CN104997764A - 一种含有丹参酚酸b和丹参素的药物组合物及其制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有丹参酚酸B和丹参素的药物组合物及其制药用途，该组合物含有丹参酚酸B、丹参素，还可以含有丹参酚酸A，该组合物可以制成固体形式、液体形式、气体形式或半固体形式的制剂。经大量实验证实，它可用于治疗肾脏病、慢性肾衰、肾病综合征和肝病等。

Description

一种含有丹参酚酸B和丹参素的药物组合物及其制药用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有丹参酚酸B和丹参素用于治疗肾脏疾病的药物组合物及其应用。

背景技术

丹参酚酸B是三分子丹参素和一分子咖啡酸的缩合物，是一种缩酚酸类多羟基化合物，淡黄色无定形粉末，分子式C36H30O16。具有改善肾功能，防治心血管疾病，抗缺血损伤，具有肝损伤保护作用，抗凝血和抗血栓，抗炎，改善肾功能等多种药理作用。

丹参素，白色针状结晶，分子式C9H10O5。具有抗凝、抗氧化作用，还具有改善心脏功能，扩张冠状动脉作用。

丹参酚酸A为无定形黄色粉末，是丹参中酚性酸的主要成分，为迷迭香酸衍生物，分子式C26H22O10。具有抗凝和抗血小板聚集作用，对于氧自由基诱导的心脏线粒体和肝线粒体损伤具有保护作用，抑制脂质过氧化作用，抗溃疡和抗肿瘤作用。

目前，已有报道丹参素和丹参酚酸B对肾脏疾病有一定的治疗作用，但未见两种成分以固定投药量组合用于治疗肾脏病及其他疾病的报道，更未见到以丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A组合治疗肾脏疾病的报道。本发明通过将两种或两种以上的成分进行组合，并进行试验研究，得出在一定剂量范围内，能取得更优的治疗效果，从而为临床治疗肾脏疾病提供了新的药物和方法。

发明内容

经过大量试验研究证实，本发明公开的药物组合物能有效治疗肾脏病、高血压肾病、肾病综合征、肝病等。

本发明组合物含有丹参酚酸B1-30份、丹参素1-30份。还可含有丹参酚酸A0.5-5份。

本发明组合物成分可以是从丹参中提取得到，也可以通过化学合成得到。

本发明药物组成优选：

1.丹参酚酸B1mg、丹参素30mg。

2.丹参酚酸B30mg、丹参素1mg。

3.丹参酚酸B15mg、丹参素15mg。

4.丹参酚酸B1mg、丹参素30mg、丹参酚酸A0.5mg。

5.丹参酚酸B30mg、丹参素1mg、丹参酚酸A5mg。

6.丹参酚酸B15mg、丹参素15mg、丹参酚酸A3mg。

本发明组合物可采用本领域常用技术手段将本发明药物组合物制成任何一种临床所需剂型，可以制成液体、气体、固体或半固体形式的制剂，优选注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或冲剂。

对本发明通过6组组合物与丹参酚酸B、丹参素和丹参酚酸A比较开展试验研究，具体组合物如下：

组合物一：丹参酚酸B1mg、丹参素30mg。

组合物二：丹参酚酸B30mg、丹参素1mg。

组合物三：丹参酚酸B15mg、丹参素15mg。

组合物四：丹参酚酸B1mg、丹参素30mg、丹参酚酸A0.5mg。

组合物五：丹参酚酸B30mg、丹参素1mg、丹参酚酸A5mg。

组合物六：丹参酚酸B15mg、丹参素15mg、丹参酚酸A3mg。

实验一、本发明对慢性肾衰大鼠的治疗作用

1.实验动物SD大鼠110只，雌雄各半，体重200g±20g，购自中国科学院上海实验动物中心。

2.实验药物本发明6组组合物药物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。实验前按相应量用0.5％羧甲基纤维钠配成60ml，备用，丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A配制浓度基本与组合物六浓度相同。

