CN1887880A - 一种合成s－(3)－羟基四氢呋喃的方法 - Google Patents

一种合成s－(3)－羟基四氢呋喃的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1887880A
CN1887880A CN 200610036592 CN200610036592A CN1887880A CN 1887880 A CN1887880 A CN 1887880A CN 200610036592 CN200610036592 CN 200610036592 CN 200610036592 A CN200610036592 A CN 200610036592A CN 1887880 A CN1887880 A CN 1887880A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
synthetic
solid
hydroxyl tetrahydrofuran
malic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 200610036592
Other languages
English (en)
Other versions
CN100441573C (zh
Inventor
郑剑峰
苏贞夏
靳立人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xiamen University
Original Assignee
Xiamen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xiamen University filed Critical Xiamen University
Priority to CNB2006100365928A priority Critical patent/CN100441573C/zh
Publication of CN1887880A publication Critical patent/CN1887880A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100441573C publication Critical patent/CN100441573C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种合成S－(3)－羟基四氢呋喃的方法，尤其是涉及一种合成S－(3)－羟基四氢呋喃的方法。将甲醇和二氯亚砜混合，加入固体L－苹果酸1，升至室温至固体溶解。再加热回流加碱调节pH 7～8，萃取干燥过滤减压浓缩得L－苹果酸二甲酯2。L－苹果酸二甲酯2在LiCl/硼氢化物/低级醇还原体系下反应生成丁三醇3，反应后将固体过滤除去后加酸将固体无机物沉淀。丁三醇3在对甲苯磺酸(PTSA)的催化下高温环合生成S－(3)－羟基四氢呋喃。用一种新的还原体系还原L－苹果酸二酯成1，2，4－丁三醇，免除易燃易爆、不易保存、价格昂贵的氢化铝锂的使用。后处理采用无机酸，无需索式提取器，适于规模化生产。原料易得价廉。

