CN104961706B - 一种合成胰岛素降解酶抑制剂ml345的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的是一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，本发明解决了现有技术中胰岛素降解酶抑制剂ML345的合成路线较长的问题。本发明包括（1）获得式(Ⅰ)所示的中间体；（2）将式(Ⅱ)所示物质与HATU溶于CH3CN/DMF的混合溶液中，加入DIPEA搅拌，然后加入式(Ⅰ)所示的中间体进行反应，反应结束后经分离纯化制成式(Ⅲ)所示中间体；（3）将碘化亚铜及1,10‑菲罗啉溶于DMF中搅拌，然后加入S粉、碳酸钾和式(Ⅲ)所示中间体进行反应，反应结束后经分离纯化制成目标产物ML345。本发明具有制备步骤更短、采用的原料价格更低、合成难度更低、合成的目的产物的收率更高等优点。

Description

一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法
技术领域
本发明涉及一种抑制剂的合成方法，具体涉及的是一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法。
背景技术
现有技术中胰岛素降解酶抑制剂ML345的合成路线较长，具体合成路线如下所示：
且在上述合成路线中，原料4的价格较高，且市场上不易购买得到，大多只能自己合成，进而导致合成路线进一步延长，增加反应成本和操作难度。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中胰岛素降解酶抑制剂ML345的合成路线较长的问题，提供解决上述问题的一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，包括以下步骤：
（1）获得式(Ⅰ)所示的中间体；
（2）将式(Ⅱ)所示物质与HATU溶于CH3CN/DMF的混合溶液中，加入DIPEA搅拌，然后加入式(Ⅰ)所示的中间体进行反应，反应结束后经分离纯化制成式(Ⅲ)所示中间体；
（3）将碘化亚铜及1,10-菲罗啉溶于DMF中搅拌，然后加入S粉、碳酸钾和式(Ⅲ)所示中间体进行反应，反应结束后经分离纯化制成目标产物ML345；
所述式(Ⅰ)：，式(Ⅱ)：，式(Ⅲ)：，
ML345：；其中，式(Ⅱ)中R为Br或I。
本发明用一步铜催化的串联偶联反应实现C-S键和N-S键的形成，得到氮硫杂环化合物，其用于替代原报道路线中合成所需要的较贵原料及繁琐的反应步骤和苛刻的反应条件。且原报道路线的最后一步合成中，需要回流40h，且收率只有40%，经过本发明方法合成的胰岛素降解酶抑制剂ML345，最后一步收率达到70%以上，总收率大幅提高，效果十分显著。
为了达到最好地效果，所述步骤（2）中搅拌时间优选为5-10 min，反应温度优选为70-80℃；所述步骤（3）中搅拌时间优选为10-15min，反应温度优选为65-70℃。
本发明中合成式Ⅰ所示的中间体的方法较多，均为现有技术，本发明提供了两种该式Ⅰ所示的中间体的合成步骤，具体设置如下：
第一种合成方法为：将磺酰氯与三乙胺溶于二氯甲烷，并在室温下往溶液中滴加吗啉，搅拌反应，反应结束后经分离纯化制成式Ⅴ所示的中间物；然后将式Ⅴ所示的中间物溶于乙醇、水、乙酸的混合溶液中，加热至70℃，加入铁粉回流反应，反应结束后经分离纯化制成式Ⅰ所示的中间物；
优选地，所述式Ⅰ所示的中间物的分离纯化过程如下：
回流反应过程中通过TLC检测反应情况，当反应结束后，旋掉部分溶剂，加入氢氧化钠溶液调节pH至碱性；然后用乙酸乙酯萃取，得到的有机相通过无水硫酸钠干燥后除掉溶剂，获得固体产物即为式Ⅰ所示的中间物。
现有技术中常规采用的合成方法为第二种合成方法，其具体步骤为：将磺酰氯与三乙胺溶于二氯甲烷，并在室温下往溶液中滴加吗啉，搅拌反应，反应结束后经分离纯化制成式Ⅴ所示的中间物；然后将式Ⅴ所示的中间物溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液，加入Pd/C，在氢气环境下搅拌，反应完成后抽滤、旋干溶剂即得式Ⅰ所示的中间物。
所述两种式Ⅰ所示的中间体的合成步骤中，该磺酰氯为式Ⅳ所示的物质；所述式Ⅳ：，式Ⅴ：；且所述式Ⅴ所示中间物的优选分离纯化过程如下：
式Ⅴ所示的中间物合成反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂后，残留物用乙酸乙酯:石油醚=1:1过柱分离后获得黄色固体产品，该黄色固体产品即为式Ⅴ所示的中间物。
优选地，所述步骤（2）中式Ⅲ所示中间物的分离纯化过程如下：
反应过程中通过TLC检测反应情况，当反应结束后，减压除掉部分溶剂，加入水和二氯甲烷萃取，分离出有机相，有机相用水反萃除去残留的DMF，并将有机相通过无水硫酸钠干燥后除掉溶剂，最后用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离即可。
