CN106727951B - 一种用于保护动静脉内瘘的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于保护动静脉内瘘的药物及其制作方法，所述药物主要由肉桂、地龙、乳香、没药和红花制成。所述药物具有温通经脉、活血祛瘀、消肿止痛的功效。对血管内皮及平滑肌有保护作用，能促进内瘘成熟、有效保护内瘘血管，降低血管狭窄、血栓形成及血管钙化并发症，拥有起效快、局部给药副作用小、安全性高、使用方便等优点。

Description

一种用于保护动静脉内瘘的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于保护动静脉内瘘的药物及其制备方法，属于药品技术的领域。
技术背景
血液透析是慢性肾脏病尿毒症期患者肾脏替代的主要方法，80％以上血液透析患者的血管通路是动静脉内瘘，动静脉内瘘是维持性血液透析患者的生命线，一个功能良好的动静脉内瘘对于血液透析患者的生存有重要意义。动静脉内瘘术是医生采用外科手术将患者前臂相邻近的动静脉吻合，使之成为血流通道，动静脉内瘘要求选用的动静脉表浅，手术容易操作，内瘘成熟后，静脉发生动脉化改变，沿原静脉走行可选取的不同穿刺部位，不仅可减轻患者痛苦，而且不影响患者的日常生活，对患者全身血流无明显影响。但在动静脉内瘘手术后会有一些并发症出现，如血管狭窄、血栓形成等，这些并发症的出现会直接影响动静脉内瘘手术的术后护理，对患者的术后康复和内瘘的成熟造成不利影响。
发明内容：
本发明的目的在于，提供一种用于保护动静脉内瘘的药物及其制备方法。所述药物具有温通经脉、活血祛瘀、消肿止痛的功效。对血管内皮及平滑肌有保护作用，能促进内瘘成熟、有效保护内瘘血管，降低血管狭窄、血栓形成及血管钙化并发症，拥有起效快、局部给药副作用小、安全性高、使用方便等优点。
本发明采用以下技术方案实现：一种用于保护动静脉内瘘的药物，按重量份计算，主要由肉桂10-30份、地龙10-30份、乳香5-20份、没药20-40份和红花10-30份制成。
前述的用于保护动静脉内瘘的药物，按重量份计算，主要由肉桂15-25份、地龙15-25份、乳香10-15份、没药25-35份和红花15-25份制成。
前述的用于保护动静脉内瘘的药物，按重量份计算，主要由肉桂20份、地龙20份、乳香10份、没药30份和红花15份制成。
一种前述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，取上述药物，可以加辅料，也可以不加辅料，制成药物制剂。
前述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，所述药物制剂为外用制剂。
前述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，所述外用制剂为喷雾剂、酊剂、软膏剂或贴剂。
前述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，肉桂、乳香和没药先分别用CO2超临界萃取法提取挥发油，得肉桂挥发油、乳香挥发油、没药挥发油和肉桂药渣、乳香药渣和没药药渣，备用；红花低温动态法提取后，浓缩成稠膏，得红花稠膏，备用；地龙、肉桂药渣、乳香药渣和没药药渣用乙醇提取后，提取液浓缩后与红花稠膏混合，加入肉桂挥发油、乳香挥发油、没药挥发油，搅匀，即得。
前述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，以上药物，粉碎成粗颗粒，加浓度为65-75％的乙醇，浸渍，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为65-75％的乙醇定容，分装，即得。
前述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，所述酊剂这样制作：以上药物，粉碎成粗颗粒，加10-14倍量浓度为65-75％的乙醇，浸渍6-8天，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为65-75％的乙醇定容，分装，即得。
前述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，所述酊剂这样制作：以上药物，粉碎成粗颗粒，加12倍量浓度为70％的乙醇，浸渍7天，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为70％的乙醇定容，分装，即得。
