JP6931540B2 - 検体処理チップを用いた送液方法、検体処理チップの送液装置 - Google Patents
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Description
なお、解乳化(demulsification)とは、分散媒中に分散質が存在するエマルジョン状態を破壊(解消)して、相分離させることである。つまり、分散媒中に分散質が分散した状態から、分離した複数の相を形成することを言う。これにより、上記第1の局面と同様に、検体処理チップ(100)へ液体を注入する際に、作業の煩雑化を抑制しつつ、速やかに所望量の液体を送液できる。また、解乳化によって、検体処理チップ(100)内で第1液体(10)に含まれる液滴(50)を破壊する処理を行える。ここで、多数の液滴(50)を効率的に破壊するには、第1液体(10)に対して第2液体(20)を相対的に大流量で送液して第1液体(10)との混合を促進することが好ましいので、送液装置(500)側の貯留部(600)から第2液体(20)を検体処理チップ(100)に送液できる本発明は、液滴(50)を破壊する処理(すなわち、解乳化)を行う場合に適している。
これにより、上記第3の局面と同様に、検体処理チップ(100)へ液体を注入する際に、作業の煩雑化を抑制しつつ、速やかに所望量の液体を送液できる。また、解乳化によって、検体処理チップ(100)内で第1液体(10)に含まれる液滴(50)を破壊する処理を行える。ここで、多数の液滴(50)を効率的に破壊するには、第1液体(10)に対して第2液体(20)を相対的に大流量で送液して第1液体(10)との混合を促進することが好ましいので、第2送液機構(520)により貯留部(600)から第2液体(20)を検体処理チップ(100)に送液できる本発明は、液滴(50)を破壊する処理(すなわち、解乳化)を行う場合に適している。
図1を参照して、本実施形態による検体処理チップを用いた送液方法の概要について説明する。
第1液体10として用いる液体は、検体処理チップ100における検体処理に利用される液体であれば特に限定されない。第2液体20と比較して流路110への供給量が小さい液体であって、送液装置500が複数の検体処理チップ100に対して送液処理を繰り返し実施する際、検体処理チップ100毎に異なる液体を用いる場合に、液体保持部120から第1液体10として供給することが好ましい。
第2液体20として用いる液体は、検体処理チップ100における検体処理に利用される液体であれば特に限定されない。第1液体10と比較して流路110への供給量が大きい液体であって、複数の検体処理チップ100に対して送液処理を繰り返し実施する際に共通で利用される液体を用いる場合に、貯留部600から第2液体20として供給することが好ましい。
図6は、本実施形態の検体処理チップ100の構成例を示す。検体処理チップ100は、複数の流体モジュール200と、基板300とを含む。流体モジュール200には、流路110が形成されている。基板300上には、1または複数の流体モジュール200が設置される。図6の例では、対象成分を含む検体や試薬等が、流体モジュール200a、200b、200cを順次流れることにより、複数種類の流体モジュールの組み合わせに対応したアッセイが実行される。流体モジュール200a、200b、200cは、それぞれ、異なる種類の流体モジュールである。つまり、各々の流体モジュール200a、200b、200cにおいて、送液によって実施される検体処理工程が異なる。基板300に設置する流体モジュール200の組み合わせを変更することにより、組み合わせに応じた様々なアッセイが実施可能である。基板300に設置する流体モジュール200の数に制限はない。流体モジュール200の形状が種類毎に異なっていてもよい。
次に、本実施形態による送液方法を実現する送液装置の概要について説明する。
次に、送液装置500の具体的な装置構成例を示す。図15では、送液装置500は、検体処理チップ100を設置する設置部550と、送液部560と、送液部560を制御する制御部570とを備える。
図18は、設置部550に設置された検体処理チップ100と、設置部550に対応する蓋580に設けられたコネクタ400とを示す。図18は、たとえば図17に示した12チャンネルの検体処理チップ100における単位流路構造101の1つを示している。マニホールド型のコネクタ400には、複数の送液管522および圧力経路512が設けられている。蓋580を閉じた状態では、送液管522および各圧力経路512と、検体処理チップ100の注入口130および各液体保持部120とが、コネクタ400を介して一括で接続される。
