CN104910039A - 功能化苯乙炔化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的是一种功能化苯乙炔化合物及其制备方法。利用带有活性羟基的苯乙炔单体与叔丁基氧羰基保护的氨基酸反应合成带有叔丁基氧羰基保护的苯乙炔单体，经氨基脱保护反应，利用其伯胺基与酰氯反应合成带有双手性碳原子、双酰胺基的新型光学活性苯乙炔衍生物。本发明的方法具有操作过程简单，反应周期短，副产物少等优点。且本发明的方法所得到的带有双手性碳原子、双酰胺基的新型光学活性苯乙炔衍生物具有较好的光、热稳定性，易于储存，在手性拆分、不对称合成、药物合成、昆虫信息素的合成、液晶材料、导电材料、发光材料和能量传输材料等领域具有广泛的潜在应用价值，并且为功能化光学活性苯乙炔衍生物的设计与合成提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种有机化合物，本发明也涉及一种有机化合物的制备方法。具体地说是一种带有双手性碳原子、双酰胺基的苯乙炔化合物及其制备方法。
背景技术
手性是由物体的三维取向所引起的。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就具有手性。手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一，在维持生命过程、新陈代谢、物种繁衍、进化等方面都起着决定性的作用。生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等，全都有手征性。手性特征使生物体系在很多组织形态下表现出螺旋性，如α-螺旋的蛋白质、双螺旋的核酸等。通过外界的不对称力场加入到高分子链内部的结构单元中可以很好的控制螺旋结构。光学活性化合物可以使通过它的偏振光发生偏转，在手性拆分、不对称合成、药物合成、昆虫信息素的合成、液晶材料、导电材料、发光材料和能量传输材料等领域具有广泛的潜在应用价值。苯乙炔类化合物是一类π-共轭化合物，是不对称合成常用中间体，常用有机合成试剂，具有重要的理论研究价值。目前对苯乙炔类聚合物和齐聚物的研究很多，而对苯乙炔类小分子研究得并不深入。
发明内容
本发明的目的在于提供一种较好的光、热稳定性的功能化苯乙炔化合物。本发明的目的还在于提供一种操作过程简单，反应周期短，副产物少的功能化苯乙炔化合物的制备方法。
本发明的功能化苯乙炔化合物是具有如下结构式的带有双手性碳原子、双酰胺基的光学活性苯乙炔衍生物，
式中，R1与手性氨基醇的中的R1相同，R2与叔丁基氧羰基保护的氨基酸中的R2相同，R3与酰氯中的的R3相同。
所述手性氨基醇为L-苯丙氨醇、L-苯甘氨醇、L-缬氨醇、L-亮氨醇、L-异亮氨醇、L-蛋白醇、L-半光氨醇、L-组氨醇、L-丙氨醇、L-精氨醇、L-天冬氨醇、L-谷氨醇、L-赖氨醇、L-脯氨醇、L-丝氨醇、L-苏氨醇、L-色氨醇或L-酪氨醇等。
所述叔丁基氧羰基保护的氨基酸为Boc-L-缬氨酸、Boc-D-缬氨酸、Boc-L-丙氨酸、Boc-D-丙氨酸、Boc-L-环丙基丙氨酸、Boc-D-环丙基丙氨酸、Boc-L-环己基丙氨酸、Boc-D-环己基丙氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-D-亮氨酸、Boc-N-甲基-L-亮氨酸、Boc-N-甲基-D-亮氨酸、Boc-L-脯氨酸、Boc-D-脯氨酸、Boc-L-色氨酸、Boc-D-色氨酸、Boc-L-苯甘氨酸、Boc-D-苯甘氨酸、Boc-L-苯丙氨酸、Boc-D-苯丙氨酸、Boc-L-2-甲基苯丙氨酸、Boc-D-2-甲基苯丙氨酸、Boc-L-3-甲基苯丙氨酸、Boc-D-3-甲基苯丙氨酸、Boc-L-2-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-2-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸、Boc-L-4-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-D-4-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-L-2-氯苯丙氨酸、Boc-D-2-氯苯丙氨酸、Boc-L-4-氯苯丙氨酸、Boc-D-4-氯苯丙氨酸、Boc-L-2,4-二氯苯丙氨酸、Boc-D-2,4-二氯苯丙氨酸、Boc-L-3,4-二氯苯丙氨酸或Boc-D-3,4-二氯苯丙氨酸等。
