乏HCO3 -缓冲剂和溴化物或其它添加剂下进行。
在另一实施方式中，在根据上述任一实施方式的方法中，三氯异氰脲酸的量为1.0至2.0摩尔当量，优选1.0至1.05摩尔当量。
在另一实施方式中，在根据上述任一实施方式的方法中，TEMPO的量为0.01至0.02mol当量。
在另一实施方式中，在根据上述任一实施方式的方法中，将TEMPO在二氯甲烷或乙酸乙酯中的溶液缓慢添加至3-OH-THF和TCCA的溶液，从而使得方法更安全和实现更好品质控制。
本发明的另一方面为制备3-氧代-THF的两步法，其包括以下步骤：
(a)将丁烷-1,2,4-三醇(III)在酸的存在下转化为3-羟基四氢呋喃(II)，以及
(b)根据上述氧化方法的任一实施方式转化3-羟基四氢呋喃。
步骤a)中的环化在强酸如对甲苯磺酸(PTSA)存在下在150℃至200℃，优选160℃至180℃温度进行。
方案6.两步合成3-氧代-THF的一实施方式(也参见实验部分的实施例1和2)
实验部分
实施例1：制备3-OH-四氢呋喃(II)：
向500mL烧瓶添加1,2,4-三羟基丁烷(III，159g，1.5mol，1当量)和对甲苯磺酸一水合物(1.5g，8.72mmol，0.006当量)。将溶液加热至160-180℃。反应通过GC监测。通过精馏法纯化所得混合物得到无色油状的3-OH-四氢呋喃(120.5g，产率91.3％)。
实施例2：在DCM中制备3-氧代-四氢呋喃(3-OH-THF)
向1L夹套反应器(反应器A)中添加3-羟基四氢呋喃(3-OH-THF，60.6g，0.68mol，1当量)，然后添加DCM(500mL)。将溶液冷却至-5℃。向其中一次性添加TCCA(159.6g，0.68mol，1当量)。搅拌所得的浆料10min。逐滴添加TEMPO(1.08g，0.0069mol，0.01当量)DCM溶液(120mL)同时控制温度在约-5℃～0℃。使得所得混合物温热至室温并且通过GC-MS监测直至3-OH-THF小于1％。
过滤混合物并且用DCM(60mL*3)洗涤，接着用饱和含水NaHCO3洗涤。用DCM(60mL*2)提取水相。将合并的有机相在常压下浓缩，然后在真空下蒸馏从而得到灰黄色油状的产品(55.4g，93.6％)，具有95％的HPLC纯度。
实施例3：在丙酮中制备3-氧代-四氢呋喃(3-OH-THF)
向250mL烧瓶添加3-羟基四氢呋喃(3-OH-THF，6.06g，0.068mol，1当量)，然后添加丙酮(50mL)。将溶液冷却至-5℃。向其中一次性添加TCCA(16.0g，0.068mol，1当量)。搅拌所得的混合物10min。逐滴添加TEMPO(0.11g，0.00069mol，0.01当量)丙酮溶液(12mL)同时控制温度在约-5℃～0℃。使所得混合物温热至室温并且通过GC-MS监测，反应在1h内结束并给出52％的产率(GC面积％)。
实施例4：在乙酸乙酯中制备3-氧代-四氢呋喃(3-OH-THF)
向500mL烧瓶添加3-羟基四氢呋喃(3-OH-THF，30.3g，0.34mol，1当量)，然后添加乙酸乙酯(250mL)。将溶液冷却至-5℃。向其中一次性添加TCCA(80.0g，0.34mol，1当量)。搅拌所得的混合物10min。逐滴添加TEMPO(0.54g，0.0035mol，0.01当量)乙酸乙酯溶液(60mL)同时控制温度在约-5℃～0℃。使所得混合物温热至室温并且通过GC-MS监测。反应在1h内结束并给出90％的产率(GC面积％)。
实施例5：在乙酸异丙酯中制备3-氧代-四氢呋喃(3-OH-THF)
向50mL烧瓶添加3-羟基四氢呋喃(3-OH-THF，0.44g，0.005mol，1当量)，然后添加乙酸异丙酯(4.5mL)。将溶液冷却至-5℃。向其中一次性添加TCCA(1.16g，0.005mol，1当量)。搅拌所得的混合物10min。逐滴添加TEMPO(0.008g，0.00005mol，0.01当量)同时控制温度在约-5℃～0℃。使所得混合物温热至室温并且通过GC-MS监测，反应在1h内结束并给出90％的产率(GC面积％)。
实施例6：在甲苯中制备3-氧代-四氢呋喃(3-OH-THF)
向50mL烧瓶添加3-羟基四氢呋喃(3-OH-THF，0.44g，0.005mol，1当量)，然后添加甲苯(4.5mL)。将溶液冷却至-5℃。向其中一次性添加TCCA(1.16g，0.005mol，1当量)。搅拌所得的混合物10min。逐滴添加TEMPO(0.008g，0.00005mol，0.01当量)同时控制温度在约-5℃～0℃。使所得混合物温热至室温并且通过GC-MS监测，反应在1h内结束并给出89％的产率(GC面积％)。
实施例7:改变添加顺序(首先TEMPO，然后TCCA)
向1L烧瓶添加3-羟基四氢呋喃(3-OH-THF，60.6g，0.68mol，1当量)，然后添加DCM(620mL)和TEMPO(1.08g，0.0069mol，0.01当量)。将溶液冷却至-5℃。向其中分批添加TCCA(159.6g，0.68mol，1当量)，控制温度在约-5℃～0℃。使所得混合物温热至室温并且通过GC-MS监测，反应在1h内结束并给出95％的产率(GC面积％)。