进一步，所述目标产物ML345的分离纯化过程如下：
反应过程中通过TLC检测反应情况，当反应结束后，加入饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，分离出有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，旋干后残留物用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离即可。
为了有效提高目的产物的收率，所述步骤（2）中式Ⅱ所示物质、HATU、DIPEA和式Ⅰ所示中间体之间的摩尔比为2:2:2:1或1.5:1.5:2:1。所述步骤（3）中碘化亚铜、1,10-菲罗啉、S粉、碳酸钾和式Ⅲ所示中间体的摩尔比为1:1:4:3:2或0.5:0.5:4:3:2。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
1、本发明有效减短了胰岛素降解酶抑制剂ML345的合成路线，方便操作；
2、本发明采用式Ⅱ所示物质替代了报道线路中的原料4，降低原料投入成本，且进一步减少反应步骤，降低反应成本；
3、本发明合成的目的产物胰岛素降解酶抑制剂ML345的收率远远高于原报道路线的收率，效果更加显著。
附图说明
图1为本发明的合成线路示意图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，具体操作步骤如下：
（1）获得式Ⅰ所示的中间体；具体合成过程如下：
将原料磺酰氯（2.36g,10mmol）和三乙胺（5.06g, 50mmol）溶于二氯甲烷，该原料磺酰氯为式Ⅳ所示的物质，式Ⅳ：。然后在室温下，往溶液中滴加吗啉（2.61g,30mmol），滴加完成后，继续搅拌14h，加入饱和氯化铵催灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂后，残留物用乙酸乙酯:石油醚=1:1过柱分离得黄色固体产品3.26g，该黄色固体产品即为式Ⅴ所示的中间物，式Ⅴ：；经计算得知该式Ⅴ所示的中间物的收率为91%。
然后将式Ⅴ所示的中间物（3g, 8.4mmol）溶于乙醇:水:乙酸=8:8:1的混合溶液中，加热至70oC，加入铁粉，继续回流约1h, TLC检测反应结束后，旋掉部分溶剂，加入1N的氢氧化钠溶液调节pH至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，除掉溶剂，获得式Ⅰ所示的中间物2.28g，式Ⅰ：；经计算得知该式Ⅰ所示的中间物的收率为83%。
（2）将式Ⅱ所示物质（2.17g, 10mmol）与HATU（3.8g, 10mmol）溶于CH3CN/DMF的混合溶液中，该式Ⅱ的化学结构式为：，且该式Ⅱ中R为溴。然后加入DIPEA（1.29g，10mmol）搅拌5-10min，然后加入式Ⅰ所示的中间体（1.64g, 5mmol），温度升至70-80℃搅拌反应，搅拌5h，TLC检测反应结束后，减压除掉部分溶剂，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机相，有机相用水反萃3次除去残留的DMF，有机相经过无水硫酸钠干燥后除掉溶剂，残留物再用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离制成式Ⅲ所示中间体3.7g，该式Ⅲ：；经计算得知该式Ⅲ所示的中间物的收率为70%。
其中，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；CH3CN为乙腈；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA为N,N-二异丙基乙基胺。
（3）将碘化亚铜(0.48g, 2.5mmol)及1,10-菲罗啉(0.45g, 2.5mmol)溶于20ml 的DMF中，室温搅拌10-15min后加入硫粉(0.320g,10mmol)、碳酸钾(10.4g,7.5mmol)和式Ⅲ所示中间体（2.64g, 5mmol），升温至65-70℃搅拌反应，搅拌1h，TLC检测反应结束后，加入饱和食盐水，及乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干后残留物用乙酸乙酯:石油醚=4:1过柱分离获得白色固体产品1.82g，该白色固体产品即为目标产物ML345；经计算得知该目标产物ML345的收率为76%。
该目标产物ML345的化学式结构为：。