図20では、エマルジョン状態の流体を形成する工程を行う送液の例を示す。つまり、送液により、流路110内で、第2液体20を分散媒とし、第1液体10を分散質とするエマルジョン状態の流体を形成する。図20は、エマルジョン形成に用いられる検体処理チップ100を示す。
次に、検体処理チップ100を用いた具体的なアッセイの例を説明する。
上述の送液装置500と検体処理チップ100とを用いてエマルジョンPCRアッセイを実施する例を説明する。
図27は、Pre−PCR処理を行う流路の構成例を示す。流路110Aは、チャネル111と、試薬や検体を注入する接続部分140aおよび140bと、液体を排出する接続部分140cとを有する。チャネル111は、液体の流速制御のため、たとえば菱形に成形されている。
図28は、エマルジョン形成処理を行う流路110Bの構成例を示す。流路110Bは、チャネル111と、検体や試薬等の液体が注入される接続部分140a、140b及び140cと、液体が排出される接続部分140dとを有する。チャネル111は、少なくとも2つのチャネルが交差する交差部分112を有する。交差部分112を形成する各チャネルの幅は、数十μmである。本実施例では、チャネルの幅は20μmである。なお、流路110Bには、接続部分140b又は140cのいずれかのみが設けられてもよい。
図30は、エマルジョンPCR処理を行う流路110Cの構成例を示す。流路110Cは、チャネル111と、液体が流入する接続部分140aおよび140bと、液体が排出される接続部分140cとを有する。
図31は、エマルジョンのブレーク処理を行う流路110Dの構成例を示す。流路110Dは、複数の液体を混合する機能を有する。流路110Dは、チャネル111と、エマルジョンやエマルジョンブレーク用の解乳化するための試薬が流入する接続部分140a、140bおよび140cと、液体が排出される接続部分140dとを含む。
図32は、洗浄工程(1次洗浄)で用いられる流路110Eの構成例を示す。流路110Eは、液体が流入する接続部分140a、140bと、液体が排出される接続部分140c、140dと、チャネル111とを含む。
第1送液機構510により、標識物質を含む試薬からなる第3液体30が、第3液体30を保持する液体保持部120から接続部分140aへ送液される。図18に示した処理ユニット590として、流路110でDNAをPCRにより増幅するためのヒーター591が用いられる。ヒーター591は、検体処理チップ100を加温する。1次洗浄工程後の磁性粒子は、チャネル111において、標識物質を含む試薬と混合され、サーマルサイクルに供される。サーマルサイクルによって、磁性粒子上のDNAと標識物質が結合する。
標識物質とのハイブリダイゼーション(結合)後の2次洗浄工程が、チャネル111において行われる。2次洗浄工程では、PBSが洗浄液として用いられる。第2送液機構520により、PBSからなる第2液体20が、注入口130から接続部分140bへ送液される。洗浄液は、磁石640(図33参照)によって磁性粒子をチャネル111内に集磁した状態で、チャネル111を流れる。洗浄液を用いた2次洗浄により、DNAと結合しなかった未反応の標識物質(磁性粒子に非特異的に吸着している標識物質を含む)が除去される。2次洗浄後の標識物質を含む磁性粒子は、接続部分140cを介して、試料回収用の液体保持部160に移送される。
2次洗浄後の標識物質を含む磁性粒子は、たとえばフローサイトメーターや画像解析により検出される。フローサイトメーターで検出するため、標識物質を含む磁性粒子は、たとえば、検体処理チップ100の試料回収用の液体保持部160から回収され、別個に設けられたフローサイトメーターに移送される。また、送液装置500は、図18に示した処理ユニット590として、流路110中の標識物質を含む磁性粒子の標識に基づく蛍光などを検出する検出部を備えてもよい。また、送液装置500は、処理ユニット590として、標識物質を含む磁性粒子を撮像するカメラユニットを備えていてもよい。送液装置500又は送液装置500に接続されたコンピュータによって、撮像された画像が解析される。
上述の検体処理チップ100を用いて単一細胞解析を実施する例を説明する。血液などの試料に含まれる個々の細胞を解析対象として、細胞単位での解析を行う手法である。図34は、単一細胞解析に用いられる検体処理チップ100の構成例を示す。
上述の検体処理チップ100を用いて免疫測定を実施する例を説明する。免疫測定は、血液などに含まれる抗原や抗体などのタンパク質を対象成分とする。図35は、Digital ELISA(Enzyme−Linked ImmunoSorbent Assay)に用いられる検体処理チップ100の構成例を示す。