3.实验方法取110只SD大鼠，随即取出10只作为空白对照组，其余大鼠适应性喂养3天。除空白对照组外，其余大鼠用2.5％腺嘌呤混悬液按250mg/kg/天灌胃，连续灌胃给予3周，待出现血清尿素氮、肌酐升高等肾功能衰竭现象时，将符合要求的大鼠随即分为模型组、组合物一、组合物二、组合物三、组合物四、组合物五、组合物六、丹参素组、丹参酚酸B组和丹参酚酸A组。用纯水配制所需药物60ml，组合物一至六组、丹参素组、丹参酚酸B组和丹参酚酸A组分别灌胃给予相应药物体积均为10ml/kg，空白对照组和模型组灌胃给予等体积的0.5％羧甲基纤维钠，每日给药一次，连续给药4周。末次给药24h后，腹主动脉取血，测定血清尿素氮、肌酐、血清白蛋白的含量和血液流变学各指标，解剖肾脏进行病理切片，显微镜下观察病理变化。

4.检测指标

(1)测定血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的含量

(2)血液流变学检查

(3)病理学检查

5.实验结果

(1)本发明对慢性肾衰模型大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影响。见表1。

表1本发明对慢性肾衰大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影响

注：各组与模型组比较^*P<0.05，^**P<0.01

结果表明：空白对照组与模型组比较尿素氮和肌酐明显较低，血清白蛋白明显较高，且有显著性差异，表明造模后，已对大鼠造成严重损伤，经过4周的治疗各给药组大鼠尿素氮和肌酐明显降低，血清白蛋白明显升高，且有显著性差异(p<0.05或p<0.01)，且指标改善情况优于单有等剂量的丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A。

(2)本发明对慢性肾衰大鼠血液流变学的影响。见表2。

表2本发明对慢性肾衰大鼠血液流变学的影响

注：各组与模型组比较^*P<0.05，^**P<0.01

结果表明：空白对照组与模型组比较全血粘度，血浆粘度和红细胞压积均明显较低，且有显著性差异，表明造模后，已对大鼠造成严重损伤，经过4周的治疗各给药组大鼠全血粘度，血浆粘度和红细胞压积均明显降低，且有显著性差异(p<0.05或p<0.01)，且指标改善情况优于或等于单有等剂量的丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A。

(3)HE染色显微镜下观察结果

空白对照组：肾小球和肾小管清晰，结构正常，未见病理改变；

模型组：肾小球萎缩，肾小管明显扩张，近曲小管和远曲小管上皮细胞均有明显浊肿和变性发生，肾间质纤维组织增生，并有慢性炎细胞浸润；

各给药组：肾小球轻微充血，结构未见异常，肾小管有轻微扩张，无明显炎细胞浸润。

6.结论实验结果证实，各给药组对慢性肾衰均有较好地治疗作用，具体表现在改善血肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血液流变学各指标和病理学特征方面。

实验二、考察本发明药物对高血压肾病的治疗作用

1.实验动物自发性高血压大鼠110只，雌雄各半，体重180-220g，购自中国科学院上海实验动物中心。

2.实验药物本发明6组组合物药物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。实验前按相应量用0.5％羧甲基纤维钠配成60ml，备用，丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A配制浓度基本与组合物六浓度相同。

3.实验方法

待测得自发性高血压大鼠尿微量白蛋白为20-200mg/L时为自发性高血压肾病模型复制成功，剔除不合格大鼠，随机分为组合物一至六组和丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A组，另取10只做为对照组。各给药组灌胃给予相应药物0.5ml/10g，对照组给予等体积的羧甲基纤维钠，每天给药一次，连续给药4周。

4.检测指标

4.1测定血压。给药前，测定大鼠清醒状态下的尾静脉收缩压，实验结束时，再次测定大鼠尾静脉的收缩压，且每次测三次求平均值。

4.2测定各组大鼠尿液中尿微量白蛋白、尿β₂微球蛋白。实验结束前收集12h尿液，收集尿液期间禁食，不禁水。

4.3测定血液中血肌酐和尿素氮的含量。实验结束时心脏取血，用济南汉方医疗器械有限公司生产的全自动生化分析仪测定血肌酐和尿素氮。

5实验结果

5.1组合物对自发性高血压肾病大鼠血压的影响，见表3。

表3本发明组合物对实验前后自发性高血压肾病大鼠血压的影响

注:与对照组比较^*P﹤0.05^**P﹤0.01

实验结果表明：实验结束时，各给药组大鼠血压与对照组相比明显降低，且有显著性差异(p<0.01)。各组实验前后的血压比较显示，本发明组合物降低血压幅度大于单纯使用丹参素、丹参酚酸A或丹参酚酸B。表明本发明药物组合物对原发性高血压肾病大鼠的血压有一定降低作用。

