CN104955463A - 经口投药用吸附剂及肾疾病治疗剂及肝疾病治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种对于生体内的尿毒症性物质，特别是对于β-异丁酸氨基酯的吸附能力优异的球状活性炭。所述课题是通过经口投药用吸附剂解决，该经口投药用吸附剂的特征在于，包括含有0.5重量％以上氮原子，利用BET法求得的比表面积为700m2/g～3000m2/g，而且平均粒径为0.01mm～1mm的球状活性炭。

Description

经口投药用吸附剂及肾疾病治疗剂及肝疾病治疗剂
技术领域
本发明涉及一种包括含有0.5重量％以上氮原子的球状活性炭的经口投药用吸附剂。而且，本发明涉及一种将所述经口投药用吸附剂作为有效成分的肾疾病治疗剂或者预防剂，及肝疾病治疗或者预防剂。
基于本发明的经口投药用吸附剂对于生体内的尿毒症性物质，特别是对于β-异丁酸氨基酯的吸附能力优异。
背景技术
肾功能和肝功能缺损患者随着该脏器功能障碍，血液中等体内积蓄或生成有害毒性物质，因此，容易引起尿毒症和意识障碍等脑症。这些患者人数呈现年年增加的倾向，因此，代替这些缺损脏器，具有向体外排出毒性物质的功能的脏器代用设备或者治疗药的开发成为重要的课题。现在，作为人工肾脏最普及的是基于血液透析而去除有毒物质的方式。但是，这样的血液透析型人工肾脏由于使用特殊的装置，安全管理上需要专业技术人员。而且，由于血液的体外取出，存在着对患者的肉体上和精神上以及经济上的负担大的问题，并非一定是令人满意的方法。
作为解决这些缺点的方法，已经被开发和利用能够经口服用，且能够治疗肾脏和肝脏的功能障碍的经口吸附剂，如专利文献1。该经口吸附剂由具有特定官能基的多孔性球形碳质物质，即，球状活性炭形成，对于生体的安全性和稳定性高的同时，即便在肠内存在胆汁酸的情况下也对于有毒物质，即，β-异丁酸氨基酯、正丁酸r-氨基酯、二甲胺、及章鱼胺的吸附性优异，而且，具有对于消化酵素等肠内有益成分的吸附少的有益的选择吸附性。而且，作为便秘等的副作用少的经口治疗药，例如，对于肝肾功能障碍患者广泛地在临床上利用。另外，所述专利文献1中记载的吸附剂是，将石油沥青等沥青类作为碳源，制备球状活性炭之后，进行氧化处理及还原处理而制造的。这一经过氧化剂还原处理的球状活性炭被称为表面改质球状活性炭。
并且，专利文献2中揭示平均粒径为50μm～200μm的表面改质球状活性炭在初期吸附能力方面的优异性。即，摄取经口投药用吸附剂之后，一般的上部小肠管内滞留期间内，即3小时以内，能够极其迅速地吸附生体内有毒的毒性物质，特别是β-异丁酸氨基酯。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特公昭62-11611号公报
专利文献2：日本专利特开2005-314416号公报
发明内容
要解决的技术问题
所述专利文献1及2中记载的表面改质球状活性炭对于生体内的尿毒症性物质的吸附能力，特别是对于β-异丁酸氨基酯的吸附能力非常优异。但是，专利文献1及2中记载的表面改质球状活性炭对于尿毒症性物质的吸附能力也不是很充分，需要进一步的改善。
本发明的目的在于提供一种对于生体内的尿毒症性物质，特别是对于β-异丁酸氨基酯的吸附能力非常优异的球状活性炭。
技术方案
本发明者就对于生体内的尿毒症性物质的吸附能力优异的球状活性炭进行锐意研究的结果，惊异地发现含有0.5重量％以上氮原子的球状活性炭表示出对于尿毒症性物质的吸附能力，特别是对于β-异丁酸氨基酯的吸附能力。伴随氮原子量的增加的球状活性炭对于β-异丁酸氨基酯的吸附能力的增加非常显著，而且球状活性炭的氮原子对于尿毒症性物质的吸附能力有关联，这一现象令人惊异。
本发明基于上述见解开发而成。
因此，本发明涉及如下[1]至[7]。
[1]经口投药用吸附剂，其特征在于包括含有0.5重量％以上氮原子，利用BET法求得的比表面积为700m2/g～3000m2/g，而且平均粒径为0.01mm～1mm的球状活性炭；
[2]根据[1]所述的经口投药用吸附剂，所述球状活性炭的平均粒径为50～200μm；
[3]根据[1]或者[2]所述的经口投药用吸附剂，所述球状活性炭由含有氮原子的热可塑性树脂、热硬化性树脂或者离子交换树脂作为碳源制备而成；
[4]根据[3]所述的经口投药用吸附剂，其中，所述热可塑性树脂或者离子交换树脂包括由丙烯腈、乙基丙烯腈、甲基丙烯腈、二苯基丙烯腈、及氯丙烯腈所组成的群中选择的单体；
[5]根据[3]所述的经口投药用吸附剂，所述热硬化性树脂包括由三聚氰胺及尿素所组成的群中选择的单体；
[6]将[1]至[5]中任一项所述的经口投药用吸附剂作为有效成分的肾疾病治疗或者预防剂；及
[7]将[1]至[5]中任一项所述的经口投药用吸附剂作为有效成分的肝疾病治疗或者预防剂。
进而，本说明书中公开了如下[8]至[23]。
[8]一种肾疾病或者肝疾病的预防或者治疗方法，其特征在于，将[1]至[5]中任一项所述的经口投药用吸附剂给肾疾病或者肝疾病的治疗对象以有效量进行投药；
[9]一种球状活性炭，
包括用于肾疾病或者肝疾病的治疗(方法)的0.5重量％以上氮原子，且用BET法求得的比表面积为700m2/g～3000m2/g，而且平均粒径为0.01mm～1mm；
[10]根据[9]所述的球状活性炭，所述球状活性炭的平均粒径为50～200μm；
[11]根据[9]或者[10]所述的球状活性炭，所述球状活性炭将含有氮原子的热可塑性树脂、热硬化性树脂或者离子交换树脂作为碳源制备而成；
[12]根据[11]所述的球状活性炭，所述热可塑性树脂或者离子交换树脂包括由丙烯腈、乙基丙烯腈、甲基丙烯腈、二苯基丙烯腈、及氯丙烯腈所组成的群中选择的单体；
[13]根据[11]所述的球状活性炭，所述热硬化性树脂包括由三聚氰胺及尿素所组成的群中选择的单体；
[14]一种球状活性炭的使用，
包括用于制造肾疾病或者肝疾病的预防或者治疗用医药的0.5重量％以上氮原子，且利用BET法求得的比表面积为700m2/g～3000m2/g，而且平均粒径为0.01mm～1mm；
[15]根据[14]所述的球状活性炭的使用，所述球状活性炭的平均粒径为50～200μm；
[16]根据[14]或者[15]所述的球状活性炭的使用，所述球状活性炭将含有氮原子的热可塑性树脂、热硬化性树脂或者离子交换树脂作为碳源制备而成；
[17]根据[16]所述的球状活性炭的使用，所述球状活性炭将含有氮原子的热可塑性树脂、热硬化性树脂或者离子交换树脂作为碳源制备而成；
[18]根据[16]所述的球状活性炭，所述热硬化性树脂包括由三聚氰胺及尿素所组成的群中选择的单体；
[19]球状活性炭的使用，
包括用于预防或者治疗肾疾病或者肝疾病的0.5重量％以上氮原子，且利用BET法求得的比表面积为700m2/g～3000m2/g，而且平均粒径为0.01mm～1mm；
[20][19]所述的球状活性炭的使用，所述球状活性炭的平均粒径为50～200μm；
[21]根据[19]或者[20]所述的球状活性炭，所述球状活性炭将含有氮原子的热可塑性树脂、热硬化性树脂或者离子交换树脂作为碳源制备而成；
[22]根据[21]所述的球状活性炭的使用，所述球状活性炭将含有氮原子的热可塑性树脂、热硬化性树脂或者离子交换树脂作为碳源制备而成；
[23]根据[21]所述的球状活性炭的使用，所述热硬化性树脂包括由三聚氰胺及尿素所组成的群中选择的单体。
发明效果