上述の検体処理チップ100を用いてPCRアッセイを実施する例を説明する。図37は、PCRアッセイに用いられる検体処理チップ100の構成例を示す。
Claims (39)
- 複数の液体が流入する流路を備える検体処理チップを用いた送液方法であって、
前記検体処理チップに設けられた複数の液体保持部に保持された複数種類の第1液体を、各々の前記液体保持部に圧力を付与することによって同一の前記流路に送液し、
前記検体処理チップに接続された送液装置に設置された貯留部に圧力を付与することによって、前記貯留部内の第2液体を、前記検体処理チップに設けられた注入口から前記流路に送液し、
複数の前記液体保持部に付与する圧力、および前記貯留部に付与する圧力の制御により、前記流路内で、前記注入口から送液された前記第2液体を分散媒とし、複数種類の前記第1液体の混合液を分散質とするエマルジョン状態の流体を形成する、検体処理チップを用いた送液方法。 - 複数種類の前記第1液体のいずれか1つは、生体由来の検体を含む、請求項1に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 複数種類の前記第1液体の少なくとも1つは、前記検体処理チップを用いた検体検査の検査項目に応じた成分を含む、請求項1に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 注入器具によって前記第1液体を前記液体保持部に注入し、
前記第1液体が注入された前記液体保持部に圧力を付与することによって、前記第1液体を前記流路に送液する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の検体処理チップを用いた送液方法。 - 複数の前記貯留部に貯留された複数種類の前記第2液体の各々を、共通の前記注入口を介して前記流路に送液する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 前記送液装置において前記複数の貯留部の各々と前記注入口との間に設けられたバルブを切り替えることにより、複数種類の前記第2液体の各々を、前記注入口を介して前記流路に送液する、請求項5に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 互いに交差する第1チャネルと第2チャネルとを備える前記流路において、前記第1チャネルと前記第2チャネルとに前記複数種類の第1液体と前記第2液体とをそれぞれ送液することによって、前記第2液体と前記混合液とを含むエマルジョン状態の流体を形成する、請求項1に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 前記複数種類の第1液体のいずれか1つが生体由来の検体を含み、前記第2液体がオイルである、請求項7に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 複数の液体が流入する流路を備える検体処理チップを用いた送液方法であって、
前記検体処理チップに設けられた液体保持部に保持されたエマルジョン状態の流体である第1液体を、前記液体保持部に圧力を付与することによって前記流路に送液し、
前記検体処理チップに接続された送液装置に設置された貯留部に圧力を付与することによって、前記貯留部内から、前記第1液体を解乳化するための第2液体を、前記検体処理チップに設けられた注入口を介して前記流路に送液し、
前記流路内に、前記液体保持部から送液された前記第1液体と、前記注入口から送液された前記第2液体とを混合した流体を形成する、検体処理チップを用いた送液方法。 - 前記第1液体は、オイル中に、生体由来の検体、および前記検体と結合する担体を含む分散質が存在するエマルジョン状態の流体である、請求項9に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 前記検体処理チップに設けられた複数の前記液体保持部のいずれかに保持された第3液体を、前記液体保持部へ付与する圧力により前記流路に送液し、
前記第2液体との混合により解乳化された前記第1液体と、前記第1液体に含まれる検体を検出するための標識物質を含む前記第3液体とを前記流路内で混合する、請求項9または10に記載の検体処理チップを用いた送液方法。 - 前記検体処理チップに設けられた排出口から、前記流路内の前記流体を回収する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 前記第1液体が前記液体保持部に注入される前に、前記貯留部に貯留された第4液体を、前記貯留部に圧力を付与することによって、前記注入口から前記流路に送液して前記流路内に配置し、