Description

一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其是涉及一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法。
背景技术
S-(3)-羟基四氢呋喃是生物活性分子的合成中间体，其结构如下：
Figure A20061003659200031
S-(3)-羟基四氢呋喃
S-(3)-羟基四氢呋喃是抗艾滋病药物Amprenavir和Fosamprenavir的关键合成中间体。已经报道的有工业应用价值的合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法主要用两种：
1)以4-氯-3-(S)-羟基丁酸酯5为起始原料，经还原形成氯代二醇6，再脱氯化氢即可生成高收率、高纯度的S-(3)-羟基四氢呋喃(US 6359155号专利)。合成路线如下：
Figure A20061003659200032
2)以L-苹果酸为原料，经酯化、还原、环合三步反应合成S-(3)-羟基四氢呋喃(J.Org.Chem.1983，48：2767-2769.)
Figure A20061003659200033
方法1的合成路线条件较温和，其局限在于起始原料较贵。与方法1相比方法2的优点是起始原料较为便宜，但该路线采用了易燃易爆、不易保存、价格昂贵的氢化铝锂，而且所用的溶剂为无水无氧的四氢呋喃，这对工业生产极为不利。最主要的是该路线还用到索式提取器，难以进行大规模的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对上述2种合成方法所存在的缺点，提供一种采用LiCl/硼氢化物/低级醇还原体系还原二酯成醇，免除易燃易爆、不易保存、价格昂贵的氢化铝锂的使用，适合工业化生产应用的合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法。
本发明的合成路线如下：
Figure A20061003659200041
反应条件：(1)SOCl2，MeOH，reflux，(2)LiCl/硼氢化物/低级醇，
(3)PTSA.180-220℃。
具体反应过程如下：
1)甲醇和二氯亚砜于-15～0℃下混合，加入固体L-苹果酸1，升至室温至固体溶解。再加热回流结束反应，加碱调节pH值至7～8，萃取，干燥，过滤减压浓缩，得淡黄色液体L-苹果酸二甲酯2。
2)L-苹果酸二甲酯2在LiCl/硼氢化物/低级醇还原体系下反应生成丁三醇3，反应结束后先将固体过滤除去，然后加酸将固体无机物沉淀。
3)丁三醇3在对甲苯磺酸(PTSA)的催化下高温环合生成S-(3)-羟基四氢呋喃，反应温度为180～220℃。
在步骤1)中，升至室温继续搅拌2～4h至固体溶解，再加热回流1～2h结束反应。
在步骤2)中，所述的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠，所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，所述的酸为无机酸，如盐酸，硫酸，硝酸等。
本发明提供的合成路线的突出特点在于用一种新的还原体系还原L-苹果酸二酯成1，2，4-丁三醇，免除了易燃易爆、不易保存、价格昂贵的氢化铝锂的使用。后处理采用无机酸，无需索式提取器，可用于大规模工业化生产。所用原料易得，价格低廉，适合于工业生产的应用。
具体实施方式
下面通过实例对本发明作进一步的说明。
实施例1
制备L-苹果酸二甲酯2：取30g L-苹果酸(0.224mol)溶于90ml甲醇中，冷却至-10℃，搅拌下滴加39ml二氯亚砜(0.55mol)，1.5h滴加完。室温下搅拌4h，再加热回流1h停止反应。减压浓缩，加入125ml 20％的碳酸钠溶液，调节pH＝7。用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到无色油状液体33.68g，产率93％。
制备丁三醇3：32.4g L-苹果酸二甲酯(0.2mol)溶于100ml甲醇中，加入8.48g硼氢化钾(0.16mol)和17g氯化锂(0.4mol)，加热回流。以后每20min补加4.24g硼氢化钾(0.08mol)，共加5次。加毕继续回流3h，TLC检测无原料点，停止反应。将大量的固体先过滤除去，滤液用硫酸调节PH值至3，将析出的固体再次过滤除去，减压浓缩。将所得到的固液混合物再用20ml乙酸乙酯和20ml乙醇稀释、搅拌、过滤。滤液减压浓缩得21g黄色粘稠状液体。
制备S-(3)-羟基四氢呋喃4：将上一步所得粗品加入一水合对甲苯磺酸2g(0.01mol)，加热溶解并继续升温至200℃。减压分馏(87℃/22mmHg)，收集黄色油状液体7.6g，两步产率43％。
实施例2
制备L-苹果酸二甲酯2同实施例1。
制备丁三醇3：32.4g L-苹果酸二甲酯(0.2mol)溶于100ml乙醇中，加入5.92g硼氢化钠(0.16mol)和17g氯化锂(0.4mol)，加热回流。以后每40min补加2.96g硼氢化钠(0.08mol)，共加5次。加毕继续回流2h，TLC检测无原料点，停止反应。将大量的固体先过滤除去，滤液用硫酸调节pH值至2-3，将析出的固体再次过滤除去，减压浓缩。将所得到的固液混合物再用20ml乙酸乙酯和20ml乙醇稀释、搅拌、过滤。滤液减压浓缩得19g黄色粘稠状液体。
制备S-(3)-羟基四氢呋喃4：将上一步所得粗品加入一水合对甲苯磺酸2g(0.01mol)，加热溶解并继续升温至180℃。减压分馏(87℃/22mmHg)，收集黄色油状液体6.9g，两步产率39％。
实施例3
制备L-苹果酸二甲酯2同实施例1。
制备丁三醇3：32.4g L-苹果酸二甲酯(0.2mol)溶于150ml异丙醇中，加入8.48g硼氢化钾(0.16mol)和17g氯化锂(0.4mol)，加热回流。以后每20min补加4.24g硼氢化钾(0.08mol)，共加5次。加毕继续回流3h，TLC检测无原料点，停止反应。将大量的固体先过滤除去，滤液用硝酸调节PH值至3，将析出的固体再次过滤除去，减压浓缩。将所得到的固液混合物再用20ml乙酸乙酯和20ml乙醇稀释、搅拌、过滤。滤液减压浓缩得16g黄色粘稠状液体。
制备S-(3)-羟基四氢呋喃4：将上一步所得粗品加入一水合对甲苯磺酸2g(0.01mol)，加热溶解并继续升温至220℃。减压分馏(87℃/22mmHg)，收集黄色油状液体5.5g，两步产率31％。

Claims (6)

1.一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于其步骤如下：
1)甲醇和二氯亚砜于-15～0℃下混合，加入固体L-苹果酸1，升至室温至固体溶解。再加热回流结束反应，加碱调节pH值至7～8，萃取，干燥，过滤减压浓缩，得淡黄色液体L-苹果酸二甲酯2；
2)L-苹果酸二甲酯2在LiCl/硼氢化物/低级醇还原体系下反应生成丁三醇3，反应结束后先将固体过滤除去，然后加酸将固体无机物沉淀；
3)丁三醇3在对甲苯磺酸(PTSA)的催化下高温环合生成S-(3)-羟基四氢呋喃，反应温度为180～220℃。
2.如权利要求1所述的一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于在步骤1)中，升至室温继续搅拌2～4h至固体溶解，再加热回流1～2h结束反应。
3.如权利要求1所述的一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于步骤2)中所述的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠。
4.如权利要求1所述的一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于步骤2)中所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
5.如权利要求1所述的一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于步骤2)中所述的酸为无机酸。
6.如权利要求5所述的一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于所述的无机酸为盐酸，硫酸或硝酸。
CNB2006100365928A 2006-07-20 2006-07-20 一种合成s-(3)-羟基四氢呋喃的方法 Expired - Fee Related CN100441573C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100365928A CN100441573C (zh) 2006-07-20 2006-07-20 一种合成s-(3)-羟基四氢呋喃的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100365928A CN100441573C (zh) 2006-07-20 2006-07-20 一种合成s-(3)-羟基四氢呋喃的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1887880A true CN1887880A (zh) 2007-01-03
CN100441573C CN100441573C (zh) 2008-12-10