根据本发明的经口投药用吸附剂，对于尿毒症性物质的吸附能力，特别是对于β-异丁酸氨基酯的吸附能力显著优异，因此，仅用少量的经口投药用吸附剂能够大量吸附有毒的毒性物质。因此，仅服用和以往的经口投药用吸附剂同样的量就能够获得更高的药效。或者，减少以往服用的经口投药用吸附剂量，可得到和以往相同的药效。
附图说明
图1是表示实施例及比较例中获得的经口投药用吸附剂的β-异丁酸氨基酯吸附量的24小时的图表。
图2是按着BET比表面积1600m2/g左右的实施例2、3、4、5、6及BET比表面积1200m2/g左右的实施例1、7、8、9、13、16、17，分别表示氮含量和β-异丁酸氨基酯吸附量24小时的关联的图表。
图3是表示实施例及比较例中获得的经口投药用吸附剂的BET比表面积和β-异丁酸氨基酯吸附量24小时的关联的图表。
图4是按着BET比表面积1600m2/g左右的实施例4、20、21、22、23)BET比表面积1200m2/左右的实施例17、24、25、26、27，分别表示平均粒径和β-异丁酸氨基酯吸附量3小时的关联的图表。
具体实施方式
[1]经口投药用吸附剂
用于本发明的经口投药用吸附剂的球状活性炭，含有0.5重量％以上氮原子，且利用BET法求得的比表面积为700m2/g～3000m2/g，而且平均粒径为0.01mm～1mm。
(氮原子量)
球状活性炭的氮原子含量为0.5重量％以上，较优选为0.7重量％，更优选为0.9重量％，更优选为0.95重量％，特优选为1.0重量％以上。氮原子含量为0.5重量％以上时，对于尿毒症性物质的吸附能力的上升显著，较为理想。氮原子含量的上限并不特别限定，但优选为20重量％以下。氮原子含量为0.5重量％以上，随着氮含量增多，β-异丁酸氨基酯吸附量也增多。
β-异丁酸氨基酯吸附量还受比表面积的影响。因此，图2中，按着BET比表面积1600m2/g左右的球状活性炭实施例2、3、4、5、6及BET比表面积1200m2/g左右的球状活性炭实施例1、7、8、9、13、16、17，分别表示氮含量和β-异丁酸氨基酯吸附量24小时的关联。如图2可知，随着氮含量增多，β-异丁酸氨基酯吸附量也增多。特别是，氮含量为0.5重量％～3重量％时，观察到氮含量和β-异丁酸氨基酯吸附量的显著关联。
(碳源)
球状活性炭的碳源包括氮原子，但并不限于此，
但是可以列举热熔融性树脂或者热不溶性树脂。
(热熔融性树脂)
作为热熔融性树脂可列举使用含氮原子的单体而制造的、含氮原子热可塑性树脂，例如，含氮原子交联乙烯基树脂。
作为用来制造含氮原子交联乙烯基树脂的含氮原子单体，可列举：丙烯腈、甲基丙烯腈(2-甲基丙烯腈)、乙基丙烯腈(例如，2-羟基乙基μ丙烯腈、2-(1-羟基乙基)丙烯腈、2-(2-氟基乙基)丙烯腈、二苯基丙烯腈(例如，2、3-ジ苯基丙烯腈、3、3-二苯基丙烯腈)、或氯丙烯腈(2-氯丙烯腈)。也可以为含这些氮原子的单体单独的聚合物的乙烯基树脂、抑或为与其他单体的共聚物的交联乙烯基树脂。
作为碳源使用的所述交联乙烯基树脂可使用，例如，通过乳化聚合、块状聚合或者溶液聚合得到的球状聚合物，或者优选使用通过悬浮聚合得到的球状聚合物。若要均匀地不融化球状交联乙烯基树脂，必须预先在交联乙烯基树脂上形成细孔。树脂的细孔形成可在聚合时添加致孔剂形成。均匀地不融化球状交联乙烯基树脂所需要的交联乙烯基树脂的BET比表面积优选为5m2/g，更优选为10m2/g以上。
例如，通过悬浮聚合制备交联乙烯基树脂时，将包括乙烯基系单体、交联剂、致孔剂及聚合引发剂的有机相添入到含有分散稳定剂的水系分散介质中，通过搅拌混合形成水相中悬浮的多个有机液滴之后，经过加热聚合有机滴液中的单体，可以制备球状交联乙烯基树脂。
作为与所述含氮原子的单体形成共聚物的、其他单体，可使用能够成型为球形的任意乙烯基系单体，例如，可以使用：芳香族乙烯基系单体，例如，苯乙烯、或者乙烯基氢或苯基氢被取代的苯乙烯衍生物；或者代替苯基的杂环式或者多环式化合物与乙烯基结合的化合物。作为芳香族乙烯基系单体，更具体而言，可列举：α-或β-甲基苯乙烯、α-或β-乙基苯乙烯、甲氧基苯乙烯、苯基苯乙烯、或者氯苯乙烯等、或者，邻-、间-、或对-甲基苯乙烯、乙基苯乙烯、甲氧基苯乙烯、甲基硅烷基苯乙烯、羟基苯乙烯、氯苯乙烯、氰基苯乙烯、硝基苯乙烯、氨基苯乙烯、羧基苯乙烯、或者亚砜苯乙烯、苯乙烯磺酸二氢钠等，或者，乙烯基吡啶、乙烯基噻吩、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基萘、乙烯基蒽、或乙烯基双苯基等。此外，也可使用脂肪族乙烯基系单体，具体而言，例如可列举：乙烯、丙烯、异丁烯、二异丁烯、氯化乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙酸乙烯基酯等乙烯基酯类、乙烯基甲基酮、乙烯基乙基酮等乙烯基酮类、丙烯醛、甲基丙烯醛等乙烯基醛类，或者，乙烯基甲基醚、或乙烯基乙基醚等乙烯基醚类。使用这些乙烯基系单体中的一个以上，可调整与含氮原子单体的交联乙烯基树脂，优选为甲基苯乙烯类(α-甲基苯乙烯、β-甲基苯乙烯、邻-甲基苯乙烯、间-甲基苯乙烯、或对-甲基苯乙烯)、乙基苯乙烯类(α-乙基苯乙烯或β-乙基苯乙烯)-或苯乙烯。
此外，作为交联剂，可使用能够用于所述乙烯基系单体交联化的任意的交联剂，可使用如下：二乙烯基苯、二乙烯基吡啶、二乙烯基甲苯、二乙烯基萘、邻苯二甲酸二烯丙基、乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基化物、二乙烯基二甲苯、二乙烯基乙基苯、二乙烯基磺酸酯、乙二醇或甘油的聚乙烯基或聚烯丙基醚类、季戊四醇的聚乙烯基或聚烯丙基醚类、乙二醇的单或二硫代衍生物的聚乙烯基或聚烯丙基醚类、或者间苯二酚的聚乙烯基或聚烯丙基醚类、二乙烯基酮、二乙烯基硫、烯丙基丙烯酸酯、二烯丙基马来酸酯、二烯丙基富马酸酯、二烯丙基琥珀酸酯、二烯丙基碳酸酯、二烯丙基丙二酸酯、二烯丙基草酸盐、二烯丙基己二酸酯、二烯丙基癸二酸酯、三烯丙基丙三酸酯、三烯丙基乌头酸盐、三烯丙基柠檬酸盐、三烯丙基磷酸盐、N、N’-亚甲基二丙烯酸胺、1、2-二(α-甲基亚甲基磺酸胺)乙烯、三乙烯基苯、三乙烯基萘、聚乙烯基蒽，或者三乙烯基环己烷。包含于特别优选的交联剂的例子为：聚乙烯基芳香族烃，例如，二乙烯基苯；乙二醇三甲基丙烯酸酯，例如，乙二醇二甲基丙烯酸酯；聚乙烯基烃，例如，三乙烯基环己烷。二乙烯基苯为其热分解特性优异，因此最理想。
组为适当的致孔剂、可列举：碳原子数4～10的烷醇，例如，正丁醇、二级丁醇、2-乙基己醇、癸醇、或、4-甲基-2-戊醇；至少碳原子数为7的烷基酯，例如，正己基乙酸酯、2-乙基己基乙酸酯、甲基油酸酯、二丁基癸二酸酯、二丁基己二酸酯、或二丁基碳酸盐；碳原子数4～10的烷基酮，例如，二丁基酮或甲基异丁基酮；烷基羧酸酯，例如，庚烷酸；芳香族烃，例如，甲苯、二甲苯、或苯；高级饱和脂肪族烃，例如，己烷、庚烷、或异辛烷；环式脂肪族烃，例如，环己烷。
