CN104997802A - 一种含有毛蕊异黄酮的药物组合物及其制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有毛蕊异黄酮的药物组合物及其制药用途，该组合物含有毛蕊异黄酮、黄芪甲苷和/或黄芪多糖。该组合物可以制成固体形式、液体形式、气体形式或半固体形式的制剂，经大量实验证实，它可用于治疗肾脏疾病、慢性肾衰、肾炎、高血压肾病、心脑血管和肿瘤疾病等。

Description

一种含有毛蕊异黄酮的药物组合物及其制药用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有毛蕊异黄酮的药物组合物及其制药应用。

背景技术

黄芪是传统常用中药之一，具有补中益气，利尿，排脓，敛疮生肌等功效，近年来，已有报道黄芪被应用于治疗肾脏疾病，但是对其起治疗作用的有效成分并不清楚。因此，有必要对它的主要成分进行研究分析，以阐明作用机理。

毛蕊异黄酮是黄芪中黄酮类成分含量较高的一种，研究表明它可以提高免疫功能,保护心脑血管、肝脏、肾脏和肺脏作用,还可降血脂、降血糖、减少糖尿病并发症等。

现代研究发现，黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、免疫调节、抗凋亡、抗病毒、缺血损伤保护等多种药理作用。

黄芪多糖为水溶性杂多糖，可作为免疫促进剂或调节剂，同时具有抗病毒、抗肿瘤、抗衰老、抗辐射、抗应激、抗氧化等作用。

目前，国内外对以上三种成分的治疗作用研究报道较多，且治疗领域较广，但未见以两种或两种成分以固定投药量组合用于治疗肾脏及其他疾病的报道。本发明通过大量试验证明以固定投药量组成的组合物比单独使用某一成分有更好的治疗效果，从而为临床治疗肾脏疾病提供了新的药物和方法。

发明内容

经过大量试验研究证实，本发明公开的组合物能有效治疗肾脏疾病、慢性肾衰、肾病综合征、肿瘤和心脑血管等疾病。

本发明组合物的活性成分由毛蕊异黄酮10-100份、黄芪甲苷0.1-10份和/或黄芪多糖5-50份组成。

本发明毛蕊异黄酮、黄芪甲苷和黄芪多糖可以从黄芪中提取得到，也可以通过化学合成得到。

本发明药物组成优选：

1.毛蕊异黄酮10mg、黄芪甲苷0.1mg。

2.毛蕊异黄酮100mg、黄芪甲苷10mg。

3.毛蕊异黄酮50mg、黄芪甲苷5mg。

4.毛蕊异黄酮10mg、黄芪多糖50mg。

5.毛蕊异黄酮100mg、黄芪多糖5mg。

6.毛蕊异黄酮50mg、黄芪多糖25mg。

7.毛蕊异黄酮50mg、黄芪多糖25mg、黄芪甲苷5mg。

本发明组合物可以加入一种或多种药学上可接受的载体，制成药剂学上任何一种剂型，可以制成固体形式、液体形式、气体形式或半固体形式的制剂，优选注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或冲剂。

本发明对7组药物组合物开展了试验研究，具体药物组合物是：

组合物一：毛蕊异黄酮10mg、黄芪甲苷0.1mg。

组合物二：毛蕊异黄酮100mg、黄芪甲苷10mg。

组合物三：毛蕊异黄酮50mg、黄芪甲苷5mg。

组合物四：毛蕊异黄酮10mg、黄芪多糖50mg。

组合物五：毛蕊异黄酮100mg、黄芪多糖5mg。

组合物六：毛蕊异黄酮50mg、黄芪多糖25mg。

组合物七：毛蕊异黄酮50mg、黄芪多糖25mg、黄芪甲苷5mg。

实验一、本发明对慢性肾衰大鼠的治疗作用

1.实验动物SD大鼠120只，雌雄各半，体重200g±20g，购自中国科学院上海实验动物中心。

2.实验药物本发明7组组合物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。实验前按相应量用0.5％羧甲基纤维钠配成100ml，备用，毛蕊异黄酮、黄芪甲苷和黄芪多糖配制浓度基本与组合物七浓度相同。

