JP6765826B2 - 検体処理方法、検体処理チップおよび検体処理装置 - Google Patents
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Description
図1を参照して、本実施形態による検体処理チップの概要について説明する。
次に、本実施形態による検体処理装置の概要について説明する。
図3は、本実施形態の検体処理チップ100の構成例を示す。検体処理チップ100は、流体モジュール200と、基板300とを含む。基板300上には、流体モジュール200が設置される。流体モジュール200は、たとえば、希釈流路170と、液滴形成流路110とを備える。
図10は、検体処理装置500の構成例を示す。検体処理装置500は、検体処理チップ100への液体注入、検体処理チップ100からの液体回収、検体処理チップ100内で生じた反応の検出等の機能を有する。
読取部533は、検体を収容する検体容器(図示せず)などの情報も読み取り可能である。
図11は、バルブ522の構成例を示す。バルブ522は、弁601により、液体リザーバー523からの液体の送出と、液体リザーバー523への液体の流入を制御する。
検体処理装置500は、たとえば、液体リザーバー523aとバルブ522aの間、および、バルブ522aとコネクタ400の間に図示されたように、コネクタ400の穴402の数に対応する数の送液管526aを有する。図10の例では、8本の送液管526aが、液体リザーバー523aとバルブ522aの間およびバルブ522aとコネクタ400の間にそれぞれ配置される。この場合、バルブ522aは、8本の送液管526aのそれぞれに対して配置される。
図12は、液体リザーバー523および検体保持部524の構成例を示す。
設置部510には、設置部510に対応する蓋621を設けてもよい。図15および図16は、設置部510の蓋621の構成例を示す。蓋621は、設置部510にセットされる検体処理チップ100を覆うように設けられる。
図17〜図19は、コネクタ400の構成例を示す。
図20〜図22は、検体処理チップ100を検体処理装置500に設置するために用いる固定器具450の例を示す。
図23は、検体処理装置500の各種処理工程に用いる処理ユニットの設置例を示す。
図24は、検体処理装置500におけるヒーターユニット541および加熱部560の配置例を示す。
図25は、検体処理装置500の検出ユニット544の構成例を示す。
図26は、検体処理チップ100内の液体中に含まれる磁性粒子の制御に用いられる磁石ユニット542の構成例を示す。磁石ユニット542は、担体13として磁性粒子を用いる場合に、磁性粒子に磁力を作用させて担体13を集める処理を実行する。これにより、検体処理チップ100に設けた微小な流路やウェルの中でも、磁力によって液体中の担体13を容易に集めることができる。
図27〜図29のフローチャートにより、検体処理装置500の動作例を説明する。
図27のステップS1において、検体処理装置500は、検体処理チップ100に付与された識別情報を読み取る。識別情報は、たとえば、バーコードやQRコード(登録商標)の形式で付与され、検体処理装置500は、読取部533により識別情報を読み取る。読み取られた情報は、制御部530に送られる。
・液体を注入する貫通孔310のIDおよび位置情報
・液体を回収する貫通孔310のIDおよび位置情報
・液体を注入もしくは回収する順序を表す情報
(順序は、たとえば、上記の貫通孔310のIDの配列順序により表現される)
・液体を注入もしくは回収するタイミングを表す情報
(タイミングは、たとえば、液体の注入を開始してからの経過時間または注入量により表現される。タイミングは、注入する貫通孔310のID毎に設定される。)
・検査に使用する液体(試薬等)のID
・検査に使用する液体を格納する位置を示す情報
(格納位置は、たとえば、格納する液体リザーバー523を示す番号などにより表現される)
図28は、制御部530がバルブ522を開けるタイミングを制御する場合の動作例を示す。
図29は、検査に使用する液体を液体リザーバーに格納する際の動作例を示す。
次に、検体処理チップ100を具体的な構成例を説明する。上述の検体処理チップ100を用いてエマルジョンPCRアッセイを実施する例を説明する。
