CN105039153B - 一种硅基阵列微反应池数字pcr芯片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于PCR技术领域，具体涉及一种硅基阵列微反应池数字PCR芯片及其制备方法。该芯片主要包括上盖和芯片，其中在芯片上有蜂窝状排列的微孔，上盖固定于芯片槽上。具体步骤为选择一单面抛光的硅片，清洗，在硅片抛光面上旋涂一层均匀的光刻胶，通过曝光形成圆形的图形阵列，在圆形的图形阵列掩膜下干法刻蚀硅，形成微孔结构，去胶划片，完成芯片制备。

Description

一种硅基阵列微反应池数字 PCR 芯片及其制备方法
技术领域
本发明属于PCR技术领域，具体涉及一种硅基阵列微反应池数字PCR芯片及其制备方法。
背景技术
DNA分子扩增技术的应用促进了分子生物学技术的发展，精确定量DNA拷贝数是现代分子生物学和医学的重要应用之一。1997年，James F. Brown，Jonathan E. Silver和Olga V. Kalinina构建了数字PCR (digital polymerase chain reaction，dPCR) 技术的雏形，并获得了美国专利(专利号：US6143496 A)。与传统PCR技术不同的是，数字PCR将核酸样本充分稀释，使每个反应舱的样本模板数少于或者等于1个， PCR扩增结束后对各个反应舱的荧光信号进行统计学分析，解决了实时荧光定量PCR (real time quantitative PCR，qPCR) 利用对照标准样品和标准曲线进行相对定量过程中的一系列问题，实现了单分子DNA 绝对定量。该技术灵敏度高、特异性强、检测通量高、定量准确，已经广泛应用于临床诊断、转基因成分定量、单细胞基因表达、环境微生物检测和下一代测序等方面。
数字PCR（Digital PCR-dPCR）技术是一种新的核酸检测和定量方法，与传统定量PCR（qPCR）技术不同，数字PCR采用绝对定量的方式，不依赖于标准曲线和参照样本，直接检测目标序列的拷贝数。由于这种检测方式具有比传统qPCR更加出色的灵敏度和特异性、精确性，dPCR迅速得到广泛的应用，这项技术在极微量核酸样本检测、复杂背景下稀有突变检测和表达量微小差异鉴定方面变现出的优势已被普遍认可，而其在基因表达研究、microRNA研究、基因组拷贝数鉴定、癌症标志物稀有突变检测、致病微生物鉴定、转基因成分鉴定、NGS测序文库精确定量和结果验证等诸多方面具有的广阔应用前景已经受到越来越多的关注。
数字PCR芯片可使用的反应池材料相当广泛。在选择数字PCR芯片材料时,需要综合考虑材料的多方面性质,包括导热性、耐用性、成本、表面化学性质、光学和电学性能、生物相容性,是否易于制造、集成及大规模生产等。目前已报道的数字PCR系统主要采用硅、玻璃、PDMS等构成。玻璃透明，但导热性较差。PDMS材料具有优良的生物惰性、较好的透光性，因此在数字芯片中得到了广泛的应用，但是在数字PCR芯片的应用中具有一定的局限性，主要是由于PDMS具有一定程度的透气性, 而PCR的热循环温度较高, 高温一般在94-95℃, 同时在预变性过程中还需要在高温阶段维持5-10分钟, 由于PCR热循环过程的高温已经接近水的沸点100℃, 如果密封材料具有一定透气性势必会使水蒸气挥发造成反应液中水溶剂减少，反应液的成分浓度发生变化，当热循环温度降低时，由于反应池高温时水分的挥发形成负压，环境中的气体同样会由于PDMS的透气性进入到反应池中形成气泡，进而影响反应池的密封。同时PDMS的热导率较差（约0.18W/mK）, 利用其制备的PCR芯片在热循环过程中热传递效率较低，如果在不延长热循环时间的前提下必然会对PCR扩增效率造成影响。