对目标产物ML345进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01-3.13 (m, 8H), 3.68-3.87(m, 8H), 7.20(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.46(td, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.8, 4.4Hz,1H),7.70(dd, J = 8.8, 2Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.92(d, J = 2.0Hz,1H)。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于：所述步骤（1）中利用式Ⅴ所示中间物制备式Ⅰ所示中间物的过程不同，本实施例的具体制备过程如下：
将式Ⅴ所示的中间物（3g, 8.4mmol）溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液，加入Pd/C(10%, 300mg)，在氢气（1atm）环境下搅拌5h，抽滤，旋干溶剂后得式Ⅰ所示中间物2.34g。本实施例中，该式Ⅴ所示的中间物的收率为91%；该式Ⅰ所示的中间物的收率为85%；该式Ⅲ所示的中间物的收率为70%；该目标产物ML345的收率为76%。
对本实施例合成的目标产物ML345进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01-3.13 (m, 8H), 3.68-3.87(m, 8H), 7.20(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.46(td, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.8, 4.4Hz,1H),7.70(dd, J = 8.8, 2Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.92(d, J = 2.0Hz,1H)。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅仅在于：式Ⅱ所示物质中R为碘，本实施例的其他工艺条件与实施例1相同。本实施例中，该式Ⅴ所示的中间物的收率为91%；该式Ⅰ所示的中间物的收率为83%；该式Ⅲ所示的中间物的收率为72%；该目标产物ML345的收率为78%。
对本实施例合成的目标产物ML345进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.01-3.13 (m, 8H), 3.68-3.87(m, 8H), 7.20(d, J = 8.4 Hz,1H), 7.46(td, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.8, 4.4Hz,1H), 7.70(dd, J =8.8, 2Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.92(d, J = 2.0Hz, 1H)。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于：所述步骤（2）中式Ⅱ所示物质、HATU、DIPEA和式Ⅰ所示中间体的摩尔比为3:3:4:2 ；所述步骤（3）中碘化亚铜、1,10-菲罗啉、S粉、碳酸钾和式Ⅲ所示中间体的摩尔质量比1:1:8:6:4。
本实施例中，该式Ⅴ所示的中间物的收率为91%；该式Ⅰ所示的中间物的收率为65%；该式Ⅲ所示的中间物的收率为83%；该目标产物ML345的收率为72%。
对本实施例合成的目标产物ML345进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01-3.13 (m, 8H), 3.68-3.87(m, 8H), 7.20(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.46(td, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.8, 4.4Hz,1H),7.70(dd, J = 8.8, 2Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.92(d, J = 2.0Hz,1H)。
通过上述实施例即可表明：通过本发明的方法可有效制备出目标产物ML345，且制备步骤更短、采用的原料价格更低、合成难度更低、合成的目的产物的收率更高。