図30は、エマルジョンPCRアッセイのフローの例を示す。図31は、エマルジョンPCRアッセイにおける処理の進行過程を説明する図である。ここでは、対象成分10が核酸のDNAであり、担体13が磁性粒子であるとする。
図32は、エマルジョンPCRアッセイに用いられる検体処理チップ100の流路構成の構成例を示す。
図33は、Pre−PCRに用いられる第1流路160の構成例を示す。第1流路160は、チャネル161と、試薬や検体を注入する接続部162aおよび162bと、液体を排出する接続部162cとを有する。チャネル161は、液体の流速制御のため、たとえば菱形に成形されている。
図34(A)〜(D)は、希釈に用いられる希釈流路170の構成例として、170A、170B、170Cおよび170Dを示す。170A、170B、170Cおよび170Dのいずれも貯留部173を有する。
図36に示す丸みを帯びた菱形の貯留部173を有する希釈流路170Dを用いて実験を行った。菱形の貯留部173は、2つの対角線がそれぞれ約12mm、約15mmである。また、貯留部173の深さ(=厚み)は約540μmである。図36に示す希釈流路170Dにより、DNAの希釈倍率の目標値(理論値)を30倍および50倍に設定してそれぞれ希釈した。なお、希釈倍率とは、希釈前のDNA濃度と希釈後のDNA濃度の比(希釈倍率=希釈前のDNA濃度/希釈後のDNA濃度)である。
希釈流路170の貯留部173内の熱対流について、コンピューターシミュレーションによる実験も行った。シミュレーションには、熱対流解析用のソフトウェア「STAR−CCM+(登録商標)」を用いた。
実験方法2と同様のシミュレーションを、さらに異なる条件で実施した。図42に示すように、条件の異なる6種類の解析モデルを設定した。No.1〜No.6の各解析モデルは、各貯留部173の寸法がそれぞれ異なっている。シミュレーションは、各貯留部173の寸法が異なる6種類の解析モデルに対して、共通の量の液体を貯留させた条件で実施した。
図44は、希釈流路170の他の構成例を示す。
図45は、エマルジョン形成に用いられる液滴形成流路110の構成例を示す。液滴形成流路110は、チャネル111と、検体や試薬等の液体が注入される接続部112a、112b、112cおよび112dと、液体が排出される接続部112eとを有する。なお、液滴形成流路110には、接続部112a又は112bのいずれかのみが設けられてもよい。チャネル111は、たとえば、少なくとも2つのチャネルが交差する交差部分113を含む。
図48は、エマルジョンPCRに用いられる第2流路120の構成例を示す。第2流路120は、チャネル121と、液体が流入する接続部122aと、液体が排出される接続部122bとを有する。
図49は、エマルジョンのブレークに用いられる第3流路130の構成例を示す。第3流路130は、複数の液体を混合する機能を有する。第3流路130は、チャネル131と、エマルジョンや液滴を破壊するための試薬16などが流入する接続部132a、132bおよび132cと、液体が排出される接続部132dとを含む。
図50は、洗浄工程(1次洗浄)で用いられる第4流路140の構成例を示す。第4流路140は、チャネル141と、液体が流入する接続部142aおよび142bと、液体が排出される接続部142cおよび142dとを含む。
図52は、ハイブリダイゼーション工程で用いられる第5流路150の構成例を示す。磁性粒子は、第5流路150において、標識物質を含む試薬と混合され、サーマルサイクルに供される。第5流路150は、図33の第1流路160と同様の構成とすることができる。すなわち、第5流路150は、液体を流入させるための一方の接続部152aおよび152bと、液体を流出させるための他方の接続部152cと、流入側の接続部152aおよび152bと流出側の接続部152cとの間をつなぐチャネル151とを含む。
識物質17を含む磁性粒子は、接続部152cから排出される。
他の構成例として、1つの第4流路140(図51参照)において、1次洗浄、ハイブリダイゼーションおよび2次洗浄を実施するように構成してもよい。この場合、接続部142aからエマルジョンブレーク後の試料をチャネル141に導入して磁石640により集磁しておく。接続部142bから、1次洗浄用のアルコール含有洗浄液、ハイブリダイゼーション用の標識試薬、2次洗浄用の洗浄液(PBS)を順番に注入して、各工程の処理を実行する。この場合、第4流路140の下流側の第5流路150を設ける必要はない。