前記第4液体が前記流路内に配置された後、または前記第4液体の前記流路への配置と並行して、前記第1液体を前記液体保持部に注入可能な状態にし、
前記液体保持部に前記第1液体が注入された後に、前記第1液体が前記流路に送液される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の検体処理チップを用いた送液方法。 - 前記第4液体として、前記貯留部に貯留された前記第2液体を用いる、請求項13に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 前記流路のうち、前記第1液体が保持される前記液体保持部との接続部分を少なくとも含む範囲において、前記第4液体を前記流路内に満たす、請求項13または14に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 前記第2液体を、前記混合液の流量よりも大きい流量で、前記貯留部から前記注入口を介して前記流路に送液する、請求項1に記載の検体処理チップを用いた送液方法。
- 前記検体処理チップには、複数種類の第1液体を保持するための前記複数の液体保持部と、前記複数種類の第1液体が送液される前記流路とが、複数組設けられ、
前記貯留部に圧力を付与することによって、前記貯留部内の前記第2液体を、前記検体処理チップの複数組の前記流路にそれぞれ設けられた複数の前記注入口から、前記複数組の流路にそれぞれ送液する、請求項1に記載の検体処理チップを用いた送液方法。 - 複数の液体が流入する流路を備える検体処理チップに送液を行うための送液装置であって、
前記検体処理チップに設けられた複数の液体保持部に保持された複数種類の第1液体を、各々の前記液体保持部に圧力を付与することによって前記検体処理チップの同一の前記流路に送液するための第1送液機構と、
第2液体を貯留する貯留部に圧力を付与することによって、前記貯留部内の前記第2液体を、前記検体処理チップに設けられた注入口から前記流路に送液するための第2送液機構とを備え、
前記第1送液機構が複数の前記液体保持部に付与する圧力、および前記第2送液機構が前記貯留部に付与する圧力の制御により、前記流路内で、前記第2液体を分散媒とし、複数種類の前記第1液体の混合液を分散質とするエマルジョン状態の流体を形成する、検体処理チップの送液装置。 - 前記第1送液機構は、前記液体保持部に圧力を付与するための第1圧力源を含み、
前記第2送液機構は、前記貯留部に圧力を付与するための第2圧力源を含む、請求項18に記載の検体処理チップの送液装置。 - 前記第1送液機構は、前記第1圧力源と前記液体保持部とを接続する圧力経路を含み、
前記第2送液機構は、前記貯留部と前記注入口とを接続する送液管を含む、請求項19に記載の検体処理チップの送液装置。 - 前記貯留部は、前記第2液体を収容する液体容器を含み、
前記液体容器が設置される容器設置部をさらに備える、請求項18〜20のいずれか1項に記載の検体処理チップの送液装置。 - 前記貯留部は、前記第2液体を収容する液体容器を含み、
前記液体容器と前記第2送液機構とを接続するための外部接続部をさらに備える、請求項18〜20のいずれか1項に記載の検体処理チップの送液装置。 - 複数種類の前記第1液体のいずれか1つは、生体由来の検体を含み、
前記第1送液機構は、複数の前記液体保持部に付与する圧力の制御によって、前記流路内で、生体由来の検体を含む前記混合液を形成する、請求項18〜22のいずれか1項に記載の検体処理チップの送液装置。 - 複数種類の前記第1液体の少なくとも1つは、前記検体処理チップを用いた検体検査の検査項目に応じた成分を含み、
前記第1送液機構は、複数の前記液体保持部に付与する圧力の制御によって、前記流路内で、前記検体処理チップを用いた検体検査の検査項目に応じた成分を含む前記混合液を形成する、請求項18〜22のいずれか1項に記載の検体処理チップの送液装置。 - 前記第2送液機構は、複数の前記貯留部に保持された複数種類の前記第2液体の各々を、共通の前記注入口を介して前記流路に送液する、請求項18〜24のいずれか1項に記載の検体処理チップの送液装置。
- 前記第2送液機構は、共通の前記注入口に対するそれぞれの前記貯留部の接続を切り替えるバルブを含み、前記バルブを切り替えることにより、複数種類の前記第2液体の各々を、共通の前記注入口を介して前記流路に送液する、請求項25に記載の検体処理チップの送液装置。