作为聚合引发剂并无特别限定，可使用该领域中普遍使用的引发剂，但优选为作为对于聚合性单体可溶性的油溶性聚合引发剂。作为聚合引发剂，例如可列举：过氧化二烷基、过氧化二酰基、过氧酯、过氧二碳酸酯、或偶氮化合物。更具体而言，例如可列举：甲基乙基过氧化物、二叔丁基过氧化物、二枯基过氧化物等过氧化二烷基；异丁基过氧化物、苯甲酰基过氧化物、2，4-二氯苯甲酰基过氧化物、3、5、5-三甲基己酰过氧化物等过氧化二酰基；叔丁基过氧特戊酸酯、叔己基过氧特戊酸酯、叔丁基过氧新癸酸酯、叔己基过氧新癸酸酯、1-环己基1-甲基乙基过氧新癸酸酯、1、1、3、3-四甲基丁基过氧新癸酸酯、枯基过氧新癸酸酯、(α、α-双十碳酰过氧)二异丙基苯等的过氧酯；双(4-三丁基环己基)过氧二碳酸酯、二正丙基氧二碳酸酯、二-异丙基过氧二碳酸酯、二(2-乙基乙基过氧)二碳酸酯、二-甲氧基丁基过氧二碳酸酯、二(3-甲基-3-甲氧基丁基过氧)二碳酸酯等的过氧二碳酸酯；2，2’-偶氮双异丁腈、2，2’-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈、2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)、1、1’-偶氮双(1-环己烷甲腈)等偶氮化合物。
(热不融性树脂)
用于本发明的热不融性树脂只要含有氮元素，则并不限于此。具体而言可以列举如，三聚氰胺树脂、或者尿素树脂等含有氮原子的热硬化性树脂，或者包括氮原子的交换树脂。
(三聚氰胺树脂)
三聚氰胺树脂属于氨基树脂的热硬化性树脂，通过三聚氰胺和甲醛的聚缩合制造。具体而言，将在碱性条件下缩合三聚氰胺及甲醛的羟甲基蜜胺作为原料。通过加热羟甲基蜜胺引起聚缩合，网目状交联成为热硬化树脂。
而且，三聚氰胺树脂还可以作为单独的三聚氰胺树脂使用。并且，还可以作为三聚氰胺树脂和尿素，或者苯酚等的共聚物树脂使用。
(尿素树脂)
尿素树脂通过尿素和甲醛的聚缩合制造。具体而言，在碱性条件下，或者在酸性条件下脱水缩合反应尿素和甲醛，获得缩合物。尿素树脂还可以作为单独的尿素树脂使用。而且，还可以作为三聚氰胺树脂和聚氨酯、尿素或者苯酚等的共聚物的树脂使用。
(含有氮原子的离子交换树脂)
含有氮原子的离子交换树脂并不限定，可以使用离子交换树脂，该离子交换树脂的结构为，在含有所述氮原子的且具有交联乙烯基树脂的三维网目骨架的共聚物母体上结合了离子交换基。离子交换树脂根据离子交换基的种类，大的分为具有磺酸基的强酸性离子交换树脂、具有羧酸基或者磺酸基的弱酸性离子交换树脂、具有第四级铵盐的强碱性离子交换树脂和具有第一级或者第三级胺的弱碱性离子交换树脂。此外，作为特殊的树脂还有含有酸基及盐基双方的离子交换基的所谓的混合型离子交换树脂。本发明中，作为碳源可使用包括这些所有氮原子的离子交换树脂。
(直径)
作为本发明的经口投药用吸附剂使用的球状活性炭的直径并不特别限定，但是优选为0.005～1.5mm，较优选为0.01～1mm，更优选为0.02～0.8mm。球状活性炭的直径不满0.005mm时，球状活性炭的外表面积增加，容易引起消化酵素等有益物质的吸附，因此不理想。而且，直径超过1.5mm时，球状活性炭向内部的毒性物质的扩散距离增加，且吸附速度下降，因此不理想。
(平均粒径)
利用激光衍射式粒度分布测定装置，制作体积基准的粒度累积线图时，粒度累积率50％中的粒径作为平均粒径(Dv50)。
若作为基于本发明的经口投药用吸附剂使用的球状活性炭的平均粒径的范围为0.01～1mm(10μm～1000μm)，并不特别限定。若球状活性炭的平均粒径不满0.01mm，球状活性炭的外表面积增加，容易引起消化酵素等有益物质的吸附，因此不理想。而且，平均粒径超过1mm时，球状活性炭向内部的毒性物质的扩散距离增加，且吸附速度下降，因此不理想。平均粒径优选为20μm～800μm，更优选为30μm～500μm。特别是平均粒径为50～200μm的球状活性炭，其初期吸附能力优异，在一般的上部小肠管内滞留时间中，能够迅速吸附生体内有毒的毒性物质或者其前驱体。例如，DL-β-异丁酸氨基酯，因此最为理想。
图4是按着每个BET比表面积1600m2/g左右的球状活性炭，实施例4、20、21、22、23及比表面积1200m2/g左右的球状活性炭，实施例17、24、25、26、27，分别表示平均粒径和β-异丁酸氨基酯吸附量(3小时)的关联的图表。如图4可知，平均粒径为50～200μm时，3小时的β-异丁酸氨基酯吸附量增多。即，平均粒径为50～200μm时，生体内的初期吸附能力优异，较为理想。
(比表面积)
球状活性炭的比表面积可利用BET法或者朗缪尔(langmuir)法求得。作为基于本发明的经口投药用吸附剂使用的球状活性炭的比表面积，利用BET法求得的比表面积，以下有时省略为“SSA”，为700m2/g～3000m2/g。若SSA小于700m2/g的球状活性炭的话，毒性物质的吸附能力下降，因此不理想。SSA的下限，较优选为1000m2/g以上。SSA的上限并不特别限定，但是从强度的观点看，SSA优选为3000m2/g以下。
图3中表示了BET比表面积和β-异丁酸氨基酯吸附量的关联。如图3所示，若比表面积不满700m2/g，即便氮含量为0.5重量％以上，也会导致β-异丁酸氨基酯吸附量降低，因此不理想。
(全酸性基)
作为基于本发明的经口投药用吸附剂使用的球状活性炭是表面非改质球状活性炭。在此，表面非改质球状活性炭意味着全酸性基不满0.30meq/g的球状活性炭。与此相反，表面改质球状活性炭意味着全酸性基为0.30meq/g以上的球状活性炭。表面非改质球状活性炭是如后所述，例如，对于碳前躯体进行热处理之后，通过进行赋活处理获得的多孔质体，是没有实施通过其后的氧化处理及还原处理的表面改质处理的球状活性炭，或者所述赋活处理后实施非氧化性氛围中的热处理而获得的球状活性炭。另一方面，表面改质球状活性炭是对于碳前躯体进行热处理之后进行赋活处理，并且，其后实施通过氧化处理及还原处理的表面改质处理而获得的多孔质体，对于酸基及盐基能够表示适度的相互作用。
用于本发明的经口投药用吸附剂的球状活性炭是表面非改质球状活性炭，因此，全酸性基不满0.30meq/g，优选为0.25meq/g以下，更加优选为0.20meq/g以下。
(表面改质)
将所述热熔融性树脂或者热不融性树脂作为碳源，通过对于得到的表面非改质球状活性炭进行氧化处理及还原处理，能够得到表面改质球状活性炭。氧化处理可在氧含量0.1～50容量％，优选为1～30容量％，特别优选为3～20容量％的氛围下，用300～800℃，优选为320～600℃的温度进行。还原处理可在800～1200℃，优选为800～1000℃温度下，在非氧化性气体氛围下进行。特定的含有氧的氛围可以将纯粹的氧气、氧化氮或者空气等作为氧源使用。而且，对于碳素所谓惰性氛围意味着氮气、氩或者氦等单独或者这些混合系。本说明书中，表面改质球状活性炭是对于所述球状活性炭进行所述氧化处理及还原处理而获得的多孔质体。特别是，通过进行氧化处理及还原处理，在球状活性炭的表面均匀地附加酸性点和碱性点，提高了上部小肠管内的有毒物质的吸附特性。例如，通过对于所述球状活性炭进行氧化处理及还原处理，能够提高对于应该要吸附的毒性物质的特异性。
但是，作为本发明的经口投药用吸附剂使用的球状活性炭，作为其后的工序，可不实施用来担载官能基的氧化工序及还原工序，在原状态下使用。
(细孔容积)
用于本发明的经口投药用吸附剂的球状活性炭的细孔直径20～15000nm的细孔容积并不特别限定，但是优选为1.00ML/g以下，更加优选为0.80ML/g以下。下限并不特别限定，但是优选为0.01ML/g以上。
用于本发明的经口投药用吸附剂的球状活性炭的细孔直径7.5～15000nm的细孔容积并不特别限定，但是优选为1.00ML/g以下，更加优选为0.80ML/g以下。下限并不特别限定，但是优选为0.01ML/g以上。