5.2本发明对原发性高血压肾病大鼠尿液中尿微量白蛋白、尿β₂微球蛋白含量的影响，见表4。

表4对高血压肾病大鼠尿液尿微量白蛋白、尿β₂微球蛋白含量的影响

注:与对照组比较*P﹤0.05**P﹤0.01

实验结果表明：本发明药物组合物可明显减低高血压肾病大鼠尿微量白蛋白和尿β2微球蛋白的含量，与空白组比较有显著性差异(p<0.01)。本发明药物组合物降低尿微量白蛋白和尿β2微球蛋白的幅度大于丹参素、丹参酚酸A或丹参酚酸B作用，表明本发明药物组合物对原发性高血压肾病大鼠的肾脏有一定保护作用。

5.3本发明对原发性高血压肾病大鼠血液中血肌酐和尿素氮的影响，见表5。

表5本发明对原发性高血压肾病大鼠血肌酐和尿素氮的影响

注:与模型组比较*P﹤0.05**P﹤0.01

结果表明：本发明药物组合物可明显减低高血压肾病大鼠血肌酐和尿素氮的含量，与空白组比较有显著性差异(p<0.01)。本发明药物组合物降低血肌酐和尿素氮的幅度大于丹参素、丹参酚酸A或丹参酚酸B作用，表明本发明药物组合物对原发性高血压肾病大鼠的肾脏有一定保护作用。

实验三、本发明组合物对肾小球肾炎的治疗作用

1.实验动物SD大鼠130只，雌雄各半，体重180-220g，购自中国科学院上海实验动物中心。新西兰白兔8只，购自西安市迪乐普生物资源开发有限公司。

2.实验药物本发明6组组合物药物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。实验前按相应量用0.5％羧甲基纤维钠配成60ml，备用，丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A配制浓度基本与组合物六浓度相同。

3.实验方法

(1)制备兔抗大鼠胸腺细胞血清取无菌的SD大鼠6只，处死，小心摘取大鼠胸腺和肝脏。将肝脏用PBS缓冲液冲洗干净后制成肝粉待用；另将胸腺置于PBS缓冲液中，冲洗2-3次，小心分离、去除其表面的淋巴结和血管，置200目不锈钢网筛上，用解剖针轻轻划破胸腺游离出胸腺细胞，用PBS缓冲液冲洗，收集胸腺细胞悬液，离心10min，用PBS缓冲液重制2×10⁷/ml的胸腺细胞悬液，按体积比1：2混合胸腺细胞悬液和弗氏完全佐剂,充分混匀，以混合后的悬液作为大鼠胸腺细胞免疫抗原液。将大鼠胸腺细胞免疫抗原液多点注射于8只新西兰白兔背部皮下，每只兔子注射3ml。常规饲养2周后，兔耳缘静脉注射2×10⁷/ml的胸腺细胞悬液，每只注射1.5ml。7d后心脏抽取兔子血液，收集兔血清。用免疫扩散法测抗兔抗大鼠胸腺细胞血清效价为1：160-1：320。兔抗大鼠胸腺细胞血清于56℃、30min灭活后，分别用同个体大鼠肝粉吸附以去除非特异性抗体，室温离心30min，弃去肝粉，收集兔抗大鼠胸腺细胞血清，-20℃保存备用。

(2)慢性肾小球肾炎大鼠模型的制备取健康SD大鼠110只，适应性喂养3天后，收集尿液，检测尿蛋白，结果均为阴性。随即分为正常对照组、模型组、组合物一、组合物二、组合物三、组合物四、组合物五、组合物六、丹参素组、丹参酚酸A组和丹参酚酸B组，每组10只。除正常对照组大鼠尾静脉注射2ml生理盐水外，其余组大鼠一次性尾静脉注射兔抗大鼠胸腺细胞血清2ml。