- 前記第1送液機構および前記第2送液機構により、前記流路に設けられた互いに交差する第1チャネルと第2チャネルとに前記複数種類の第1液体と前記第2液体とをそれぞれ送液することによって、前記第2液体と前記混合液とを含むエマルジョン状態の流体を形成する、請求項18に記載の検体処理チップの送液装置。
- 前記複数種類の第1液体のいずれか1つが生体由来の検体を含み、
前記第1送液機構は、複数の前記液体保持部への圧力付与により前記流路内で生体由来の検体を含む前記混合液を形成し、
前記第2送液機構は、オイルである前記第2液体を前記貯留部への圧力付与により前記流路に送液する、請求項27に記載の検体処理チップの送液装置。 - 複数の液体が流入する流路を備える検体処理チップに送液を行うための送液装置であって、
前記検体処理チップに設けられた液体保持部に保持されたエマルジョン状態の流体である第1液体を、前記液体保持部に圧力を付与することによって前記検体処理チップの前記流路に送液するための第1送液機構と、
前記第1液体を解乳化するための第2液体を貯留する貯留部に圧力を付与することによって、前記貯留部内の前記第2液体を、前記検体処理チップに設けられた注入口から前記流路に送液するための第2送液機構とを備え、
前記第1送液機構および前記第2送液機構による送液によって、前記流路内に、前記第1液体と前記第2液体との混合液を含む流体を形成する、検体処理チップの送液装置。 - 前記第1送液機構は、オイル中に、生体由来の検体、および前記検体と結合する担体を含む分散質が存在するエマルジョン状態の流体である前記第1液体を、前記流路に送液する、請求項29に記載の検体処理チップの送液装置。
- 前記第1送液機構は、前記検体処理チップに設けられた複数の前記液体保持部のいずれかに保持された第3液体を、前記液体保持部へ付与する圧力により前記流路に送液し、
前記第1送液機構および前記第2送液機構による送液によって、前記第2液体との混合により解乳化された前記第1液体と、前記第1液体に含まれる検体を検出するための標識物質を含む前記第3液体とを、前記流路内で混合する、請求項29または30に記載の検体処理チップの送液装置。 - 前記検体処理チップに設けられた排出口から、前記流路に形成された前記流体を回収するための第3送液機構をさらに備える、請求項18〜31のいずれか1項に記載の検体処理チップの送液装置。
- 前記貯留部に貯留された第4液体を、前記貯留部に圧力を付与することによって、前記注入口から前記流路に送液するための第4送液機構をさらに備え、
前記第4送液機構は、前記第1液体が前記液体保持部に保持されていない状態の前記検体処理チップの前記流路内に前記第4液体を配置する、請求項18〜32のいずれか1項に記載の検体処理チップの送液装置。 - 前記第4送液機構は、前記第2送液機構により構成されており、前記貯留部に貯留された前記第2液体を、前記第4液体として前記流路に送液する、請求項33に記載の検体処理チップの送液装置。
- 前記第4送液機構は、前記流路のうち、前記第1液体が保持される前記液体保持部との接続部分を少なくとも含む範囲において、前記第4液体を前記流路内に満たす、請求項33または34に記載の検体処理チップの送液装置。
- 前記検体処理チップが設置される設置部と、
前記設置部に対応する蓋とをさらに備え、
前記蓋は、前記第1送液機構および前記第2送液機構と、前記検体処理チップ上の前記液体保持部および前記注入口の各々と、を流体的に接続するためのコネクタを含む、請求項18〜35のいずれか1項に記載の検体処理チップの送液装置。 - 前記蓋は、前記設置部に対して開閉可能に構成され、
前記設置部に対して前記蓋が閉じられることにより、前記コネクタが前記液体保持部および前記注入口の各々と接続される、請求項36に記載の検体処理チップの送液装置。 - 前記第2送液機構は、前記第1送液機構により送液される前記混合液の流量よりも大きい流量で、前記第2液体を前記流路に送液する、請求項18に記載の検体処理チップの送液装置。
- 前記検体処理チップには、複数種類の第1液体を保持するための前記複数の液体保持部と、前記複数種類の第1液体が送液される前記流路とが、複数組設けられ、
前記第2送液機構は、前記貯留部に圧力を付与することによって、前記貯留部内の前記第2液体を、前記検体処理チップの複数組の前記流路にそれぞれ設けられた複数の前記注入口から、前記複数組の流路にそれぞれ送液する、請求項18に記載の検体処理チップの送液装置。
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