Claims (13)

1.用于制备3-氧代-四氢呋喃的方法，包括：
在0.001-1mol当量2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)的存在下，在选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈和甲苯的溶剂中，在-20℃～40℃的温度，使3-羟基四氢呋喃(II)
与0.5-2mol当量的三氯异氰脲酸反应
2.根据权利要求1的方法，其进一步包括将所述反应混合物用碱中和。
3.根据前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括将所述反应混合物用还原剂淬灭。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中氧化步骤在-10℃～25℃的温度进行。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述氧化步骤在缺乏HCO3 -缓冲剂和溴化物或其它添加剂下进行。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中三氯异氰脲酸的量为1.0～2.0mol当量。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中TEMPO的量为0.01～0.02mol当量。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在所述氧化步骤中，将TEMPO在二氯甲烷或乙酸乙酯中的溶液缓慢添加至3-羟基四氢呋喃和三氯异氰脲酸的溶液。
9.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中在所述氧化步骤中，将三氯异氰脲酸分批添加至3-羟基四氢呋喃和TEMPO在二氯甲烷或乙酸乙酯中的溶液。
10.用于制备3-氧代-四氢呋喃的方法，包括以下步骤：
(a)将丁烷-1,2,4-三醇(III)在酸的存在下转化为3-羟基四氢呋喃(II)，以及
(b)根据前述权利要求中的任一项氧化来自步骤(a)的3-羟基四氢呋喃。
11.根据权利要求10的方法，其中在对甲苯磺酸存在下在160℃～180℃的温度进行步骤a)中的反应。
12.根据权利要求2的方法，其中无机碱选自NaHCO3、Na2CO3和NaOH。
13.根据权利要求3的方法，其中所述还原剂为亚硫酸钠。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109632981A (zh) * 2018-11-16 2019-04-16 常州合全药业有限公司 一种液质联用检测2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1073074C (zh) * 1995-11-21 2001-10-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氧化伯或仲醇的方法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
CN1887880A (zh) * 2006-07-20 2007-01-03 厦门大学 一种合成s－(3)－羟基四氢呋喃的方法
WO2007090840A1 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Glaxo Group Limited 4-phenyl-3-(2-propylsulfonylamino) tetrahydrofuran derivatives which potentiate glutamate receptors and are useful in the treatment of schizophrenia
US20090286828A1 (en) * 2004-12-23 2009-11-19 Andrea Bozzoli 2-amino-1-phenylethylcarboxamide derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1073074C (zh) * 1995-11-21 2001-10-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氧化伯或仲醇的方法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
US20090286828A1 (en) * 2004-12-23 2009-11-19 Andrea Bozzoli 2-amino-1-phenylethylcarboxamide derivatives
WO2007090840A1 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Glaxo Group Limited 4-phenyl-3-(2-propylsulfonylamino) tetrahydrofuran derivatives which potentiate glutamate receptors and are useful in the treatment of schizophrenia
CN1887880A (zh) * 2006-07-20 2007-01-03 厦门大学 一种合成s－(3)－羟基四氢呋喃的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GENE A.HIEGEL，等: "THE OXIDATION OF SECONDARY ALCOHOLS TO KETONES WITH TRICHLOROISOCYANURIC ACID", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 *
LIDIA DE LUCA，等: "Trichloroisocyanuric/TEMPO Oxidation of Alcohols under Mild Conditions: A Close Investigation", 《J.ORG.CHEM.》 *
左桂权，等: "3-羟基四氢呋喃的合成及其在1, 2 , 4 -丁三醇中含量的测定", 《北京理工大学学报》 *
王晓琴，等: "药物中间体(S)-3-羟基四氢呋喃的合成研究", 《化学研究与应用》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109632981A (zh) * 2018-11-16 2019-04-16 常州合全药业有限公司 一种液质联用检测2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的方法

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