(3)给药方法及测定指标注射兔抗大鼠胸腺细胞血清6天后，随即分为模型组、组合物一、组合物二、组合物三、组合物四、组合物五、组合物六、丹参素组、丹参酚酸A组和丹参酚酸B组。用纯水配制所需药物60ml，组合物一至六组、丹参素组、丹参酚酸A组和丹参酚酸B组分别灌胃给予相应药物体积均为10ml/kg，空白对照组和模型组灌胃给予等体积的0.5％羧甲基纤维钠，每日给药一次，连续给药4周。末次给药24小时后，腹主动脉取血，分别测定IL-6、IL-8和TNF-α水平，解剖肾脏，进行病理学考察。

4.结果

(1)本发明对慢性肾小球肾炎大鼠血清IL-6、IL-8和TNF-α的影响

表6本发明对慢性肾小球肾炎大鼠血清IL-6、IL-8和TNF-α的影响

注：各组与模型组比较^*P<0.05，^**P<0.01

结果表明：模型组大鼠血清IL-6、IL-8和TNF-α水平较正常对照组显著升高(P<0.01)，表明造模成功。本发明药物组和毛蕊异黄酮组、黄芪甲苷组、黄芪多糖组大鼠血清IL-6、IL-8和TNF-α水平低于模型组(P<0.05或P<0.01)，本发明药物组可降低IL-6含量水平，表明各给药组在一定程度上均可以改善血清细胞因子水平；另外，同等剂量下，本发明药物组优于单纯丹参素组、丹参酚酸A组和丹参酚酸B组。

(3)病理学检查

正常对照组：大鼠肾小球轮廓、结构清晰，形态正常；

模型组：大鼠肾小管明显肿胀，有充血，管腔变窄，部分可见蛋白管形，肾小球体积增大，可见炎细胞浸润；

各给药组：大鼠肾小球结构未见明显异常，肾小球毛细管有轻微肿胀，基底膜稍有增厚，炎细胞浸润不明显。

5.结论实验结果证实，各给药组对慢性肾小球肾炎大鼠均有较好地治疗作用，具体表现在降低血清炎症因子水平和改善病理学特征方面。

实验四、本发明组合物对免疫性肝纤维化大鼠的保护作用

1.实验动物SD大鼠，清洁级，110只，雌雄各半，体重180-220_g，购自中国科学院上海实验动物中心。

2.实验药物本发明6组组合物药物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。实验前按相应量用0.5％羧甲基纤维钠配成60ml，备用，丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A配制浓度基本与组合物六浓度相同。

3.实验方法取SD大鼠110只，除其中10只大鼠做为正常对照组外，其余大鼠腹腔注射0.5ml/只猪血清，每周2次，连续给药6周，制备大鼠肝纤维化模型，模型成功后，随机分为模型组和肾康注射液组方一、二、三、四、五、六组、丹参素组、丹参酚酸B组和丹参酚酸A组，每组各10只，各组分别灌胃给予相应药物体积均为10ml/kg，空白对照组和模型组灌胃给予等体积的0.5％羧甲基纤维钠，每日给药一次，连续给药4周。

4.观察指标及检测方法

(1)末次给药后，禁食12h，称重，用3.5％水合氯醛10ml/kg腹腔注射麻醉，心脏采血，分离血清，-20℃冻存，然后取肝右叶相同部位肝组织二块，一块4％多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片，做HE染色。

(2)用生化分析仪测定血清肝功能指标，用免疫组化方法检测肝组织TGF-β1的表达情况。HE染色后对纤维增生程度进行分期，0级：无纤维化；1级：纤维结缔组织局限于汇管区或有汇管区扩大，有向小叶扩大倾向；2级：纤维结缔组织进入小叶2/3及有1级同样改变；3级：纤维结缔组织进入肝小叶中央静脉周围并有2级同样改变；4级：纤维结缔组织在全小叶多区弥漫性增生，假小叶形成，并有3级同样改变。