现有技术存在着很多问题，比如，很难将液体均匀地进入到芯片上的阵列微孔中，在PCR反应过程中，液体容易蒸发，不同的区域面积受热不均。芯片上的微孔之间容易串扰。反应微孔的极性不能与反应体系相匹配，催化酶容易吸附在微孔壁上，不能参与反应。微流控芯片价格高昂。所以急需制造出一种功能全面，性能优越的数字PCR芯片。
发明内容
本发明的一个目的是一种阵列微反应池数字PCR芯片，所述芯片12设置有列阵的微孔13，芯片12上方有上盖18。
所述芯片12为硅片；所述芯片12的厚度为0.36-0.50mm，优选为0.38-0.39mm；所述上盖18为透明玻璃。
所述微孔13为蜂窝状排列，微孔13直径为20-200微米，优选为50-200微米；微孔13的外围有沟槽11。
所述芯片12放置于芯片槽1内，芯片槽1设置有凹槽10，导热板2的上端面上设置有O型密封圈3；在所述的导热板2的四角分别设置第一凸缘7和第二凸缘8，在每一第一凸缘7的上端面上分别设置一螺钉4，在每一第二凸缘8的上端面上分别设置一隔热衬套5；
所述凹槽10的四边设置有台阶9；台阶9设置有弧形凹口6；凹槽10内注满油，所述油为低密度矿物油；所述导热板2的厚度为2.5-3.5mm，制作材料为紫铜；所述O型密封圈3的材料为耐热橡胶；所述螺钉4的材料为不锈钢；所述隔热衬套5的材料为聚四氟乙烯。
所述芯片12的表面与微孔13内部进行了PEG修饰；使整个芯片表面及微孔内部形成一层或多层PEG；PEG修饰试剂为2-[甲氧基(聚氧乙烯)丙基]三甲氧基硅烷。
阵列微反应池数字PCR芯片制备方法，具体步骤如下：
步骤1：选择一单面抛光的芯片基片；
步骤2：清洗，（1）丙酮水浴10min，超声10min，回收废液，去离子水冲洗20遍以上；（2）乙醇水浴10min，超声10min，回收废液，去离子水冲洗20遍以上；（3）配制硫酸过氧化氢混合溶液，H2SO4和H2O2的体积比为3:1，使用热板180℃加热20min，回收废液后用去离子水冲洗20遍以上；（4）吹片烘干；
步骤3：在芯片基片抛光面上旋涂一层均匀的光刻胶，通过曝光在表面形成圆形的图形列阵；
步骤4：在图形阵列掩膜下干法刻蚀芯片12，形成沟槽11和圆形的微孔13；
步骤5：去胶，丙酮水浴10min，超声10min，以硫酸过氧化氢混合溶液浸泡20min，大量去离子水冲洗20遍以上；
步骤6：划片，完成芯片12制备。
所述步骤还包括对芯片12的表面与微孔13内部进行PEG修饰；向微孔13内进液采用刮液方式，将PCR反应液加到芯片的一侧，倾斜、缓慢刮液；刮液过程持续10s；刮液结束后，沿刮液方向滴加油滴，直至整个芯片12被油覆盖；滴油过程持续5-10s；所述刮液使用硅胶片。
所述步骤还包括将芯片槽1注满油，然后将芯片12放置入凹槽10，利用芯片12槽1内的台阶9支撑芯片12，然后加上盖18，利用螺钉4将上盖18固定于芯片槽1上，整个过程避免产生气泡。
本发明采用刮液方式进液，最后利用油封实现了孔与孔之间无串扰，孔内试剂独立密封的目的。在微孔中进液，通过油和上盖再将芯片整体密封，有效避免了将微泵、微阀等进液装置集成到芯片外围加工工艺复杂，价格昂贵的问题。密封后的芯片保证了内部的油及芯片与外部环境的隔液隔气。芯片槽材料采用紫铜加工而成，能够快速的进行热量传递，有效缩短了PCR反应过程中的热循环时间。芯片槽中设置台阶，热传导过程中加热器将热量传递给芯片槽，芯片槽对内部的油进行加热，油再将热量传递给芯片。避免了直接接触造成的芯片受热不均。