所述酰氯为苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯、3-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、3-甲基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、2,3-二氯苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯、2,5-二氯苯甲酰氯、2,6-二氯苯甲酰氯、3,4-二氯苯甲酰氯、3,5-二氯苯甲酰氯、2,3-二甲基苯甲酰氯、2,4-二甲基苯甲酰氯、2,5-二甲基苯甲酰氯、2,6-二甲基苯甲酰氯、3,4-二甲基苯甲酰氯、3,5-二甲基苯甲酰氯、丙酰氯、丙烯酰氯、3-氯丙酰氯、5-氯戊酰氯或己酰氯。
本发明的功能化苯乙炔化合物的制备方法为：
将将结构式为的带有活性羟基的光学活性苯乙炔单体与结构式为的叔丁基氧羰基保护的氨基酸反应，经氨基脱保护反应，制备结构式为的带有伯胺基苯乙炔单体，再与结构式为的酰氯反应，得到结构式为的带有双手性碳原子、双酰胺基的光学活性苯乙炔衍生物；
其中，R1与手性氨基醇的中的R1相同，R2与叔丁基氧羰基保护的氨基酸中的R2相同，R3与酰氯中的R3相同。
本发明合成了一系列带有双手性碳原子、双酰胺基的光学活性苯乙炔衍生物，为苯乙炔衍生化方法提供新的思路，同时对苯乙炔材料的开发具有重要的理论与实践意义。其主要技术特征包括：
1、所得产物为式(1)所示的带有双手性碳原子、双酰胺基的光学活性苯乙炔衍生物，
式(1)中，R1与手性氨基醇的R1定义相同，R2与叔丁基氧羰基(Boc-)保护的手性氨基酸的R2定义相同，R3与酰氯的R3定义相同。
2、制备式(1)所示的带有双手性碳原子、双酰胺基的光学活性苯乙炔衍生物的方法主要包括：将式(2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔单体与式(3)所示的叔丁基氧羰基保护的手性氨基酸反应，经氨基脱保护反应，制备带有伯胺基苯乙炔单体式(4)，与式(5)所示的酰氯反应。
其中，带有活性羟基的光学活性苯乙炔单体为下述式(2)所示，
式(2)中，R1如式(1)中所定义。
其中，叔丁基氧羰基保护的手性氨基酸为下述式(3)所示，
式(3)中，R2如式(1)中所定义。
其中，经氨基脱保护反应，制备带有伯胺基苯乙炔单体为下述式(4)所示，
式(4)中，R1、R2如式(1)中所定义。
其中，酰氯为下述式(5)所示，
式(5)中，R3如式(1)中所定义。
本发明通过光学活性N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-氨基醇的活性羟基与叔丁基氧羰基保护的手性氨基酸进行反应，合成带有叔丁基氧羰基保护的苯乙炔单体，经氨基脱保护反应，利用其伯胺基与酰氯反应合成带有双手性碳原子、双酰胺基的新型光学活性苯乙炔衍生物。本发明的衍生化方法具有操作过程简单，反应周期短，副产物少等优点。且本发明的衍生化方法所得到的带有双手性碳原子、双酰胺基的新型光学活性苯乙炔衍生物具有较好的光、热稳定性，易于储存，在手性拆分、不对称合成、药物合成、昆虫信息素的合成、液晶材料、导电材料、发光材料和能量传输材料等领域具有广泛的潜在应用价值，并且为功能化光学活性苯乙炔衍生物的设计与合成提供了新的思路。
具体实施方式
以下对本发明内容进行详细描述。
本发明涉及式(1)所示的带有双酰胺基的光学活性苯乙炔衍生物，
式(1)中，R1与手性氨基醇的R1定义相同，手性氨基醇优选为L-苯丙氨醇、L-苯甘氨醇、L-缬氨醇、L-亮氨醇、L-异亮氨醇、L-蛋白醇、L-半光氨醇、L-组氨醇、L-丙氨醇、L-精氨醇、L-天冬氨醇、L-谷氨醇、L-赖氨醇、L-脯氨醇、L-丝氨醇、L-苏氨醇、L-色氨醇以及L-酪氨醇等；R2与叔丁基氧羰基保护的氨基酸的R2定义相同，叔丁基氧羰基保护的氨基酸优选为Boc-L-缬氨酸、Boc-D-缬氨酸、Boc-L-丙氨酸、Boc-D-丙氨酸、Boc-L-环丙基丙氨酸、Boc-D-环丙基丙氨酸、Boc-L-环己基丙氨酸、Boc-D-环己基丙氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-D-亮氨酸、Boc-N-甲基-L-亮氨酸、Boc-N-甲基-D-亮氨酸、Boc-L-脯氨酸、Boc-D-脯氨酸、Boc-L-色氨酸、Boc-D-色氨酸、Boc-L-苯甘氨酸、Boc-D-苯甘氨酸、Boc-L-苯丙氨酸、Boc-D-苯丙氨酸、Boc-L-2-甲基苯丙氨酸、Boc-D-2-甲基苯丙氨酸、Boc-L-3-甲基苯丙氨酸、Boc-D-3-甲基苯丙氨酸、Boc-L-2-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-2-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸、Boc-L-4-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-D-4-