2次洗浄後の標識物質17を含む磁性粒子は、たとえばフローサイトメーターや画像解析により検出される。フローサイトメーターで検出するため、標識物質17を含む磁性粒子は、たとえば、検体処理装置500から回収され、検出部550や、装置外に設けられたフローサイトメーターに移送される。また、標識物質17を含む磁性粒子は、検体処理装置500の検出ユニット544によって標識に基づく蛍光などが検出される。また、標識物質17を含む磁性粒子は、検体処理装置500のカメラユニット545によって撮像され、検体処理装置500又は検体処理装置500に接続されたコンピュータによって撮像された画像が解析される。
Claims (26)
- 貯留部及び液滴形成流路を有する検体処理チップを用いて検体中の対象成分を処理するための検体処理方法であって、
前記対象成分と、前記対象成分を1分子毎又は1個毎に液滴中に包含させるための所定量の希釈液との混合液を前記貯留部に貯留し、
平板状の前記検体処理チップの主平面における長手方向または短手方向のいずれかを重力方向に一致させた状態で、前記貯留部内の前記混合液を加熱し、前記貯留部内に熱対流を生じさせて前記対象成分と前記希釈液とを混合し、
前記液滴形成流路において、希釈された前記対象成分と、前記対象成分と反応する試薬とを含む液滴を分散媒体中に形成する、検体処理方法。 - 前記貯留部のうち、重力方向の下側部分の前記混合液を加熱することにより、前記貯留部内に熱対流を生じさせるための温度分布を形成する、請求項1に記載の検体処理方法。
- 重力方向に沿う方向を前記貯留部の縦方向とし、前記長手方向または前記短手方向のいずれか他方に沿う方向を前記貯留部の横方向とした場合に、
前記混合液が前記貯留部に占める縦方向の長さと、前記混合液が前記貯留部に占める横方向の長さとのアスペクト比が、0.1以上10以下となる所定量の混合液を、前記貯留部に貯留する、請求項1または2に記載の検体処理方法。 - 前記混合液を50℃以上85℃以下の温度に加熱して前記貯留部内に熱対流を発生させる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の検体処理方法。
- 10分未満の所定時間の間、前記混合液を加熱することにより、前記対象成分と前記希釈液との混合を完了させる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の検体処理方法。
- 検体処理装置に設置され、前記検体処理装置により供給される検体中の対象成分を処理するための検体処理チップであって、
前記検体処理チップの主平面を構成する平板状の基板と、
前記主平面に沿って形成され、前記対象成分と、前記対象成分を1分子毎又は1個毎に液滴中に包含させるための所定量の希釈液との混合液を貯留するための貯留部を有し、前記検体処理装置に配置された加熱部により発生する熱によって前記貯留部内に熱対流を生じさせ、前記対象成分と前記希釈液とを混合するための希釈流路と、
前記希釈流路において希釈された前記対象成分と、前記対象成分と反応する試薬とを含む液滴を分散媒体中に形成するための液滴形成流路と、を備え、
前記主平面における長手方向または短手方向のいずれかを重力方向に一致させた状態で前記検体処理装置に設置されるように構成されている、検体処理チップ。 - 前記希釈流路および前記液滴形成流路がそれぞれ形成された複数の流体モジュールと、
前記基板に配置された各々の前記流体モジュールを接続し、前記希釈流路から前記液滴形成流路に希釈された前記対象成分を移動させるための接続流路とを備える、請求項6に記載の検体処理チップ。 - 前記基板の厚さは、0.1mm以上5mm以下である、請求項6または7に記載の検体処理チップ。
- 直列に接続された複数の前記希釈流路を備え、
前段の前記希釈流路で希釈された前記対象成分と前記希釈液との混合液のうち、所定量の混合液が後段の前記希釈流路に供給される、請求項6〜8のいずれか1項に記載の検体処理チップ。 - 前記複数の希釈流路は、全体として、個々の前記希釈流路の希釈倍率を乗じて得られる希釈倍率で前記対象成分を希釈する、請求項9に記載の検体処理チップ。