细孔容积利用水银压入法而测定。
(球状活性炭的制造方法)
将如交联乙烯基树脂等热熔融性树脂，作为碳源使用时，由热熔融性树脂形成的所述球状体，由于热处理而软化，形状变形为非球形或者球状体彼此融接，因此，可在所述赋活处理之前，作为不融化处理，在含氧的氛围中用150℃～400℃温度进行氧化处理以抑制软化。即，热熔融性树脂通过氧化处理等所谓的不融化处理，变性成能够回避熔融氧化的状态之后，用于球状活性炭的制造。
作为热熔融性树脂的交联乙烯基树脂通过非氧化性气体氛围中的热处理而软化并熔融导致碳化收率不满10％，但是作为不融化处理，通过在含氧的氛围中用150℃～400℃温度进行氧化处理，不出现软化熔融，以30％以上的高碳化收率获得球状碳质材料，并将其与所述热不融性树脂时相同地通过赋活处理获得球状活性炭。
作为本发明的经口投药用吸附剂使用的球状活性炭的制备上，作为碳源使用如离子交换树脂等热不融性树脂时，可利用与使用沥青类的以往的制造方法实质上相同的操作。例如，初期，对于由热不融性树脂形成的球状体在与碳素具有反应性的气流，例如，在蒸汽或者碳酸气体中，用700～1000℃的温度进行赋活处理，获得球状活性炭。而且，通过对于不融处理后的热熔融性树脂和热不融性树脂的球状体的热处理，发生多个热分解气体时，在进行赋活操作之前要适宜进行预备烧成，以能够预先去除热分解生成物。
作为出发材料使用的所述热不融性树脂是能够成形球状体的材料，重要的是在500℃以下的热处理中不被熔融或者软化，也不引起形状变形。
作为出发材料使用的所述热不融性树脂，因经过热处理的碳化收率高而理想。若碳化收率低，作为球状活性炭的强度变弱。而且，形成不必要的细孔，使得球状活性炭的容积密度降低，每个体积的比表面积降低，因此导致投药体积增加，经口投药变得困难。因此，热不融性树脂的碳化收率越高越理想，通过非氧化性气体氛围中用800℃温度的热处理的收率的优选值为30重量％，更加优选为35重量％以上。
(球状活性炭的物性控制)
使用所述热熔融性树脂或者热不融性树脂制备基于本发明的球状活性炭时，利用种种方法能够控制球状活性炭的物性，例如平均粒径、细孔容积或者比表面积等。例如，树脂的平均粒径取决于水相中的液滴的大小，液滴的大小根据悬浮剂的量、搅拌的旋转数、搅拌翼的形状或者水相中的单体比即水量和单体量之比进行控制。例如，若加大悬浮剂的量可减少液滴，加大搅拌旋转数可减少液滴，并且，减少水相中的单体量，不仅能够抑制液滴的合一化，还能够使聚合热的除热变得容易，从这一观点上是比较理想的，但是单体比过小时，每一批的单体量变少，所得到的合成树脂量减少，因此生产性的角度上是不理想。
而且，关于细孔容积和比表面积，若要控制的细孔直径为10nm以上时，主要通过致孔剂的量及种类可进行控制，若要控制的细孔直径为10nm以下时，可通过基于水蒸气的赋活条件进行控制。例如，作为赋活反应，在与碳素具有反应性的气流，例如，水蒸汽或者碳酸气体中，用700～1000℃的温度进行赋活处理，以获得作为本发明的经口投药用吸附剂使用的球状活性炭。比表面积可通过赋活条件进行控制。例如，通过延长赋活时间，增加赋活温度、增加与碳素具有反应性的气流的浓度，以增大比表面积。并且，此外，作为球状活性炭的微细组织，可根据树脂种类、交联剂种类和量、不融化条件及/或者赋活温度等进行控制。
[2]肾疾病或者肝疾病的治疗用或者预防用经口投药用吸附剂
作为本发明的经口投药用吸附剂使用的球状活性炭，在肝疾病憎恶因子和肾疾病中的毒性物质的吸附性方面非常优异，因此可作为肾疾病的治疗用或者预防用经口投药用吸附剂使用，或者肝疾病的治疗用或者预防用经口投药用吸附剂使用。
作为肾疾病，例如，可列举慢性肾不全、急性肾不全、慢性肾盂肾炎、急性肾盂肾炎、慢性肾炎、急性肾炎综合症、急进性肾炎综合症、慢性肾炎综合症、肾硬变综合症、肾硬化症、间质性肾炎、肾小管症、脂性肾病、糖尿病性肾病症状、肾血管性高血压、或者高血压综合症、或者伴随所述原疾病的续发性肾疾病、并且，透析前的轻度肾不全，还可用于透析前的轻度肾不全病态改善和透析中的病态改善，参照“临床肾脏学”朝仓书店、本田西男、小矶谦吉、黑川清、1990年版及“肾疾病学”医学书院、尾前照雄、藤见惺编辑、1981年版。
而且，作为肝疾病，例如，可列举剧症肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝纤维症、肝硬变、肝癌、自己免疫性肝炎、药剂过敏性肝障碍、原发性胆汁性肝硬变、震颤、脑症、代谢异常或者功能异常。还能用于由于其他体内存在的有害物质引起的疾病，即能用于精神病等的治疗。
因此，将基于本发明的经口投药用吸附剂作为肾脏疾病治疗药使用时，作为有效成分含有所述球状活性炭。将本发明的经口投药用吸附剂作为肾脏疾病治疗药或者肝脏疾病治疗药使用时，其投药量根据其投药对象为人或者其他动物而决定，还受到年龄、个人差、或者病状等影响，因此，根据情况下述范围外的投药量也有适当的时候，一般将人作为对象时，经口投药量为一天1～20g，分3～4次服用，并且，根据症状可适当加减。投药形态可以为散剂、颗粒、片剂、糖衣片、胶囊剂、悬浮剂、棒剂、分包包装体、或者乳剂等。作为胶囊剂服用时，通常的明胶之外，根据必要可使用肠溶性胶囊。作为片剂使用时，有必要的在体内被解片成原来的微小粒体。并且，也可以以与其他药剂铝胶囊和聚苯乙烯磺酸钠(SodiumPolystyrene Sulfonate)等的电解质调节剂配合的复合剂方式使用。
含有0.5重量％以上氮原子，利用BET法求得的比表面积为700m2/g～3000m2/g，而且平均粒径为0.01mm～1mm的球状活性炭是以与以往周知的表面改质球状活性炭或者球状活性炭，即，氮原子不满0.5重量％的球状活性炭混合的混合物的形态，可作为肾疾病治疗或者预防剂，或者肝疾病治疗或者预防剂使用。
或者，并用含有0.5重量％以上氮原子，利用BET法求得的比表面积为700m2/g～3000m2/g，而且平均粒径为0.01mm～1mm的球状活性炭和以往周知的表面改质球状活性炭或者球状活性炭，即，氮原子不满0.5重量％的球状活性炭，可作为肾疾病治疗或者预防剂、或者肝疾病治疗或者预防剂使用。
[3]肾疾病或者肝疾病的治疗方法
用于基于本发明的经口投药用吸附剂的球状活性炭，可用于肾疾病或者肝疾病的预防或者治疗方法。因此，本发明的肾疾病或者肝疾病的治疗方法，其特征在于，向肾疾病或者肝疾病的治疗对象以有效量投药包括所述球状活性炭的经口投药用吸附剂。
所述球状活性炭的投药路径、投药量及投药间隔等，根据疾病种类、患者年龄、性别、体重、症状左右或者投药方法可适当地决定。
[4]用于肾疾病或者肝疾病的治疗方法中的使用的球状活性炭
用于基于本发明的经口投药用吸附剂球状活性炭，可在肾疾病或者肝疾病的预防或者治疗方法中使用。因此，本发明的球状活性炭是用于肾疾病或者肝疾病的预防或者治疗方法中。
所述球状活性炭的预防或者治疗中的使用量等，根据疾病种类、患者年龄、性别、体重、症状左右或者投药方法可适当地决定。
[5]将球状活性炭用于针对肾疾病或者肝疾病的治疗用医药的制造
用于本发明的经口投药用吸附剂的球状活性炭，可用于肾疾病或者肝疾病的预防或者治疗用医药的制造。因此，本发明的用途是，将球状活性炭用于肾疾病或者肝疾病的预防或者治疗用医药的制造。
所述球状活性炭的预防或者治疗用医药中的含量等，根据疾病种类、患者年龄、性别、体重、症状左右或者投药方法等，可适当地决定。