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-L-2-氯苯丙氨酸、Boc-D-2-氯苯丙氨酸、Boc-L-4-氯苯丙氨酸、Boc-D-4-氯苯丙氨酸、Boc-L-2,4-二氯苯丙氨酸、Boc-D-2,4-二氯苯丙氨酸、Boc-L-3,4-二氯苯丙氨酸、Boc-D-3,4-二氯苯丙氨酸等；R3与酰氯的R3定义相同，酰氯优选为苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯、3-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、3-甲基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、2,3-二氯苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯、2,5-二氯苯甲酰氯、2,6-二氯苯甲酰氯、3,4-二氯苯甲酰氯、3,5-二氯苯甲酰氯、2,3-二甲基苯甲酰氯、2,4-二甲基苯甲酰氯、2,5-二甲基苯甲酰氯、2,6-二甲基苯甲酰氯、3,4-二甲基苯甲酰氯、3,5-二甲基苯甲酰氯、丙酰氯、丙烯酰氯、3-氯丙酰氯、5-氯戊酰氯、己酰氯等。
本发明涉及式(2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与式(3)所示的叔丁基氧羰基保护的氨基酸反应，
式(2)中，R1如式(1)中所定义；式(3)中，R2如式(1)中所定义。
反应需要加入缩合剂进行，缩合剂可以为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)或二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种，优选为EDCI。
反应需要加入催化剂进行，催化剂可以为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三唑(HOBT)中的一种，优选为DMAP。
作为上述反应中原料的比例，式(2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与式(3)所示的叔丁基氧羰基保护的手性氨基酸的摩尔比为1:0.2～15的比例，优选为1:1～10。式(2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与缩合剂的摩尔比为1:0.2～15的比例，优选为1:1～10。式(2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与催化剂的摩尔比为1:0.05～10的比例，优选为1:0.1～5。
反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、吡啶或乙酸乙酯等不含活泼氢的溶剂中的一种，式(2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物在反应溶剂中的摩尔浓度为0.01～5mol/L，优选为0.05～3mol/L。
反应温度为10～80℃，优选为20～60℃。
反应时间为0.5～72h，优选为2～48h。
反应在常压下进行。
反应结束后，可以将产物用萃取和/或柱色谱法提纯。
例如，所述的反应可以如下进行：常温、常压下，按照光学活性N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-氨基醇、叔丁基氧羰基保护的手性氨基酸、催化剂、缩合剂摩尔比为1:0.2～15:0.05～10:0.2～15的比例，分别称取。将叔丁基氧羰基保护的氨基酸溶解于反应溶剂，加入催化剂，搅拌一段时间。将缩合剂分批加入反应溶剂，搅拌一段时间后，加入光学活性N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-氨基醇，其中光学活性N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-氨基醇的摩尔浓度为0.01～5mol/L。反应在常压下进行，反应温度为10～80℃，反应时间为0.5～72h。反应结束后，用萃取法和/或柱色谱法提纯。
本发明涉及带有叔丁基氧羰基保护的苯乙炔单体进行氨基脱保护反应，制备带有伯胺基苯乙炔单体式(4)。
式(4)中，R1、R2如式(1)中所定义
反应需要加入三氟乙酸进行氨基脱保护。
作为上述反应中原料的比例，带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体与三氟乙酸的比例为1mol:1～10L，优选为1mol:2～8L。