基于微反应池的数字PCR芯片与微流控芯片相比制备工艺简单，价格低廉，采用刮液的方式注液，能够一次性在两万多个阵列微反应池中有效注液。微孔排列为蜂窝状，目的是在有限芯片面积上尽可能多的分布微孔，微孔阵列外围设计一定宽度的方框沟道，可以防止在刮液操作过程中液体溢出芯片表面，节约生物试剂，还能减少热循环过程中微孔反应试剂挥发，保证PCR正常扩增效率。利用PEG对芯片进行的整体修饰，在微纳体系中保证PCR反应顺利进行关键是避免微反应池侧壁对反应体系中酶的吸附。规避了表面疏水处理、孔内亲水处理的繁琐过程，实现了孔内单拷贝DNA的PCR过程。在微纳体系中保证PCR反应顺利进行的另一个关键技术是避免微反应池侧壁吸附DNA聚合酶，本发明利用PEG对芯片表面进行整体修饰可以很好解决这个问题，还规避了表面疏水处理、孔内亲水处理的繁琐修饰过程，方法简单易行，成功实现了孔内单拷贝DNA的PCR扩增。
附图说明
图1为芯片槽的结构示意图；
图2为芯片的三维结构示意图；
图3a-图3f为阵列微反应池芯片进液流程示意图；
现结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
一种阵列微反应池数字PCR芯片，所述芯片12设置有列阵的微孔13，芯片12上方有上盖18。
所述芯片12为硅片；所述芯片12的厚度为0.36-0.50mm，优选为0.38-0.39mm；所述上盖18为透明石英玻璃。
所述微孔13为蜂窝状排列，微孔13直径为20-200微米，优选为50-200微米；微孔13的外围有沟槽11。
所述芯片12放置于芯片槽1内，芯片槽1设置有凹槽10，导热板2的上端面上设置有O型密封圈3；在所述的导热板2的四角分别设置第一凸缘7和第二凸缘8，在每一第一凸缘7的上端面上分别设置一螺钉4，在每一第二凸缘8的上端面上分别设置一隔热衬套5；
所述凹槽10的四边设置有台阶9；台阶9设置有弧形凹口6；凹槽10内注满油17，所述油17为低密度矿物油；所述导热板2的厚度为2.5-3.5mm，制作材料为紫铜；所述O型密封圈3的材料为耐热橡胶；所述螺钉4的材料为不锈钢；所述隔热衬套5的材料为聚四氟乙烯。
所述芯片12的表面与微孔13内部进行了PEG修饰；使整个芯片表面及微孔内部形成一层或多层PEG；PEG修饰试剂为2-[甲氧基(聚氧乙烯)丙基]三甲氧基硅烷。
阵列微反应池数字PCR芯片制备方法，具体步骤如下：
步骤1：选择一单面抛光的芯片基片；
步骤2：清洗，（1）丙酮水浴10min，超声10min，回收废液，去离子水冲洗20遍以上；（2）乙醇水浴10min，超声10min，回收废液，去离子水冲洗20遍以上；（3）配制硫酸过氧化氢混合溶液，溶液中H2SO4和H2O2的体积比为3:1。使用热板180℃加热20min，回收废液后用去离子水冲洗20遍以上；（4）吹片烘干；
步骤3：在芯片基片抛光面上旋涂一层均匀的光刻胶，通过曝光在表面形成圆形的图形列阵；
步骤4：在图形阵列掩膜下干法刻蚀芯片12，形成沟槽11和圆形的微孔13；
步骤5：去胶，丙酮水浴10min，超声10min，以硫酸过氧化氢混合溶液浸泡20min，大量去离子水冲洗20遍以上；
步骤6：划片，完成芯片12制备。
对芯片12的表面与微孔13内部进行PEG修饰；向微孔13内进液采用刮液方式，将PCR反应液14加到芯片的一侧，使用玻璃划片16上附着的硅胶片15倾斜、缓慢刮液；刮液过程持续10s；刮液结束后，沿刮液方向滴加油17，油17为低密度矿物油，直至整个芯片12被油17覆盖；滴油17过程持续5-10s。