本发明所述药物主要由肉桂、地龙、乳香、没药和红花制成。其中，肉桂为樟科植物肉桂的干燥树皮。其性辛、甘、热，归肾、脾、心、肝经，具有补火助阳、散寒止痛、温通经脉的功效。现代研究表明，肉桂中主要含有挥发油、二萜及其糖苷、黄烷醇及其多聚体，此外还含有黄酮类、多酚类等多种类型的化合物。其散寒助阳等与活血消肿相关的药理活性主要与其所含的肉桂醛等挥发性成分的抗菌、抗炎等作用有直接关系。地龙，地龙为钜蚓科动物参环毛蚓、威廉环毛蚓、通俗环毛蚓和栉盲环毛蚓等的干燥全体。味咸，性寒，归肝、肺、肾经。有清热止痉、平肝息风、通经活络、平喘利尿等功效。现代医学研究认为地龙具有显著改善血液流变学和抗血栓的作用。地龙提取液具有很好的抗凝作用，能使凝血时间、凝血酶时间、凝血酶原时间均显著延长，且呈明显量效关系。该药的抗凝机理是对凝血酶-纤维蛋白原反应的直接作用；此外该药还具有促纤溶作用。目前认为地龙液中含有的蚯蚓纤维蛋白溶解酶是一种高效的抗凝和促纤溶物质，该物质不能被抗凝血酶Ⅲ抗体和鱼精蛋白中和，表明其活性不依赖于抗凝血酶Ⅲ，与肝素及其类似物、水蛭素等抗凝物质不同，它不是糖类和蛋白质，而可能是一种耐热、耐碱的小肽或含双键的化合物。乳香与没药，是中医临床常配伍使用的药对，二者均为油胶树脂类药材，是植物体内的挥发油成分经过复杂的化学变化(如氧化、聚合、缩合)形成的一种植物组织正常代谢产物或分泌物。具有清热解毒、消肿止痛、化腐排脓、收硷生肌、杀虫止痒作用。乳香的石油醚提取物与没药的70％丙酮提取物均有较强的抗炎作用。此外，乳香的氯仿提取物以及没药的挥发油还具有抗菌活性。红花为菊科植物红花的干燥管状花，具有活血通经、化瘀止痛功效，是传统活血化瘀类中药。可用于缓解心肌缺血、改善脑缺血后的病理损害、抗脑血栓形成等多种与血瘀相关的症状。其所含的羟基红花黄色素A是红花黄色素活血化瘀功效的主要有效成分，同时也是药用红花的药理功效中最有效的水溶性成分，可采用低温动态法提取红花中的羟基红花黄色素A。
本发明用于维持性血液透析患者动静脉内瘘术前、术后血管的改善与维护，中医证属“经脉不通、脉络瘀阻”者。动静脉内瘘术前、术后局部血管气血凝滞，经脉不通，脉络瘀阻者均可使用。组方中以肉桂温通经脉、地龙通经活络、专走血脉，共为君药；辅以红花活血祛瘀，防止气血凝滞，为臣药；佐以乳香、没药活血散血、消肿止痛，收敛生肌，诚如《本草纲目》言：“乳香活血，没药散血，皆能止痛消肿，生肌”，全方合用，共奏温通经脉、活血祛瘀、消肿止痛之功。使动静脉内瘘术前、术后血管得以濡养、气充血足，脉道通畅，减少血管狭窄及钙化、血肿及血栓形成等并发症，保障维持性血液透析患者动静脉内瘘的长期有效使用。
与现有技术相比，本发明采用上述原料制成药物，制成的药物具有温通经脉、活血祛瘀、消肿止痛的功效。对血管内皮及平滑肌有保护作用，能促进内瘘成熟、有效保护内瘘血管，降低血管狭窄、血栓形成及血管钙化并发症，拥有起效快、局部给药副作用小、安全性高、使用方便等优点。
申请人进行了下列实验，可证明本发明具有有效的效果；
实验例1工艺条件选择
1处方组成
2基本工艺路线的确定
本发明组方中的药味，均收载入2015版《中国药典》一部，且基源稳定，资源丰富。本实施例根据处方各味药材有效成分及药理研究资料综合分析，将该品剂型定为酊剂，能促进内瘘成熟、有效保护内瘘血管，降低血管狭窄、血栓形成及血管钙化并发症，拥有起效快、局部给药副作用小、安全性高、使用方便等优点。在尽量保持原临床用药特色的前提下，将本品的工艺路线确定如下：药材粉碎为粗颗粒→加适量70％乙醇→浸渍→滤过→药渣压榨取汁→合并药液→100目滤过→加适量70％乙醇定容→分装，即得。
3药材前处理
处方中中药药材均符合《中国药典》2015版一部标准。其中：
肉桂：本品应符合《中国药典》2015年版一部136页“肉桂”项规定。
地龙：本品应符合《中国药典》2015年版一部122页“地龙”项规定。
乳香：本品应符合《中国药典》2015年版一部223页“乳香”项规定。
没药：本品应符合《中国药典》2015年版一部186页“没药”项规定。
红花：本品应符合《中国药典》2015年版一部151页“红花”项规定。
4药材吸醇率的测定
按1/2处方量比例称取药材75g，加10倍量的70％的乙醇750ml浸泡，浸泡不同时间，滤过，称湿药重量(至药材重量不再增加为止)，测定药材吸醇率，见表1。
Figure BDA0001197392750000041
mb-药材吸醇饱和状态下的质量(g)；mg—药材在干燥状态下的质量(g)。
表1药材吸水率考察(n＝3)
Figure BDA0001197392750000042