Family

ID=37577162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2006100365928A Expired - Fee Related CN100441573C (zh) 2006-07-20 2006-07-20 一种合成s-(3)-羟基四氢呋喃的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100441573C (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102071231A (zh) * 2010-11-30 2011-05-25 浙江工业大学 一种微生物转化制备s-(+)-3-羟基四氢呋喃的方法
CN102180770A (zh) * 2010-12-27 2011-09-14 珠海长先化学科技有限公司 一种1，2，4—丁三醇合成方法
CN102477019A (zh) * 2010-11-26 2012-05-30 苏州凯达生物医药技术有限公司 制备s-3-羟基四氢呋喃的新方法
WO2014139080A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Trading (Shanghai) Co., Ltd. Novel process for the manufacture of 3-oxo-tetrahydrofuran
CN104478833A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法
CN105051021A (zh) * 2013-03-12 2015-11-11 勃林格殷格翰国际贸易(上海)有限公司 用于制备3-氧代-四氢呋喃的新方法
CN105624227A (zh) * 2016-03-01 2016-06-01 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种基于赤藓醇微生物制备(s)-3-羟基四氢呋喃的方法
CN111410607A (zh) * 2015-09-08 2020-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN114195743A (zh) * 2021-12-02 2022-03-18 厦门弘毅元素科技有限公司 一种（s）-3-羟基四氢呋喃的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5808107A (en) * 1997-10-31 1998-09-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones
JP4503754B2 (ja) * 1999-04-15 2010-07-14 株式会社カネカ ３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102477019A (zh) * 2010-11-26 2012-05-30 苏州凯达生物医药技术有限公司 制备s-3-羟基四氢呋喃的新方法
CN102071231A (zh) * 2010-11-30 2011-05-25 浙江工业大学 一种微生物转化制备s-(+)-3-羟基四氢呋喃的方法
CN102071231B (zh) * 2010-11-30 2012-12-12 浙江工业大学 一种微生物转化制备s-(+)-3-羟基四氢呋喃的方法
CN102180770A (zh) * 2010-12-27 2011-09-14 珠海长先化学科技有限公司 一种1，2，4—丁三醇合成方法
WO2014139080A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Trading (Shanghai) Co., Ltd. Novel process for the manufacture of 3-oxo-tetrahydrofuran
CN105051021A (zh) * 2013-03-12 2015-11-11 勃林格殷格翰国际贸易(上海)有限公司 用于制备3-氧代-四氢呋喃的新方法
CN104478833A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法
CN111410607A (zh) * 2015-09-08 2020-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN111410607B (zh) * 2015-09-08 2023-05-09 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN105624227A (zh) * 2016-03-01 2016-06-01 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种基于赤藓醇微生物制备(s)-3-羟基四氢呋喃的方法
CN114195743A (zh) * 2021-12-02 2022-03-18 厦门弘毅元素科技有限公司 一种（s）-3-羟基四氢呋喃的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN100441573C (zh) 2008-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1887880A (zh) 一种合成s－(3)－羟基四氢呋喃的方法
CN1613849A (zh) 2－氯－5－氟－烟酸酯及酸的制备方法
CN104379551A (zh) 3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸烷基酯及其类似物的制备方法
CN109824472A (zh) 一种新颖的合成偕二氟烷烃和α-氟代羧酸的方法
CN1636962A (zh) 多品种、低消耗增塑剂生产方法
CN1156433C (zh) 8-烷基-8-三环癸基(甲基)丙烯酸酯及其制备方法
CN1281847A (zh) 三氟乙酸酯和三氟乙酸硫酯的制备方法
CN1706786A (zh) 2－甲氧基－5碘苯酚的合成方法
CN101891716B (zh) 一种S-β-羟基-γ-丁内酯的合成方法
JP4099950B2 (ja) （メタ）アクリル酸シクロヘキシルの製造方法
CN1326926A (zh) 一种从l型取代苯丝氨酸酯制备d－(－)－苏式1－r－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇的方法
CN1771227A (zh) 制造9－顺式视黄酸的方法
CN1283615C (zh) 一种不对称碳酸酯的合成方法
CN1752001A (zh) 硫代磷酸钠的制备方法
CN1249046C (zh) L－(r)－丙叉甘油的生产方法
CN101585768B (zh) 合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法
CN1132832C (zh) 3－甲基－4[(3－甲氧基)丙氧基]－2－基吡啶－甲基－硫基－苯并咪唑的制备工艺
CN101624349B (zh) 一种丝氨酸的制备方法
CN1303047C (zh) 一种2,3－二溴－2－丁烯－1,4－二醇的制备方法
CN1247565C (zh) L－(s)－丙叉甘油醛溶液的生产方法
CN111217711B (zh) 分离纯化n-(4-乙烯基苄基)-n,n-二甲基胺的方法
CN1310176A (zh) 环酸的生产
CN1850801A (zh) 一种苯磺酸氨氯地平的制备方法
CN1252024C (zh) 3－[2－苄氧基－4－(1，1－二甲辛基)苯基]环己酮及其合成方法和用途
CN1319583A (zh) 反－4－异丙基环己基甲酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20081210

Termination date: 20110720