[6]用于肾疾病或者肝疾病治疗的球状活性炭的使用
用于基于本发明的经口投药用吸附剂的球状活性炭，可用于肾疾病或者肝疾病的预防或者治疗。因此，本发明的用途是，将球状活性炭用于肾疾病或者肝疾病的预防或者治疗。
所述球状活性炭的预防或者治疗中的使用量等，根据疾病种类、患者年龄、性别、体重、症状左右或者投药方法等，可适当地决定。
实施例
下面，将通过实施例具体说明本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例。
(实施例1)
将离子交换水4500g、亚硝酸钠0.9g及羟丙甲基纤维素60SH-15，信越化学工业株式会社制，6.8g放入10L的聚合反应器中。在这里适当加入苯乙烯376g、二乙烯基苯1049g，即57％的二乙烯基苯和43％的乙基乙烯基苯、丙烯腈75g、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)8.7g以及作为致孔剂己烷525g之后，用氮气置换了系内。将该二相系以180rpm搅拌的同时加热成55℃，然后，于此状态保持了20小时。然后，水洗并过滤获得的树脂，在氮气流通下在180℃中烘干16小时，获得了平均粒径为197μm的球状多孔性合成树脂。
将获得的球状的多孔性合成树脂装入带有多孔板的反应管，在纵型管状炉中进行了不融化处理。作为不融化处理，从反应管下部向上部排放干燥空气，升温至180℃之后，用3个小时从180℃升温至240℃后在240℃中保持1个小时，用30分钟从240℃升温至250℃后在250℃中保持2小时，用30分钟从250℃升温至260℃后在260℃中保持3小时，用2小时从260℃升温至300℃后在300℃中保持1小时，由此获得了球状的多孔性氧化树脂。在氮气氛围中用850℃温度将其烧成之后，使用流化床在含有水蒸气的氮气氛围中用850℃温度进行赋活处理至BET比表面积成为1290m2/g，获得了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例2)
将设置苯乙烯为301g及丙烯腈为150g之外，反复进行实施例1的树脂制备操作，制备了球状多孔性合成树脂。获得的球状多孔性合成树脂的平均粒径为193μm。
并且，使用所述球状多孔性合成树脂，进行赋活处理至BET比表面积成为1630m2/g之外，反复进行实施例1的不融化处理及赋活处理的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例3)
将设置苯乙烯为151g及丙烯腈为300g，二相系的搅拌旋转数为168rpm之外，反复进行实施例1的树脂制备操作，制备了球状多孔性合成树脂。获得的球状多孔性合成树脂的平均粒径为152μm。
并且，使用所述球状多孔性合成树脂，进行赋活处理至BET比表面积成为1620m2/g之外，反复进行实施例1的不融化处理及赋活处理的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例4)
将离子交换水4500g、亚硝酸钠6.0g及羟丙甲基纤维素60SH-15，信越化学工业株式会社制，6.8g放入10L的聚合反应器中。在这里适当加入苯乙烯582g、二乙烯基苯393g，即57％的二乙烯基苯和43％的乙基乙烯基苯、丙烯腈525g、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)8.7g以及作为致孔剂己烷375g之后，用氮气置换了系内。将该二相系以150rpm搅拌的同时加热成55℃，然后，于此状态保持了20小时。然后，水洗并过滤获得的树脂，在氮气流通下在180℃中烘干16小时。获得了平均粒径为171μm的球状多孔性合成树脂。
将获得的球状的多孔性合成树脂装入带有多孔板的反应管，在纵型管状炉中进行了不融化处理。作为不融化处理，从反应管下部向上部排放干燥空气，升温至180℃之后，用3小时从180℃升温至240℃后在240℃中保持1小时，用1小时从240℃升温至260℃后在260℃中保持5小时，用2小时从260℃升温至300℃后在300℃中保持1小时，由此获得了球状的多孔性氧化树脂。在氮气氛围中用850℃温度将其烧成之后，使用流化床在含有水蒸气的氮气氛围中用850℃温度进行赋活处理至BET比表面积成为1670m2/g，获得了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性用表1表示。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例5)
将设置苯乙烯为432g及丙烯腈为675g，二相系的搅拌旋转数为147rpm之外，反复进行实施例4的树脂制备操作，制备了球状多孔性合成树脂。获得的球状多孔性合成树脂的平均粒径为190μm。
获得的球状的多孔性合成树脂装入带有多孔板的反应管，在纵型管状炉中进行了不融化处理。作为不融化处理，从反应管下部向上部排放干燥空气，升温至180℃之后，用3个小时从180℃升温至240℃后，在240℃中保持1个小时，用1小时从240℃升温至260℃后在260℃中保持5小时，由此获得了球状的多孔性氧化树脂。在氮气氛围中用850℃温度将其烧成之后，使用流化床在含有水蒸气的氮气氛围中用850℃温度进行赋活处理至BET比表面积成为1640m2/g，获得了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例6)
除了设置苯乙烯为207g、丙烯腈为900，己烷为450g，设置二相系的搅拌旋转数为135rpm之外，反复进行实施例5的树脂制备操作，制备了球状多孔性合成树脂。获得的球状多孔性合成树脂的平均粒径为172μm。
并且，使用所述球状多孔性合成树脂，进行赋活处理至BET比表面积成为1690m2/g之外，反复进行实施例5的不融化处理及赋活处理的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例7)
将离子交换水4800g、亚硝酸钠1.0g及羟丙甲基纤维素60SH-15，信越化学工业株式会社制，7.2g放入10L的聚合反应器中。在这里适当加入二乙烯基苯280g，即57％的二乙烯基苯和43％的乙基乙烯基苯、丙烯腈1320g、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)18.6g用氮气置换了系内。将该二相系以150rpm搅拌的同时加热成55℃，然后，于此状态保持了20小时。然后，水洗并过滤获得的树脂，在氮气流通下在180℃中烘干16小时，获得了平均粒径为221μm的球状多孔性合成树脂。
将获得的球状的多孔性合成树脂装入带有多孔板的反应管，在纵型管状炉中进行了不融化处理。作为不融化处理，从反应管下部向上部排放干燥空气，升温至190℃之后，用2小时30分钟从190℃升温至290℃后在290℃中保持2小时，由此获得了球状的多孔性氧化树脂。将该球状的多孔性氧化树脂在氮气氛围中用850℃温度下烧成之后，使用流化床在含有水蒸气的氮气氛围中用850℃温度进行赋活处理至BET比表面积成为1120m2/g，获得了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例8)