5.实验结果

(1)大鼠病理形态改变正常对照组大鼠肝脏具有正常的肝小叶结构，肝细胞形态大小正常，肝小叶结构正常，无炎性细胞浸润。模型组大鼠肝细胞坏死及炎细胞浸润明显，肝小叶结构正常，肝细胞索排列紊乱，小叶呈散在性坏死，胶原纤维增生明显，并可见厚薄不一的纤维分隔包绕肝小叶，肝细胞再生和假小叶形成。各给药组肝脏组织内炎性细胞浸润、肝细胞坏死和纤维组织增生程度均较模型组大鼠减轻，有部分纤维分割肝小叶，但未见完整的假小叶形成，肝组织再生不明显。病理分级结果见表7。

表7本发明对肝纤维化大鼠病理结果的影响

(2)本发明组合物对大鼠肝脏TGF-β1含量的影响，见表8

表8本发明组合物对肝纤维化大鼠TGF-β1的影响

注：与模型组比较*p<0.05，**p<0.01

结果表明：正常对照组大鼠TGF-β1主要见于血管壁、肝窦壁、脂肪变性肝细胞膜及异形增生肝细胞胞质内，胆管壁及其周围血管网强阳性表达。有些血管及肝窦内亦有阳性染色。模型组大鼠广泛分布于坏死灶的周围、汇管区及纤维间隔；本发明药物组在纤维间隔及汇管区有少量表达。

(3)本发明组合物对肝纤维化大鼠血清生化指标的影响

表9本发明组合物对肝纤维化大鼠血清ALT、AST的影响

注：与模型组比较*p<0.05，**p<0.01

结果表明：与模型组比较，正常对照组大鼠血清ALT、AST含量明显低于模型组，说明肝纤维化模型复制成功；各给药组大鼠血清ALT、AST与模型组比较，也显著降低，且有显著性差异(p<0.01或p<0.05)，且本发明药物组由于单用丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A。说明本发明药物对肝纤维化大鼠有一定治疗作用。

实验结果表明：本发明组合物对肝纤维化有较好地治疗作用。

实验五、本发明药物对血管内皮细胞的保护作用

1.实验材料人脐静脉血管内皮细胞株(内皮细胞ECV-304)，购自上海拜力生物科技有限公司；DMEM高糖培养基、胎牛血清均购自Gibco公司。MDA、SOD试剂盒购自南京建成生物有限公司；H₂O₂购于天津科密欧化学试剂有限公司；胰酶、四氮唑兰(MTT)购自美国SIGMA公司。

2.实验药物本发明6组组合物药物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。各组合物实验前用二甲基亚砜配制，备用；丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A，实验前亦用二甲基亚砜配制(基本与组合物六浓度相同)。

3.实验方法

细胞培养将人脐静脉血管内皮细胞置于混有2mmol/L L－谷氨酰胺、100μg/ml肝素、100U/ml青霉素、30μg/ml内皮细胞生长因子和10％胎牛血清的1640培养液中，于37℃、5％CO2饱和湿度的细胞培养箱中培养。当细胞生长融合至80％时，倒出旧的培养基，用PBS液轻洗细胞2～3次，再加入1ml左右0.125％胰酶，至37℃、5％CO₂培养箱孵育2min，镜下见细胞皱缩变圆、细胞间隙增大时，吸弃胰酶，加入含10％胎牛血清的完全培养液以终止胰酶的作用，用吸管反复轻轻吹打细胞，使之从瓶壁脱落成细胞悬液。细胞计数，调整细胞密度为1×10⁵个/ml，接种于96孔板每孔100μl，置于37℃、5％CO2条件下培养。约24h后，用于实验。

建立H₂O₂诱导人脐静脉血管内皮细胞损伤模型血管内皮细胞以10⁴个/孔接种于96孔培养板。用无血清培养基将H2O2配成0、75、150、300、600μmol/L剂量组，分别加入96孔板中，每孔100μl，分别作用12、24、48h后，将上清液弃掉，每孔加入100μl培养基和20μl MTT(5g/L)作用4h，将上清弃掉，每孔加150μl二甲基亚砜，微孔振荡器上振荡15min，570nm酶标仪下测定细胞吸光度值(A)。细胞抑制率％＝(空白组吸光度值－各组吸光度值)(A)/空白组吸光度值(A)×100％。