3.实验方法取120只SD大鼠，随即取出10只作为空白对照组，其余大鼠适应性喂养3天。除空白对照组外，其余大鼠用2.5％腺嘌呤混悬液按250mg/kg/天灌胃，连续灌胃给予3周，待出现血清尿素氮、肌酐升高等肾功能衰竭现象时，将符合要求的大鼠随即分为模型组、组合物一、组合物二、组合物三、组合物四、组合物五、组合物六、组合物七组、毛蕊异黄酮组、黄芪甲苷组和黄芪多糖组，每组10只。用纯水配制所需药物100ml，组合物一至七组、毛蕊异黄酮组、黄芪甲苷组和黄芪多糖组分别灌胃给予相应药物体积均为10ml/kg，空白对照组和模型组灌胃给予等体积的0.5％羧甲基纤维钠，每日给药一次，连续给药4周。末次给药24h后，腹主动脉取血，测定血清尿素氮、肌酐、血清白蛋白的含量和血液流变学各指标，解剖肾脏进行病理切片，显微镜下观察病理变化。

4.检测指标

(1)测定血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的含量

(2)血液流变学检查

(3)病理学检查

5.实验结果

(1)本发明对慢性肾衰模型大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影响。见表1。

表1本发明对慢性肾衰大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影响

注：各组与模型组比较^*P<0.05，^**P<0.01

结果表明：空白对照组与模型组比较尿素氮和肌酐明显较低，血清白蛋白明显较高，且有显著性差异，表明造模后，已对大鼠造成严重损伤，经过4周的治疗各给药组大鼠尿素氮和肌酐明显降低，血清白蛋白明显升高，且有显著性差异(p<0.05或p<0.01)，且指标改善情况优于单有等剂量的毛蕊异黄酮、黄芪甲苷或黄芪多糖。

(2)本发明对慢性肾衰大鼠血液流变学的影响。见表2。

表2本发明对慢性肾衰大鼠血液流变学的影响

注：各组与模型组比较^*P<0.05，^**P<0.01

结果表明：空白对照组与模型组比较全血粘度，血浆粘度和红细胞压积均明显较低，且有显著性差异，表明造模后，已对大鼠造成严重损伤，经过4周的治疗各给药组大鼠全血粘度，血浆粘度和红细胞压积均明显降低，且有显著性差异(p<0.05或p<0.01)，且指标改善情况优于或等于单有等剂量的毛蕊异黄酮、黄芪甲苷或黄芪多糖。

(3)HE染色显微镜下观察结果

空白对照组：肾小球和肾小管清晰，结构正常，未见病理改变；

模型组：肾小球萎缩，肾小管明显扩张，近曲小管和远曲小管上皮细胞均有明显浊肿和变性发生，肾间质纤维组织增生，并有慢性炎细胞浸润；

各给药组：肾小球轻微充血，结构未见异常，肾小管有轻微扩张，无明显炎细胞浸润。

6.结论实验结果证实，各给药组对慢性肾衰均有较好地治疗作用，具体表现在改善血肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血液流变学各指标和病理学特征方面。

实验二、本发明组合物对肾小球肾炎的治疗作用

1.实验动物SD大鼠130只，雌雄各半，体重180-220g，购自中国科学院上海实验动物中心。新西兰白兔8只，购自西安市迪乐普生物资源开发有限公司。

2.实验药物本发明7组组合物药物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。实验前按相应量用0.5％羧甲基纤维钠配成100ml，备用，毛蕊异黄酮、黄芪甲苷和黄芪多糖配制浓度基本与组合物七浓度相同。