除了设置丙烯腈为1500g和苯乙烯为0g，及二乙烯基苯(57％的二乙烯基苯和43％的乙基乙烯基苯))为0g，设置二相系的搅拌旋转数为140rpm之外，反复进行实施例6的树脂制备操作，制备了球状多孔性合成树脂。将获得的合成树脂，利用筛眼212μm的筛子去除比筛眼大的树脂粒子，获得了平均粒径为166μm的球状多孔性合成树脂。
将获得的球状的多孔性合成树脂装入带有多孔板的反应管，在纵型管状炉中进行了不融化处理。作为不融化处理，从反应管下部向上部排放干燥空气，升温至180℃之后，用3个小时从180℃升温至240℃后在240℃中保持1个小时，用1小时从240℃升温至260℃后在260℃中保持4小时，由此获得了球状的多孔性氧化树脂。在氮气氛围中用850℃温度将其烧成之后，使用流化床，在含有水蒸气的氮气氛围中用850℃温度进行赋活处理至BET比表面积成为1210m2/g，获得了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例9)
进行赋活处理至BET比表面积成为1000m2/g之外，反复进行实施例8的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例10)
将弱碱性负离子交换树脂，商品名“DIAION WA30，批次号1L102；三菱化学株式会社制，装入带有多孔板的反应管，在纵型管状炉中进行了不融化处理。不融化条件是，从反应管下部向上部排放干燥空气，升温至180℃之后，用3个小时从180℃升温至300℃后，在300℃中保持了1个小时。在氮气氛围中用850℃温度将其烧成之后，使用流化床在含有水蒸气的氮气氛围中用850℃温度进行赋活处理至BET比表面积成为730m2/g，获得了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例11)
作为原料使用弱碱性负离子交换树脂，商品名“DIAION WA21J，批次号9H182；三菱化学株式会社制，进行赋活处理至BET比表面积成为1570m2/g之外，反复进行实施例10的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例12)
原料中使用两性离子交换树脂，商品名“DIAION AMP03，批次号1B 102；三菱化学株式会社制”，进行赋活处理至BET比表面积成为1210m2/g之外，反复进行实施例10的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例13)
进行赋活处理至BET比表面积成为1240m2/g之外，反复进行实施例3的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例14)
进行赋活处理至BET比表面积成为720m2/g之外，反复进行实施例4的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例15)
进行赋活处理至BET比表面积成为890m2/g之外，反复进行实施例4的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例16)
进行赋活处理至BET比表面积成为1060m2/g之外，反复进行实施例4的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性用表1表示。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例17)
实施例4中，进行赋活处理至BET比表面积成为1280m2/g之外，反复进行实施例4的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性用表1表示。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例18)
进行赋活处理至BET比表面积成为2000m2/g之外，反复进行实施例4的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例19)
将二相系的搅拌旋转数设为120rpm之外，反复进行实施例5的树脂的制备操作，制备了球状多孔性合成树脂。获得的球状多孔性合成树脂的平均粒径为246μm。
获得的球状的多孔性合成树脂装入带有多孔板的反应管，在纵型管状炉中进行了不融化处理。作为不融化处理，从反应管下部向上部排放干燥空气，升温至180℃之后，用3个小时从180℃升温至240℃后在240℃中保持1个小时，用1小时从240℃升温至260℃后在260℃中保持5小时，用2小时从260℃升温至300℃后在300℃中保持1小时，由此获得了球状的多孔性氧化树脂。在氮气氛围中用850℃温度将其烧成之后，使用流化床在含有水蒸气的氮气氛围中用850℃温度进行赋活处理至BET比表面积成为1320m2/g，获得了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例20)
将甲基纤维素(60SH-15)设为13.5g，将二相系的搅拌旋转数设为186rpm之外，反复进行实施例4的树脂的制备操作，制备了球状多孔性合成树脂。获得的球状多孔性合成树脂的平均粒径为135μm。
并且，使用所述球状多孔性合成树脂，进行赋活处理至BET比表面积成为1650m2/g之外，反复进行实施例1的不融化处理及赋活处理的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例21)
将二相系的搅拌旋转数设为120rpm之外，反复进行实施例4的树脂的制备操作，制备了球状多孔性合成树脂。获得的球状多孔性合成树脂的平均粒径为249μm。
使用所述球状多孔性合成树脂，将烧成温度690℃代替成850℃，将赋活温度900℃代替成850℃，并且进行赋活处理至BET比表面积成为1660m2/g之外，反复进行实施例4的不融化处理及赋活处理的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例22)
将甲基纤维素(60SH-15)6.8g代替成甲基纤维素(SM-400)6.8g，将二相系的搅拌旋转数设为110rpm之外，反复进行实施例4的树脂的制备操作，制备了球状多孔性合成树脂。获得的球状多孔性合成树脂的平均粒径为367μm。
将获得的球状多孔性合成树脂装入带有多孔板的反应管，在纵型管状炉中进行了不融化处理。作为不融化处理，从反应管下部向上部排放干燥空气，升温至180℃之后，用3个小时从180℃升温至240℃后在240℃中保持1小时，用1小时从240℃升温至260℃后在260℃中保持5小时40分钟，用2小时从260℃升温至300℃后在300℃中保持1小时30分钟，由此获得了球状的多孔性氧化树脂。在氮气氛围中用850℃温度将其烧成之后，使用流化床在含有水蒸气的氮气氛围中用850℃温度进行赋活处理至BET比表面积成为1650m2/g，获得了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例23)
将甲基纤维素(60SH-15)6.8g代替成甲基纤维素(SM-100)3.4g，信越化学公司株式会社制造，将二相系的搅拌旋转数设为75rpm之外，反复进行实施例4的树脂的制备操作，制备了球状多孔性合成树脂。获得的球状多孔性合成树脂的平均粒径为735μm。