所述步骤还包括将芯片槽1注满油17，然后将芯片12放置入凹槽10，利用芯片槽1内的台阶9支撑芯片12，然后加上盖18，利用螺钉4将上盖18固定于芯片槽1上，整个过程避免产生气泡。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (8)

1.一种阵列微反应池数字PCR芯片，其特征在于，所述芯片(12)设置有列阵的微孔(13)，芯片(12)上方有上盖(18)；
所述芯片(12)放置于芯片槽(1)内，芯片槽(1)设置有凹槽(10)，导热板(2)的上端面上设置有O型密封圈(3)；在所述的导热板(2)的四角分别设置第一凸缘(7)和第二凸缘(8)，在每一第一凸缘(7)的上端面上分别设置一螺钉(4)，在每一第二凸缘(8)的上端面上分别设置一隔热衬套(5)；
所述凹槽(10)的四边设置有台阶(9)；台阶(9)设置有弧形凹口(6)。
2.如权利要求1所述的阵列微反应池数字PCR芯片，其特征在于，所述芯片(12)为硅片；芯片(12)的厚度为0.36-0.50mm；所述上盖(18)为透明石英玻璃。
3.如权利要求1所述的阵列微反应池数字PCR芯片，其特征在于，所述微孔(13)为蜂窝状排列，微孔(13)直径为20-200微米，微孔(13)的外围有沟槽(11)。
4.如权利要求1所述的阵列微反应池数字PCR芯片，其特征在于，所述凹槽(10)内注满油，所述油为低密度矿物油；所述导热板(2)的厚度为2.5-3.5mm，制作材料为紫铜；所述O型密封圈(3)的材料为耐热橡胶；所述螺钉(4)的材料为不锈钢；所述隔热衬套(5)的材料为聚四氟乙烯。
5.如权利要求1所述的阵列微反应池数字PCR芯片，其特征在于，所述芯片(12)的表面与微孔(13)内部进行了PEG修饰；使整个芯片表面及微孔内部形成一层或多层PEG；PEG修饰试剂为2-[甲氧基(聚氧乙烯)丙基]三甲氧基硅烷。
6.如权利要求1所述的阵列微反应池数字PCR芯片制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤1：选择一单面抛光的芯片基片；
步骤2：清洗，(1)丙酮水浴10min，超声10min，回收废液，去离子水冲洗20遍以上；(2)乙醇水浴10min，超声10min，回收废液，去离子水冲洗20遍以上；(3)配制硫酸过氧化氢混合溶液，H2SO4和H2O2的体积比为3∶1，使用热板180℃加热20min，回收废液后用去离子水冲洗20遍以上；(4)吹片烘干；
步骤3：在芯片基片抛光面上旋涂一层均匀的光刻胶，通过曝光在表面形成圆形的图形列阵；
步骤4：在图形阵列掩膜下干法刻蚀芯片(12)，形成沟槽(11)和圆形的微孔(13)；
步骤5：去胶，使用丙酮水浴10min，超声10min，以硫酸过氧化氢混合溶液浸泡20min，大量去离子水冲洗20遍以上；
步骤6：划片，完成芯片(12)制备。
7.如权利要求6所述的阵列微反应池数字PCR芯片制备方法，其特征在于，所述步骤还包括对芯片(12)的表面与微孔(13)内部进行PEG修饰；向微孔(13)内进液采用刮液方式，将PCR反应液加到芯片的一侧，倾斜、缓慢刮液；刮液过程持续10s；刮液结束后，沿刮液方向滴加油滴，直至整个芯片(12)被油覆盖；滴油过程持续5-10s；所述刮液使用硅胶片。
8.如权利要求6所述的阵列微反应池数字PCR芯片制备方法，其特征在于，所述步骤还包括将芯片槽(1)注满油，然后将芯片(12)放置入凹槽(10)，利用芯片槽(1)内的台阶(9)支撑芯片(12)，然后加上盖(18)，利用螺钉(4)将上盖(18)固定于芯片槽(1)上，整个过程避免产生气泡。
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