由表1可知，药片吸醇率为198.1％，为方便操作，以吸醇率为200.0％计算，即药材吸醇量为药材重的2.0倍。因此首次浸泡时，应该多加2.0倍量的乙醇。
5正交试验优选醇浸泡条件
5.1正交试验因素水平的选择
根据预试验结果，考察乙醇倍数(A、药材粉碎粒度(B)、乙醇浓度(C、浸渍时间(D)四个因素对其影响，采用L9(34)进行正交试验，具体见表2。
表2因素水平表
Figure BDA0001197392750000043
5.2指标选择
为了使工艺能充分反映药物疗效，并结合本发明药物组成的特点及本发明的功能主治，以本发明中君药肉桂桂皮醛含量和总固体物测定数据综合评分为评价指标对工艺进行综合评价，优选乙醇浸泡条件。
5.2.1桂皮醛测定
5.2.1.1色谱条件与系统适用性试验
250mm×4.6mm十八烷基键合硅胶(5μm)填充剂；乙腈(A)-0.5％磷酸水溶(B)，0-10分钟(A:B，28:72)等度洗脱，10-20分钟(A,28→32)梯度洗脱，20-30分钟(A,32→40)梯度洗脱，30-40分钟(A,40→60)梯度洗脱；检测波长为290nm；柱温30℃；流速为1ml/min；理论板数按桂皮醛计算应不低于3000。
5.2.1.2色谱条件与系统适用性试验
取桂皮醛对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含9.3μg的溶液，即得。
5.2.1.3供试品溶液的制备
精密量取取各试验号样品10ml，置量瓶中精密称定，加入精密量取的25ml甲醇溶液，称重，超声处理30min，放冷，再称重，用甲醇溶液补足减失的重量，振摇3min，滤过，取续滤液，在用0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
5.2.1.4线性关系考察
精密吸取浓度为9.3μg/ml桂皮醛对照品溶液2.5、5、10、15、25μl，依次注入液相仪测定，以峰面积为Y轴，桂皮醛进样量为X轴，进行线性回归。方程Y＝17.22X-7(r＝0.9993)，表明桂皮醛进样量在0.0233-0.2325μg范围内与峰面积呈良好的线性关系。
5.2.1.5精密度试验
取浓度9.3μg/ml的桂皮醛对照品溶液，设定进样量为10μl，连续进样6次，注入液相仪，测定峰面积，RSD计算结果为0.53％，精密度良好。
5.2.1.6重复性试验
取3号试验样品，依照方法平行备样5份，测得桂皮醛平均含量为0.04μg/ml，RSD＝1.02％。结果表明本法重复性良好。
5.2.1.7稳定性试验
取重复性试验项下样品一份，分别于0、1、2、4、8、12h进样，测定桂皮醛的峰面积，计算含量，结果桂皮醛含量RSD＝2.31％，表明样品在12h内基本稳定。
5.2.1.8准确度试验
精密量取1号试验样品(含量＝0.033μg/ml)5份置于量瓶中，每份约5ml，分别精密吸取加入浓度为0.033μg/ml桂皮醛，按方法制得供试品溶液，进样测量并计算，桂皮醛的平均回收率＝99.0％，RSD＝2.98％，表明该法加样回收率符合规定。
5.2.2总固体物测定
从各试验号中各精密取两份10ml，至已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，照干燥失重测定法(《中国药典》2015年版四部附录0831)测定，计算总固体物收率，公式如下。
W为10ml滤液中固体物的重量，V为定容体积，Wt为样品投料重量。
Figure BDA0001197392750000051
5.3正交试验结果与分析
各试验按照正交表计划进行，测定桂皮醛含量、总固体物收率，测定数据分别以指标隶属度计算转换，综合评价指标＝70％桂皮醛含量计分+30％总固体物收率计分。由于无空白列，做了重复试验。结果见表3，方差分析见表4。
表3提取工艺条件L9(34)正交试验安排及结果
Figure BDA0001197392750000061
表4提取工艺的方差分析表
来源 SS df S<sup>2</sup> F p 结论
A 1.1455 2 0.5728 660.6273 >0.05
B 0.0031 2 0.0016 1.7944 <0.005 主要因素
C 0.0122 2 0.0061 7.0191 <0.01 重要因素
D 0.0489 2 0.0245 28.2258 >0.05
e 0.0156 18 0.0009