3.实验方法

(1)制备兔抗大鼠胸腺细胞血清取无菌的SD大鼠6只，处死，小心摘取大鼠胸腺和肝脏。将肝脏用PBS缓冲液冲洗干净后制成肝粉待用；另将胸腺置于PBS缓冲液中，冲洗2-3次，小心分离、去除其表面的淋巴结和血管，置200目不锈钢网筛上，用解剖针轻轻划破胸腺游离出胸腺细胞，用PBS缓冲液冲洗，收集胸腺细胞悬液，离心10min，用PBS缓冲液重制2×10⁷/ml的胸腺细胞悬液，按体积比1：2混合胸腺细胞悬液和弗氏完全佐剂,充分混匀，以混合后的悬液作为大鼠胸腺细胞免疫抗原液。将大鼠胸腺细胞免疫抗原液多点注射于8只新西兰白兔背部皮下，每只兔子注射3ml。常规饲养2周后，兔耳缘静脉注射2×10⁷/ml的胸腺细胞悬液，每只注射1.5ml。7d后心脏抽取兔子血液，收集兔血清。用免疫扩散法测抗兔抗大鼠胸腺细胞血清效价为1：160-1：320。兔抗大鼠胸腺细胞血清于56℃、30min灭活后，分别用同个体大鼠肝粉吸附以去除非特异性抗体，室温离心30min，弃去肝粉，收集兔抗大鼠胸腺细胞血清，-20℃保存备用。

(2)慢性肾小球肾炎大鼠模型的制备取健康SD大鼠120只，适应性喂养3天后，收集尿液，检测尿蛋白，结果均为阴性。随即分为正常对照组、模型组、组合物一、组合物二、组合物三、组合物四、组合物五、组合物六、组合物七组、毛蕊异黄酮组、黄芪甲苷组和黄芪多糖组，每组10只。除正常对照组大鼠尾静脉注射2ml生理盐水外，其余组大鼠一次性尾静脉注射兔抗大鼠胸腺细胞血清2ml。

(3)给药方法及测定指标注射兔抗大鼠胸腺细胞血清6天后，随即分为模型组、组合物一、组合物二、组合物三、组合物四、组合物五、组合物六、组合物七组、毛蕊异黄酮组、黄芪甲苷组和黄芪多糖组。用纯水配制所需药物100ml，组合物一至七组、毛蕊异黄酮组、黄芪甲苷组和黄芪多糖组分别灌胃给予相应药物体积均为10ml/kg，空白对照组和模型组灌胃给予等体积的0.5％羧甲基纤维钠，每日给药一次，连续给药4周。末次给药24小时后，腹主动脉取血，分别测定IL-6、IL-8和TNF-α水平，解剖肾脏，进行病理学考察。

4.结果

(1)本发明对慢性肾小球肾炎大鼠血清IL-6、IL-8和TNF-α的影响

表3本发明对慢性肾小球肾炎大鼠血清IL-6、IL-8和TNF-α的影响

注：各组与模型组比较^*P<0.05，^**P<0.01

结果表明：模型组大鼠血清IL-6、IL-8和TNF-α水平较正常对照组显著升高(P<0.01)，表明造模成功。本发明药物组和毛蕊异黄酮组、黄芪甲苷组、黄芪多糖组大鼠血清IL-6、IL-8和TNF-α水平低于模型组(P<0.05或P<0.01)，本发明药物组可降低IL-6含量水平，表明各给药组在一定程度上均可以改善血清细胞因子水平；另外，同等剂量下，本发明药物组优于单纯毛蕊异黄酮、黄芪甲苷或黄芪多糖。

(3)病理学检查

正常对照组：大鼠肾小球轮廓、结构清晰，形态正常；

模型组：大鼠肾小管明显肿胀，有充血，管腔变窄，部分可见蛋白管形，肾小球体积增大，可见炎细胞浸润；

各给药组：大鼠肾小球结构未见明显异常，肾小球毛细管有轻微肿胀，基底膜稍有增厚，炎细胞浸润不明显。

5.结论实验结果证实，各给药组对慢性肾小球肾炎大鼠均有较好地治疗作用，具体表现在降低血清炎症因子水平和改善病理学特征方面。

实验三、考察本发明药物对高血压肾病的治疗作用

1.实验动物自发性高血压大鼠120只，雌雄各半，体重180-220g，购自中国科学院上海实验动物中心。

2.实验药物本发明7组组合物药物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。实验前按相应量用0.5％羧甲基纤维钠配成100ml，备用，毛蕊异黄酮、黄芪甲苷和黄芪多糖配制浓度基本与组合物七浓度相同。