上述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明保护范围的限制，但凡采用本发明的设计原理，以及在此基础上进行非创造性劳动而作出的变化，均应属于本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）获得式(Ⅰ)所示的中间体；
（2）将式(Ⅱ)所示物质与HATU溶于CH3CN/DMF的混合溶液中，加入DIPEA搅拌，然后加入式(Ⅰ)所示的中间体进行反应，反应结束后经分离纯化制成式(Ⅲ)所示中间体；
（3）将碘化亚铜及1,10-菲罗啉溶于DMF中搅拌，然后加入S粉、碳酸钾和式(Ⅲ)所示中间体进行反应，反应结束后经分离纯化制成目标产物ML345；
所述式(Ⅰ)：，式(Ⅱ)：，式(Ⅲ)：，
ML345：；其中，式(Ⅱ)中R为Br或I；
所述步骤（2）中搅拌时间为5-10 min，反应温度为70-80℃；所述步骤（3）中搅拌时间为10-15min，反应温度为65-70℃。
2.根据权利要求1所述的一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示的中间体的合成步骤如下：
将磺酰氯与三乙胺溶于二氯甲烷，并在室温下往溶液中滴加吗啉，搅拌反应，反应结束后经分离纯化制成式(Ⅴ)所示的中间物；
然后将式(Ⅴ)所示的中间物溶于乙醇、水、乙酸的混合溶液中，加热至70-80℃，加入铁粉回流反应，反应结束后经分离纯化制成式(Ⅰ) 所示的中间物；或将式(Ⅴ)所示的中间物溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液，加入Pd/C，在氢气环境下搅拌，反应完成后抽滤、旋干溶剂即得式(Ⅰ) 所示的中间物；
该磺酰氯为式(Ⅳ) 所示的物质；所述式(Ⅳ)：，式(Ⅴ)：。
3.根据权利要求2所述的一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，其特征在于，所述式(Ⅴ)所示的中间物的分离纯化过程如下：
式(Ⅴ)所示的中间物合成反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂后，残留物用乙酸乙酯/石油醚过柱分离后获得黄色固体产品，该黄色固体产品即为式(Ⅴ)所示的中间物。
4.根据权利要求3所述的一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，其特征在于，所述乙酸乙酯:石油醚=1-4:1。
5. 根据权利要求4所述的一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，其特征在于，所述式(Ⅰ) 所示的中间物的分离纯化过程如下：
回流反应过程中通过TLC检测反应情况，当反应结束后，旋掉部分溶剂，加入氢氧化钠溶液调节pH至碱性；然后用乙酸乙酯萃取，得到的有机相通过无水硫酸钠干燥后除掉溶剂，获得固体产物即为式(Ⅰ) 所示的中间物。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，其特征在于，所述步骤（2）中式(Ⅲ) 所示中间物的分离纯化过程如下：
反应过程中通过TLC检测反应情况，当反应结束后，减压除掉部分溶剂，加入水和二氯甲烷萃取，分离出有机相，有机相用水反萃除去残留的DMF，并将有机相通过无水硫酸钠干燥后除掉溶剂，最后用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离即可。
7.根据权利要求1-5任一项所述的一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，其特征在于，所述目标产物ML345的分离纯化过程如下：
反应过程中通过TLC检测反应情况，当反应结束后，加入饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，分离出有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，旋干后残留物用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离即可。
8.根据权利要求1-5任一项所述的一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，其特征在于，所述步骤（2）中式(Ⅱ)所示物质、HATU、DIPEA和式(Ⅰ)所示中间体之间的摩尔比为2:2:2:1或1.5:1.5:2:1。
9.根据权利要求1-5任一项所述的一种合成胰岛素降解酶抑制剂ML345的方法，其特征在于，所述步骤（3）中碘化亚铜、1,10-菲罗啉、S粉、碳酸钾和式(Ⅲ)所示中间体的摩尔比为1:1:4:3:2或0.5:0.5:4:3:2。
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