- 前記複数の希釈流路は、全体として、103倍以上107倍以下の希釈倍率で前記対象成分を希釈する、請求項9または10に記載の検体処理チップ。
- 前記希釈流路は、25倍以上1500倍以下の希釈倍率で前記対象成分を希釈する、請求項6〜11のいずれか1項に記載の検体処理チップ。
- 前記希釈流路は、前記基板の主表面に沿って延びるように形成されており、前記貯留部に液体を供給するための第1流路を含み、
前記貯留部は、前記主表面に沿う方向において、前記第1流路の流路幅に対して前記貯留部の流路幅が拡大する形状を有している、請求項6に記載の検体処理チップ。 - 前記貯留部は、前記主表面の長手方向に沿う前記貯留部の第1長さと短手方向に沿う第2長さとのアスペクト比が、0.1以上10以下となる形状を有する、請求項13に記載の検体処理チップ。
- 前記希釈流路は、前記貯留部内の液体を前記液滴形成流路に送り出すための第2流路をさらに含み、
前記第2流路は、前記貯留部の最大流路幅よりも小さい流路幅を有する、請求項6〜14のいずれか1項に記載の検体処理チップ。 - 前記液滴形成流路は、前記対象成分と前記試薬との混合液が流れる第1チャネルと、前記混合液に対して非混和性を有する前記分散媒体が流れる第2チャネルと、前記第1チャネルと前記第2チャネルとが交わる交差部分とを含む、請求項6〜15のいずれか1項に記載の検体処理チップ。
- 前記希釈流路は、シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーにより形成されている、請求項6〜16のいずれか1項に記載の検体処理チップ。
- 前記希釈流路と前記液滴形成流路とは、互いに異なる材料により形成された前記流体モジュールにそれぞれ設けられている、請求項7に記載の検体処理チップ。
- 前記対象成分は、核酸であり、
前記検体処理装置により供給される検体中の前記核酸を、所定量以上の前記液滴を形成するのに必要な数まで増幅するための第1流路をさらに備え、
前記希釈流路は、前記第1流路により増幅された前記核酸と所定量の前記希釈液とを混合する、請求項6〜18のいずれか1項に記載の検体処理チップ。 - 前記対象成分は、核酸であり、
前記液滴形成流路により形成された前記液滴中の前記核酸を増幅するための第2流路と、
前記第2流路による前記核酸の増幅産物がプライマーに結合した担体を含む前記液滴と、前記液滴を破壊するための試薬とを混合し、前記液滴を破壊するための第3流路と、をさらに備える、請求項6〜19のいずれか1項に記載の検体処理チップ。 - 破壊された前記液滴から取り出された前記担体を集めるための第4流路と、
集められた前記担体上の前記増幅産物と標識物質とを反応させるための第5流路と、をさらに備える、請求項20に記載の検体処理チップ。 - 請求項6〜21のいずれかに記載の検体処理チップを用いて、検体中の対象成分を処理するための検体処理装置であって、
前記検体処理チップが設置される設置部と、
前記対象成分を含む液体と、前記対象成分を希釈するための希釈液とを前記検体処理チップに供給して移送するための送液部と、
前記検体処理チップ内の貯留部に供給された前記対象成分と前記希釈液との混合液を加熱して、前記貯留部内に熱対流を生じさせるための加熱部とを備え、
前記設置部は、平板状の前記検体処理チップの主平面における長手方向または短手方向のいずれかを重力方向に一致させた状態で、前記検体処理チップを保持するように構成されている、検体処理装置。 - 前記加熱部は、前記検体処理チップの前記貯留部の一部を部分的に加熱することにより、前記貯留部内に熱対流を生じさせるための温度分布を形成する、請求項22に記載の検体処理装置。
- 前記加熱部は、前記貯留部のうち、重力方向下側の略半分を加熱する、請求項22または23に記載の検体処理装置。
- 前記加熱部は、50℃以上85℃以下の温度に発熱して、前記混合液を加熱する、請求項22〜24のいずれか1項に記載の検体処理装置。
- 前記加熱部は、10分未満の所定時間の間、前記混合液を加熱することにより、熱対流による前記対象成分と前記希釈液との混合を完了させる、請求項22〜25のいずれか1項に記載の検体処理装置。
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