3.实验方法

待测得自发性高血压大鼠尿微量白蛋白为20-200mg/L时为自发性高血压肾病模型复制成功，剔除不合格大鼠，随机分为组合物一至七组和毛蕊异黄酮组、黄芪甲苷组和黄芪多糖组，另取10只做为对照组。各给药组灌胃给予相应药物0.5ml/10g，对照组给予等体积的羧甲基纤维钠，每天给药一次，连续给药4周。

4.检测指标

4.1测定血压。给药前，测定大鼠清醒状态下的尾静脉收缩压，实验结束时，再次测定大鼠尾静脉的收缩压，且每次测三次求平均值。

4.2测定各组大鼠尿液中尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白。实验结束前收集12h尿液，收集尿液期间禁食，不禁水。

4.3测定血液中血肌酐和尿素氮的含量。实验结束时心脏取血，用济南汉方医疗器械有限公司生产的全自动生化分析仪测定血肌酐和尿素氮。

5实验结果

5.1组合物对自发性高血压肾病大鼠血压的影响，见表4。

表4本发明组合物对实验前后自发性高血压肾病大鼠血压的影响

注:与对照组比较^*P﹤0.05^**P﹤0.01

实验结果表明：实验结束时，各给药组大鼠血压与对照组相比明显降低，且有显著性差异(p<0.01)。各组实验前后的血压比较显示，本发明组合物降低血压幅度大于单纯使用毛蕊异黄酮、黄芪甲苷或黄芪多糖。表明本发明药物组合物对原发性高血压肾病大鼠的血压有一定降低作用。

5.2本发明对原发性高血压肾病大鼠尿液中尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白含量的影响，见表5。

表5对高血压肾病大鼠尿液尿微量白蛋白、尿β₂微球蛋白含量的影响

注:与对照组比较*P﹤0.05**P﹤0.01

实验结果表明：本发明药物组合物可明显减低高血压肾病大鼠尿微量白蛋白和尿β2微球蛋白的含量，与空白组比较有显著性差异(p<0.01)。本发明药物组合物降低尿微量白蛋白和尿β2微球蛋白的幅度大于毛蕊异黄酮、黄芪甲苷或黄芪多糖作用，表明本发明药物组合物对原发性高血压肾病大鼠的肾脏有一定保护作用。

5.3本发明对原发性高血压肾病大鼠血液中血肌酐和尿素氮的影响，见表6。

表6本发明对原发性高血压肾病大鼠血肌酐和尿素氮的影响

注:与模型组比较*P﹤0.05**P﹤0.01

结果表明：本发明药物组合物可明显减低高血压肾病大鼠血肌酐和尿素氮的含量，与空白组比较有显著性差异(p<0.01)。本发明药物组合物降低血肌酐和尿素氮的幅度大于毛蕊异黄酮、黄芪甲苷或黄芪多糖作用，表明本发明药物组合物对原发性高血压肾病大鼠的肾脏有一定保护作用。

实验四、考察本发明药物的抗肿瘤作用

1.实验动物BALB/C小白鼠110只，雌雄各半，体重18-22g，购自中国科学院上海实验动物中心。

2.实验药物本发明7组组合物药物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。实验前按相应量用0.5％羧甲基纤维钠配成100ml，备用，毛蕊异黄酮、黄芪甲苷和黄芪多糖配制浓度基本与组合物七浓度相同；鼠肝癌细胞株H22由陕西中医学院药理学研究室惠赠。

3.实验方法

建立肿瘤模型自种鼠腹腔内小心抽出接种H22细胞株的腹水，转移接种到另一只小鼠腹腔，传代三次。取接种H22细胞株并传代三次的小鼠，无菌条件下用5ml注射器抽吸出1-2ml牛奶状、较粘稠的腹水，先用0.4％苔盼蓝染色，细胞计数板，计活细胞率>90％，然后以灭菌D-Hanks液稀释调整肿瘤细胞浓度为1.0×10⁷个/ml。在其余小鼠右前肢腋窝和皮下接种调好浓度的肿瘤细胞，0.15ml/只。