因素B(药材粉碎粒度)有显著性差异(p<0.005，为主要因素)，因素B中B2>B3>B1，则应选择B2将药材粉碎为粗颗粒为工艺条件参数；因素C(乙醇浓度)有显著性差异(p<0.01，为重要因素)，因素C中C2>C3>C1，则应选择C2将70％乙醇作为工艺条件参数；其他A(乙醇倍数)、D(浸渍时间)均无显著性差异，但结合大生产实际，为了降低了生产成本，无显著性差异的A、D因素应选择A2、D2为工艺条件参数，故选择醇提工艺为A2B2C2D2，即将投料药材混合粉碎为粗颗粒，以12倍投料药材量(考虑药材吸醇率)70％乙醇浸渍7天，滤过，压榨药材滤过，合并滤液。
5.4优选醇提工艺条件验证
根据优选的最佳醇提工艺，验证三批，验证试验结果见表5。
表5醇提正交验证结果表
Figure BDA0001197392750000062
由上表结果可知，验证试验结果与正交结果相一致，说明醇提工艺条件基本稳定，可作为醇提工艺条件。
6制剂成型工艺研究
将浸渍的药液过滤，药渣压榨取汁，合并药液，100目滤过，适量70％乙醇定容为1000ml，分装，即得。
实验例2临床观察
1.一般资料选择2014年10月至2016年10月诊断为慢性肾脏病3-5期患者90例，年龄20-75岁，其中男42例，女48例；原发病：慢性肾炎38例，糖尿病肾病22例，高血压肾病16例，狼疮肾病7例，高尿酸肾病5例，多囊肾2例。诊断标准：参照第8版《内科学》，慢性肾功能衰竭诊断标准，并参照《血液净化学》肌酐达350umol/L时考虑行内瘘手术。拟行内瘘手术患者随机分为对照组(A组)、术前、后组(B组)、术后组(C组)试验组，A组术前、后均不用药物中药喷涂；B组即术前2周开始药物喷涂直至内瘘成熟，C组即术后伤口愈合后药物喷涂直至内瘘成熟，每组30例。
2.方法所有患者拟行手术前服用氯吡格雷75mg po qd抗血小板聚集，B组手术前2周予本发明实施例1制备的外用喷涂剂喷涂拟定手术部位血管(动脉端、静脉端)，3次/日。手术过程根据患者血管条件施行双上肢前臂桡(尺))动脉-头(贵要)静脉端侧吻合内瘘术。术中常规行头(贵要)静脉病理检查。术后7-10天(伤口拆线，Ⅰ/甲愈合)予外用喷涂剂喷涂手术部位血管(动脉端、吻合口、静脉端)3次/日，直至内瘘成熟(4-12周)。C组在内瘘术后伤口拆线，Ⅰ/甲愈合后给予本发明实施例2外用喷涂手术部位血管(动脉端、吻合口、静脉端)，3次/日，直至内瘘成熟，疗程4-12周。
3.观察指标：对比3组内瘘成熟时间；B超测定内瘘成熟时3组血流速及动脉化后静脉的血管内皮增生情况(血管壁厚度)；远期并发症(6个月)观察:血栓形成、血管狭窄发生率及血管钙化比较。
4.统计方法：应用SPSS16.0统计软件进行分析，计量资料服从正态分布时以
Figure BDA0001197392750000071
表示，采用t检验及X2检验。
5.结果：3组内瘘成熟时间对比：B组成熟时间最早，C组次之，A组最晚(P＜0.05)；内瘘成熟后3组血流速及血管静脉端平均厚度比较，B、C组血流速优于A组(P＜0.05)、B、C组静脉端血管壁厚度小于A组(P＜0.05)，B、C组对比血流速、静脉端平均血管壁厚度无统计学差异；远期观察A组发生血管狭窄5例、血栓形成4例、血管钙化7例，B组发生血管狭窄2例、血栓形成1例、血管钙化1例，C组发生血管狭窄1例、血栓形成2例、血管钙化2例。A组在血管狭窄、血栓形成及血管钙化发生率方面均高于B、C组(P＜0.05)，B、C组在血管狭窄、血栓形成及血管钙化发生率方面无明显差异(P>0.05)数值比较见表6、表7和表8：
表63组内瘘成熟时间比较
Figure BDA0001197392750000081
Figure BDA0001197392750000082
注：A、B组比较：a：P<0.05，；A、C组比较b：P<0.05；B、C组比较：a：b P<0.05。
表72组血流量及血管内皮增生比较
Figure BDA0001197392750000083
Figure BDA0001197392750000084
注：A、B组比较：c：P<0.05，d：P<0.05；A、C组比较：e：P<0.05，f：P<0.05；B、C组比较：c：eP>0.05，d：f：P>0.05
表8 2组血管狭窄、血栓形成及血管钙化比较
Figure BDA0001197392750000085
Figure BDA0001197392750000086
注：不良反应发生率：3组患者均未出现明显不良反应。
6.结论本发明对血管内皮及平滑肌有保护作用，能促进内瘘成熟、有效保护内瘘血管，降低血管狭窄、血栓形成及血管钙化并发症，拥有起效快、局部给药副作用小、安全性高、使用方便等优点。
下面结合实施例对发明作进一步的说明，但并不作为对本发明限制的依据。
具体实施方式：
实施例1.