给药方法将细胞以2×10⁵个/孔接种于6孔板，实验分为9组，正常对照组:每孔给予2ml无血清培养基；模型组:每孔给予2ml终浓度为300μmol/LH2O2，作用24h；本发明组方一至六和丹参素、丹参酚酸B、丹参酚酸A组:给予2ml终浓度为70mg/ml相应药物，孵育4h后，给予2ml终浓度为300μmol/L H₂O₂作用24h。检测细胞中SOD、MDA的含量:消化收集各组细胞，每组加1ml PBS，采取反复冻融的方法(－80°冰箱15min，室温20min，如此重复5次)，至细胞破碎，内容物流出，3000r/min离心15min，吸取上清，进行BCA蛋白定量，然后按试剂盒说明书进行MDA、SOD的含量测定。

4.实验结果

本发明药物对人静脉血管损伤的保护作用，见表10

表10本发明药物对人静脉血管SOD、MDA的影响

注：各组与模型组比较^*P<0.05，^**P<0.01

实验结果表明：各给药组较模型组SOD活性升高，MDA含量下降，且有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。

5.结论实验证明本发明组方可以改善受损的静脉血管内皮细胞，提示可以用于治疗心脑血管疾病。

具体实施例

实施例1

取丹参酚酸B5g、丹参素5g、丹参酚酸A1g，加PEG-20050ml,再加注射用水稀释至500ml，滤过，补充注射用水至800ml，调节pH值至6.5-7.0，加注射用水稀释至1000ml，用0.22μm微孔滤膜滤过，分装，灭菌，得注射剂。

实施例2

取丹参酚酸B50g、丹参素50g、丹参酚酸A10g、葡甲氨和精氨酸适量，加入注射用水稀释至5L，搅拌直至溶解，滤过，滤液调pH值至5.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜进行精滤；取甘露醇适量加注射用水配制成溶液，与上述滤液混匀，用0.22μm微孔滤膜滤过，加注射用水稀释至10L，按单位制剂10ml的剂量分装，冷冻干燥，得冻干粉。

实施例3

取丹参酚酸B156g、丹参素156g、丹参酚酸A31.2g，预交化淀粉，微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉适量，分别过80目筛后，与药粉混合均匀，加适量的黏合剂制成软材，制粒，颗粒于60℃干燥。加微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉后混合均匀，压制成1000片。

实施例4

取丹参酚酸B156g、丹参素156g、丹参酚酸A31.2g，预交化淀粉，微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉适量,分别过80目筛后，均匀混合，加适量的黏合剂制成软材，制粒；颗粒在60℃干燥。加入羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，装胶囊，制成1000粒。

实施例5

取丹参酚酸B823.7g、丹参素823.7g、丹参酚酸A164.7g，预交化淀粉，微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉适量,再加阿斯巴甜适量,制成软材，制粒，在60℃干燥后，检测合格后，分装于药用聚乙烯塑料袋中，每袋5g,共制1000袋。

Claims (9)

1.一种含有丹参酚酸B和丹参素用于治疗肾脏疾病的药物组合物，按重量份计，含有丹参酚酸B1-30份、丹参素1-30份。

2.根据权利要求1所述组合物，其特征在于：还含有丹参酚酸A0.5-5份。

3.权利要求1-2任一所述组合物在制备用于治疗肾脏病的药物中的应用。

4.权利要求1-2任一所述组合物在制备用于治疗高血压肾病的药物中的应用。

5.权利要求1-2任一所述组合物在制备用于治疗肾病综合征的药物中的应用。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：肾病综合征为糖尿病肾病或肾炎。

7.权利要求1-2任一所述组合物在制备用于治疗肝病的药物中的应用。

8.权利要求1-2任一所述组合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的应用。

9.根据权利要求1-2任一所述组合物，其特征在于：该组合物为液体、气体、固体或半固体形式的制剂。