给药方法建立模型72小时后，将实体瘤小鼠随即分为对照组、组合物一、组合物二、组合物三、组合物四、组合物五、组合物六、组合物七组、毛蕊异黄酮组、黄芪甲苷组和黄芪多糖组。各给药组灌胃给于相应药物0.5ml/10g，羧甲基纤维钠对照组给予等体积的羧甲基纤维钠，每天一次，连续给药2周。每天记录小鼠死亡数，并称量不同给药组小鼠体重。

抗肿瘤活性评价给药期间每天称量动物体重，末次给药48h后处死动物，剥离肿瘤，称重，置于10％福尔马林溶液固定后，进行病理切片。

按以下公式计算药物对肿瘤生长的抑制率。肿瘤生长抑制率＝(对照组平均瘤重－给药组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％。

4.实验结果

本发明药物体内抗肿瘤活性结果如下表。

表7体内抗肿瘤活性实验结果

注：各组与对照组比较^*P<0.05，^**P<0.01

实验结果表明：不同给药组与对照组相比明显抑制肿瘤活性，均有显著性差异(P<0.05)，可以看出各组药物对肿瘤的抑制程度以组方七最佳。

5.结论本发明药物对肿瘤有抑制作用，可用于肿瘤疾病的治疗。

实验五、本发明药物对血管内皮细胞的保护作用

1.实验材料人脐静脉血管内皮细胞株(内皮细胞ECV-304)，购自上海拜力生物科技有限公司；DMEM高糖培养基、胎牛血清均购自Gibco公司。MDA、SOD试剂盒购自南京建成生物有限公司；H₂O₂购于天津科密欧化学试剂有限公司；胰酶、四氮唑兰(MTT)购自美国SIGMA公司。

2.实验药物本发明7组组合物，毛蕊异黄酮、黄芪甲苷和黄芪多糖，由大连美仑生物技术有限公司提供。实验前用二甲基亚砜配制，备用；毛蕊异黄酮、黄芪多糖、黄芪甲苷，由大连美仑生物技术有限公司提供，实验前用二甲基亚砜配制(基本与组合物七浓度相同)。

3.实验方法

细胞培养将人脐静脉血管内皮细胞置于混有2mmol/L L－谷氨酰胺、100μg/ml肝素、100U/ml青霉素、30μg/ml内皮细胞生长因子和10％胎牛血清的1640培养液中，于37℃、5％CO₂饱和湿度的细胞培养箱中培养。当细胞生长融合至80％时，倒出旧的培养基，用PBS液轻洗细胞2～3次，再加入1ml左右0.125％胰酶，至37℃、5％CO₂培养箱孵育2min，镜下见细胞皱缩变圆、细胞间隙增大时，吸弃胰酶，加入含10％胎牛血清的完全培养液以终止胰酶的作用，用吸管反复轻轻吹打细胞，使之从瓶壁脱落成细胞悬液。细胞计数，调整细胞密度为1×10⁵个/ml，接种于96孔板每孔100μl，置于37℃、5％CO₂条件下培养。约24h后，用于实验。

建立H2O2诱导人脐静脉血管内皮细胞损伤模型血管内皮细胞以104个/孔接种于96孔培养板。用无血清培养基将H₂O₂配成0、75、150、300、600μmol/L剂量组，分别加入96孔板中，每孔100μl，分别作用12、24、48h后，将上清液弃掉，每孔加入100μl培养基和20μl MTT(5g/L)作用4h，将上清弃掉，每孔加150μl二甲基亚砜，微孔振荡器上振荡15min，570nm酶标仪下测定细胞吸光度值(A)。细胞抑制率％＝(空白组吸光度值－各组吸光度值)(A)/空白组吸光度值(A)×100％。

给药方法将细胞以2×10⁵个/孔接种于6孔板，实验分为9组，正常对照组:每孔给予2ml无血清培养基；模型组:每孔给予2ml终浓度为300μmol/LH₂O₂，作用24h；本发明组方一至七和毛蕊异黄酮、黄芪多糖、黄芪甲苷组:给予2ml终浓度为50mg/ml相应药物，孵育4h后，给予2ml终浓度为300μmol/L H₂O₂作用24h。检测细胞中SOD、MDA的含量:消化收集各组细胞，每组加1ml PBS，采取反复冻融的方法(－80°冰箱15min，室温20min，如此重复5次)，至细胞破碎，内容物流出，3000r/min离心15min，吸取上清，进行BCA蛋白定量，然后按试剂盒说明书进行MDA、SOD的含量测定。