将获得的球状多孔性合成树脂装入带有多孔板的反应管，在纵型管状炉中进行了不融化处理。作为不融化处理，从反应管下部向上部排放干燥空气，升温至180℃之后，用3个小时从180℃升温至240℃后在240℃中保持1小时，用1小时从240℃升温至260℃后在260℃中保持5小时40分钟，用2小时从260℃升温至300℃后在300℃中保持1小时，由此获得了球状的多孔性氧化树脂。在氮气氛围中用850℃温度将其烧成之后，使用流化床在含有水蒸气的氮气氛围中用850℃温度进行赋活处理至BET比表面积成为1680m2/g，获得了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例24)
进行赋活处理至BET比表面积成为1250m2/g之外，反复进行实施例20的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性用表1表示。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例25)
进行赋活处理至BET比表面积成为1260m2/g之外，反复进行实施例21的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性用表1表示。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例26)
进行赋活处理至BET比表面积成为1250m2/g之外，反复进行实施例22的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性用表1表示。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(实施例27)
进行赋活处理至BET比表面积成为1300m2/g之外，反复进行实施例23的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(比较例1)
将离子交换水4800g、亚硝酸钠1.0g及羟丙甲基纤维素60SH-15，信越化学工业株式会社制，7.2g放入10L的聚合反应器中。在这里适当加入苯乙烯481g、二乙烯基苯1119g，即57％的二乙烯基苯和43％的乙基乙烯基苯、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)9.3g以及作为致孔剂己烷560g之后，用氮气置换了系内。将该二相系以140rpm搅拌的同时加热成55℃，然后，于此状态保持了20小时。然后，水洗并过滤获得的树脂，在氮气流通下在90℃中烘干12小时，获得了平均粒径为246μm的球状多孔性合成树脂。
将获得的球状的多孔性合成树脂装入带有多孔板的反应管，在纵型管状炉中进行了不融化处理。作为不融化处理，从反应管下部向上部排放干燥空气，升温至190℃之后，以10℃/分，将190℃升温至290℃由此获得了球状的多孔性氧化树脂。然后，在氮气氛围中用850℃温度将其烧成之后，使用流化床在含有水蒸气的氮气氛围中用850℃温度进行赋活处理至BET比表面积成为1780m2/g，获得了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性用表1表示。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(比较例2)
进行赋活处理至BET比表面积成为1300m2/g之外，反复进行比较例1的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(比较例3)
没有进行赋活处理之外，反复进行实施例3的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(比较例4)
没有进行赋活处理之外，反复进行实施例4的操作，制备了球状活性炭。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
(比较例5)
进行赋活处理至BET比表面积成为600m2/g之外，反复进行实施例4的操作。获得的球状活性炭的特性如表1所示。
[经口吸附剂的评价方法]
下记表1中表示的各种特性，通过以下方法进行了测定。
(1)平均粒径(Dv50)
利用激光衍射式粒度分布测定装置，(株)岛津制作所：SALAD-3000S，制作体积基准的粒度累积线图，粒度累积率50％中的粒径作为平均粒径(Dv50)。
(2)比表面积(利用BET法的比表面积的计算法)
利用基于气体吸附法的比表面积测定器，例如，MICROMERITICS社制“ASAP2010”或者“ASAP2020”，测定球状活性炭试剂的气体吸附量，利用下记式计算比表面积。具体而言，将试剂球状活性炭填入试剂管，在350℃进行减压烘干之后，测定烘干后的试剂重量。其次，试剂管冷却至-196℃，试剂管中导入氮气使球状活性炭试剂吸附氮气，测定氮气分压和吸附量的关系，即吸附等温线。
氮气的想对压力为P、此时的吸附量为v(cm3/g STP)，进行BET制图。即，纵轴上取P/(v(1-P))、横轴上取P，p在0.05～0.20的范围中制图，根据此时的倾斜b(单位＝g/cm3)及切片c(单位＝g/cm3)，通过下记式能够求得比表面积S(单位＝m2/g)。
(数学式1)
S = M A × ( 6.02 × 10 23 ) 22414 × 10 18 × ( b + c )
在此，MA氮素分子的截面积用了0.162nm2
(3)比表面积(利用朗缪尔公式的比表面积的计算法)
利用基于气体吸附法的比表面积测定器，例如，MICROMERITICS社制“ASAP2010”或者“ASAP2020”，测定球状活性炭的气体吸附量，可利用朗缪尔公式计算比表面积。具体而言，将试剂球状活性炭填入试剂管，在350℃进行减压烘干之后，测定烘干后的试剂重量。其次，将试剂管冷却至-196℃，试剂管中导入氮气的球状活性炭，使试剂球状活性炭吸附氮气，测定氮气分压和吸附量的关系即吸附等温线。
氮气的想对压力为P、此时的吸附量为v(cm3/g STP)，进行朗缪尔制图。即，纵轴上取P/v，横轴上取P，p在0.05～0.20的范围中制图，此时的倾斜为b(g/cm3)时，通过下记式能够求到比表面积S(单位＝m2/g)。
(数学式2)
S = M A × ( 6.02 × 10 23 ) 22414 × 10 18 × b
在此，MA氮分子的截面积用了0.162nm2。
(4)元素分析(碳、氢、碳即氧原子含量)
利用有机元素分析装置(PerkinElmer社制“2400SERIES II C HNS/O”)能够求得球状活性炭试剂的有机元素组成。具体而言，正确地称量试剂1.7mg用锡制胶囊包好，在装载于有机元素分析装置上的975℃的燃烧管中完全燃烧试剂，通过测定产生气体中的二氧化碳、水、二氧化氮的量，决定试剂中的碳、氢及氮原子含量(wt％)。而且，从100wt％减掉该试剂的碳、氢及氮原子含量(wt％)总和的计算值作为氧含量(wt％)。
(5)利用水银压入法的细孔容积