配方：肉桂20kg、地龙20kg、乳香10kg、没药30kg和红花15kg。
工艺：以上药物，粉碎成粗颗粒，加12倍量浓度为70％的乙醇，浸渍7天，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为70％的乙醇定容至1000ml，分装，即得。
用法用量：动静脉内瘘术后7-10天(伤口拆线，Ⅰ/甲愈合)外用喷涂，3次/日，直至内瘘成熟，疗程4-12周。
实施例2.
配方：肉桂25kg、地龙25kg、乳香15kg、没药35kg和红花25kg。
工艺：以上药物，粉碎成粗颗粒，加14倍量浓度为75％的乙醇，浸渍8天，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为75％的乙醇定容至1000ml，分装，即得。
用法用量：涂于患处，每隔4-6h换一次。
实施例3.
配方：肉桂15kg、地龙15kg、乳香10kg、没药25kg和红花15kg。
工艺：以上药物，粉碎成粗颗粒，加10倍量浓度为65％的乙醇，浸渍6天，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为65％的乙醇定容至1000ml，分装，即得。
用法用量：同实施例1。
实施例4.
配方：肉桂30kg、地龙30kg、乳香20kg、没药40kg和红花30kg。
工艺：以上药物，粉碎成粗颗粒，加10倍量浓度为65％的乙醇，浸渍6天，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为65％的乙醇定容至1000ml，分装，即得。
用法用量：同实施例1。
实施例5.
配方：肉桂10kg、地龙10kg、乳香5kg、没药20kg和红花10kg。
工艺：以上药物，粉碎成粗颗粒，加10倍量浓度为65％的乙醇，浸渍6天，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为65％的乙醇定容，分装，即得。
用法用量：同实施例1。

Claims (10)

1.一种用于保护动静脉内瘘的药物，其特征在于：按重量份计算，由肉桂15-25份、地龙15-25份、乳香10-15份、没药25-35份和红花15-25份制成。
2.如权利要求1所述的用于保护动静脉内瘘的药物，其特征在于：按重量份计算，由肉桂20份、地龙20份、乳香10份、没药30份和红花15份制成。
3.一种如权利要求1或2所述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，其特征在于：取上述药物，加辅料制成药物制剂。
4.一种如权利要求1或2所述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，其特征在于：取上述药物，不加辅料制成药物制剂。
5.如权利要求3所述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，其特征在于：所述药物制剂为外用制剂。
6.如权利要求5所述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，其特征在于：所述外用制剂为喷雾剂、酊剂、软膏剂或贴剂。
7.如权利要求5所述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，其特征在于：肉桂、乳香和没药先分别用CO2超临界萃取法提取挥发油，得肉桂挥发油、乳香挥发油、没药挥发油和肉桂药渣、乳香药渣和没药药渣，备用；红花低温动态法提取后，浓缩成稠膏，得红花稠膏，备用；地龙、肉桂药渣、乳香药渣和没药药渣用乙醇提取后，提取液浓缩后与红花稠膏混合，加入肉桂挥发油、乳香挥发油、没药挥发油，搅匀，即得。
8.根据权利要求5所述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，其特征在于：以上药物，粉碎成粗颗粒，加浓度为65-75％的乙醇，浸渍，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为65-75％的乙醇定容，分装，即得。
9.如权利要求6所述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，其特征在于：所述酊剂这样制作：以上药物，粉碎成粗颗粒，加10-14倍量浓度为65-75％的乙醇，浸渍6-8天，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为65-75％的乙醇定容，分装，即得。
10.如权利要求9所述的用于保护动静脉内瘘的药物的制作方法，其特征在于：所述酊剂这样制作：以上药物，粉碎成粗颗粒，加12倍量浓度为70％的乙醇，浸渍7天，过滤，药渣压榨成，取汁，合并药液，100目过滤，加浓度为70％的乙醇定容，分装，即得。
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