4.实验结果

本发明药物对人静脉血管损伤的保护作用，见表8

表8本发明药物对人静脉血管SOD、MDA的影响

注：各组与模型组比较^*P<0.05，^**P<0.01

实验结果表明：各给药组较模型组SOD活性升高，MDA含量下降，且有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。

5.结论实验证明本发明组方可以改善受损的静脉血管内皮细胞，提示可以用于治疗心脑血管疾病。

具体实施例

实施例1

取毛蕊异黄酮0.3g、黄芪甲苷0.05g，加PEG-20050ml,再加注射用水稀释至500ml，滤过，补充注射用水至800ml，调节pH值至6.5-7.0，加注射用水稀释至1000ml，用0.22μm微孔滤膜滤过，分装，灭菌，得注射剂。

实施例2

取毛蕊异黄酮0.6g、黄芪多糖1g，加PEG-20050ml,再加注射用水稀释至500ml，滤过，补充注射用水至800ml，调节pH值至6.5-7.0，加注射用水稀释至1000ml，用0.22μm微孔滤膜滤过，分装，灭菌，得注射剂。

实施例3

取毛蕊异黄酮0.5g、黄芪多糖2g、黄芪甲苷0.05g，加PEG-20050ml,再加注射用水稀释至500ml，滤过，补充注射用水至800ml，调节pH值至6.5-7.0，加注射用水稀释至1000ml，用0.22μm微孔滤膜滤过，分装，灭菌，得注射剂。

实施例4

取毛蕊异黄酮50g、黄芪多糖200g、黄芪甲苷5g、葡甲氨和精氨酸适量，加入注射用水稀释至5L，搅拌直至溶解，滤过，滤液调pH值至5.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜进行精滤；取甘露醇适量加注射用水配制成溶液，与上述滤液混匀，用0.22μm微孔滤膜滤过，加注射用水稀释至10L，按单位制剂10ml的剂量分装，冷冻干燥，得冻干粉。

实施例5

取毛蕊异黄酮15.6g、黄芪多糖62.4g、黄芪甲苷1.56g，预交化淀粉，微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉适量，分别过80目筛后，与药粉混合均匀，加适量的黏合剂制成软材，制粒，颗粒于60℃干燥。加微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉后混合均匀，压制成1000片。

实施例6

取毛蕊异黄酮15.6g、黄芪多糖62.4g、黄芪甲苷1.56g，预交化淀粉，微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉适量,分别过80目筛后，均匀混合，加适量的黏合剂制成软材，制粒；颗粒在60℃干燥。加入羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，装胶囊，制成1000粒。

实施例7

取毛蕊异黄酮82.4g、黄芪多糖329.5g、黄芪甲苷8.3g，预交化淀粉，微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉适量,再加阿斯巴甜适量,制成软材，制粒，在60℃干燥后，检测合格后，分装于药用聚乙烯塑料袋中，每袋5g,共制1000袋。

Claims (8)

1.一种含有毛蕊异黄酮用于治疗肾脏疾病的药物组合物，按重量份计，活性成分由毛蕊异黄酮10-100份、黄芪甲苷0.1-10份和/或黄芪多糖5-50份组成。

2.权利要求1所述药物组合物在制备用于治疗肾脏病的药物中的应用。

3.权利要求1所述药物组合物在制备用于治疗肾病综合征的药物中的应用。

4.权利要求1所述药物组合物在制备用于治疗糖尿病肾病或肾炎的药物中的应用。

5.权利要求1所述药物组合物在制备用于治疗高血压肾病的药物中的应用。

6.权利要求1所述药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。

7.权利要求1所述药物组合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的应用。

8.权利要求1所述药物组合物，其特征在于：该组合物为固体形式、液体形式、气体形式或半固体形式的制剂。