利用水银孔隙率测定仪，例如，MICROMERITICS社制“AUTOPORE 9200”可测定细孔容积。将试剂球状活性炭装入试剂容器中，在2.67Pa以下的压力中脱气30分钟。接着，将水银导入试剂容器内，缓慢加压将水银压入球状活性炭试剂的细孔中，此时，最高压力＝414MPa。根据此时的压力和水银的压入量的关系，利用以下各计算式测定球状活性炭试剂的细孔容积分布。
具体而言，测定从相当于细孔直径21μm的压力(0.06MPa)到最高压力(414MPa：相当于细孔直径3nm)为止向球状活性炭试剂压入的水银的体积。细孔直径的计算为，向直径(D)的圆筒形细孔中以压力(P)压入水银时，将水银的表面张力设为“r”，将水银和细孔壁的接触角设为“θ”时，根据作用于表面张力和细孔截面上的压力的平衡，成立下记式：
-πDγcosθ＝π(D/2)2·P
因此
D＝(-4γcosθ)/P
本说明书中，水银的表面张力为484dyne/cn，水银和碳的接触角为130度，压力为MPa，而且细孔直径D用μm表示，利用下记式：
D＝1.24/P
求得压力P和细孔直径D的关系。例如，细孔直径20～15000nm范围的细孔容积，相当于在从0.124MPa到165MPa范围压入水银时的水银的体积。此外，细孔直径7.5～15000nm范围的细孔容积，相当于在从0.083MPa到165MPa的范围压入水银时的水银的体积。
另外，作为本发明的经口投药用吸附剂使用的球状活性炭，其粒径非常小，因此，被填入试剂容器内的试剂粒子间的空隙也变小。因此，利用所述水银压入法的细孔容积的测定操作中，存在向该粒子间空隙里压入水银的步骤，而该压入步骤中表示宛如存在细孔直径为8000～15000nm的细孔似的举动。作为本发明的经口投药用吸附剂所使用的球状活性炭中不存在细孔直径为8000～15000nm的细孔的情况，例如可通过电子显微镜的观察而确认。因此，本说明书中的“细孔直径范围20～15000nm范围的细孔容积”或者“细孔直径7.5～15000nm范围的细孔容积”中也包括向所述粒子间空隙被压入的水银量。
(6)全酸性基
0.05规定的NaOH溶液50ml中，添加球状活性炭1g，利用8字振荡器(泰志达(TIETECH)(株)制“TRIPLE SHAKER NR-80”)，用8字振荡、振幅3cm、76周期/min，在37℃温度中振荡48小时之后，虑别球状活性炭试剂，通过中和滴定求得的NaOH的消费量作为全酸性基。
(7)DL-β-异丁酸氨基酯吸附量试验
烘干球状活性炭试剂之后，正确称量该0.100g，预先正确称量DL-β-异丁酸氨基酯0.100g，加入pH 7.4的磷酸盐缓冲液进行融化，正确地配为1000ml。将其液体(原液)正确地称量50ml加入到容积50ml的螺口瓶中，利用混合转子，亚速旺(株)制“双变量转子(variable mix rotor)VMR-5R”，在10rpm、37℃中振荡了3小时或者24小时。用滤孔0.80μm的表面滤膜吸引过滤结束振荡的螺口瓶的内容物，作为试剂溶液。
另一方面，作为标准试剂，将原液、以及原液和PH 7.4的磷酸盐缓冲液，以1∶1的比例混合之物，及PH 7.4的磷酸盐缓冲液分别向容积为50ml的螺口瓶装入50ml，利用双转子在30rpm、37℃中振荡3小时或者24小时。用滤孔0.80μm的表面滤膜吸引过滤结束振荡的螺口瓶的内容物，作为标准试剂溶液。
对于每个试剂溶液、标准试剂溶液，利用总有机碳测定仪，即岛津制作所制“TOC-LCPN”测定了有机体碳量。根据对于标准试剂溶液的有机体碳量的DL-β-异丁酸氨基酯的理论浓度制作DL-β-异丁酸氨基酯的检量线，利用其决定了试剂溶液的DL-β-异丁酸氨基酯浓度Ct(mg/L)。
球状活性炭的DL-β-异丁酸氨基酯吸附量利用下式求得。
DL-β-异丁酸氨基酯吸附量(mg/g)＝(C0-Ct)×V/Mt
其中，CO：原液的DL-β-异丁酸氨基酯浓度(mg/L)、Ct：试剂溶液的DL-β-异丁酸氨基酯浓度(mg/L)、V：试剂溶液初期量(L)、MT：球状活性炭(g)
结果如表1所示。
如表1及图1可知，氮含量为0.5重量％以上的实施例1～27的球状活性炭，相比氮含量为0重量％的比较例1及2，24小时的β-异丁酸氨基酯吸附量则显著优异。
而且，图2中表示了每个BET比表面积1600m2/g左右的球状活性炭及BET比表面积左右的球状活性炭及BET比表面积1200m2/g左右的球状活性炭中，24小时的氮含量和β-异丁酸氨基酯吸附量的关联，随着氮含量增多，β-异丁酸氨基酯吸附量也增多。特别是，氮含量比较低的0.5重量％～3重量％中，氮含量和β-异丁酸氨基酯吸附量互有关联，可认为氮含量影响于β-异丁酸氨基酯吸附量。
图3中表示了BET比表面积和β-异丁酸氨基酯吸附量的关联。如图3可知，BET比表面积为700m2/g以上时β-异丁酸氨基酯吸附量则增加显著。
图4表示了每个BET比表面积1600m2/g左右的球状活性炭及BET比表面积1200m2/g左右的球状活性炭中，3小时的平均粒径和β-异丁酸氨基酯吸附量的关联。如图4可知，平均粒径为50～200μm时，3小时的β-异丁酸氨基酯吸附量则增多。即，认为生体内的初期吸附能力优良。工业实用性
本发明的经口投药用吸附剂可作为肾疾病的治疗用或者预防用经口投药用吸附剂使用，或者可作为肝疾病的治疗用或者预防用吸附剂使用。
作为肾疾病，例如，可列举慢性肾不全、急性肾不全、慢性肾盂肾炎、急性肾盂肾炎、慢性肾炎、急性肾炎综合症、急进性肾小球肾炎综合症、慢性肾炎综合症、肾病综合征(NS)、肾硬化症、间质性肾炎、肾小管病、脂性肾病、糖尿病性肾病症状、肾血管性高血压、或者高血压综合症、或者伴随所述原疾病的续发性肾疾病、并且可列举透析前的轻度肾不全，还可用于透析前的轻度肾不全的病态改善和透析中的病态改善，参照“临床肾脏学”朝仓书店、本田西男、小矶谦吉、黑川清、1990年版及“肾疾病学”医学书院、尾前照雄、藤见惺编辑、1981年版。
而且，作为肝疾病，例如，可列举剧症肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝纤维症、肝硬变、肝癌、自己免疫性肝炎、药剂过敏性肝障碍、原发性胆汁性肝硬变、震颤、脑症、代谢异常或者功能异常。还可用于由于其他体内存在的有害物质引起的疾病，即可用于精神病等的治疗。
以上，按特定方式说明了本发明，但业内不言自明的变形和改良也包含在本发明范围内。

Claims (7)

1.一种经口投药用吸附剂，其特征在于，包括含有0.5重量％以上氮原子，利用BET法求得的比表面积为700m2/g～3000m2/g，而且平均粒径为0.01mm～1mm的球状活性炭。
2.根据权利要求1所述的经口投药用吸附剂，其特征在于，所述球状活性炭的平均粒径为50～200μm。
3.根据权利要求1或2所述的经口投药用吸附剂，其特征在于，所述球状活性炭由含有氮原子的热可塑性树脂、热硬化性树脂或者离子交换树脂作为碳源制备而成。
4.根据权利要求3所述的经口投药用吸附剂，其特征在于，所述热可塑性树脂或者离子交换树脂包括由丙烯腈、乙基丙烯腈、甲基丙烯腈、二苯基丙烯腈、及氯丙烯腈所组成的群中选择的单体。
5.根据权利要求3所述的经口投药用吸附剂，其特征在于，所述热硬化性树脂包括由三聚氰胺及尿素所组成的群中选择的单体。
6.将权利要求1至5中任一项所述的经口投药用吸附剂作为有效成分的肾疾病治疗或者预防剂。
7.将权利要求1至5中任一项所述的经口投药用吸附剂作为有效成分的肝疾病治疗或者预防剂。
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