反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮等溶剂中的一种，带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体在反应溶剂中的摩尔浓度为1～10mol/L，优选为1～6mol/L。
反应温度为-10～20℃，优选为-5～5℃。
反应时间为0.5～24h，优选为0.5～12h。
反应结束后，可以将产物用萃取法提纯。
例如，所述的反应可以如下进行：冰水浴、常压下，按照带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体摩尔浓度为1～10mol/L的比例，将带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体溶解于反应溶剂中，搅拌一段时间。按照带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体与三氟乙酸1mol:1～10L的比例，将三氟乙酸缓慢滴加到反应溶剂。反应温度为-10～20℃，反应时间为0.5～24h。反应结束后，用萃取法提纯。
本发明涉及式(4)带有伯胺基苯乙炔单体与式(5)所示酰氯反应，制备带有双酰胺基苯乙炔衍生物。
式(5)中，R3如式(1)中所定义。
反应需要加入缚酸剂进行，缚酸剂可以为三乙胺或吡啶中的一种，优选为三乙胺。
作为上述反应中原料的比例，带有伯胺基的苯乙炔单体与式(4)所示的酰氯的摩尔比为1:0.5～15的比例，优选为1:0.5～10。带有伯胺基的苯乙炔单体与缚酸剂的摩尔比为1:0.5～15的比例，优选为1:0.5～10。
反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、吡啶或乙酸乙酯等不含活泼氢的溶剂中的一种，带有伯胺基的苯乙炔单体在反应溶剂中的摩尔浓度为0.01～2mol/L，优选为0.05～1.5mol/L。
反应温度为10～60℃，优选为20～40℃。
反应时间为0.5～40h，优选为10～30h。
反应在常压且在非活泼性气体保护下进行。本发明所述的非活泼性气体是本领域已知的，优选为氮气、氦气和氩气中的一种或多种。
反应结束后，可以将产物用萃取和/或柱色谱法提纯。
例如，所述的反应可以如下进行：常温、常压下，按照带有伯胺基的苯乙炔单体、酰氯、缚酸剂摩尔比为1:0.5～15:0.5～15的比例，将带有伯胺基的苯乙炔单体、酰氯溶解于反应溶剂中进行反应，其中带有伯胺基的苯乙炔单体的摩尔浓度为0.01～2.0mol/L。反应在非活泼性气体保护下进行，反应温度为10～60℃，反应时间为0.5～40h。反应结束后，用萃取法和/或柱色谱法提纯。
实施例
下面结合具体实施例对本发明作更详细的描述，本发明不限于此。
实施例1：
(1)带有叔丁基氧羰基-L-缬氨酸酯的苯乙炔单体——(S)-2-(4-乙炔基苯甲酰胺基)-2-苯乙基(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸酯(PAA-Phg-Boc-L-Val)的合成方法为：常温、常压下，称取光学活性N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-苯甘氨醇0.1g，按照N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-氨基醇、Boc-L-缬氨酸、EDCI、DMAP摩尔比为1:1:1:0.1的比例分别称取。将Boc-L-缬氨酸溶解于5mL二氯甲烷，加入DMAP，搅拌一段时间。将EDCI分批加入，搅拌一段时间后，加入N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-苯甘氨醇，反应温度为20℃，反应时间为6h。反应结束后，用稀盐酸萃取反应溶液。产物产量为0.129g，产率为73.76％。1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS,20℃,ppm):δ＝7.78～7.76(d,Ar-H,2H),7.55～7.53(d,Ar-H,2H),7.37(d,Ar-H,2H),7.36(d,Ar-H,2H),7.34～7.31(q,Ar-H,1H),6.98～6.97(d,-CH-NH-,1H),5.51～5.48(t,-CH2-CH-,1H),4.95～4.92(d,-NH-Boc-,1H),4.65～4.62(t,-O-CH2-,1H),4.48～4.46(t,-O-CH2-,1H),4.16～4.13(q,-CO-CH-,1H),3.20(s,-C≡CH,1H),2.02～1.99(q,(CH3)2-CH-,1H),1.45～1.43(q,-C-(CH3)3,9H),0.87～0.85(q,-CH-(CH3)2,3H),0.76～0.74(q,-CH-(CH3)2,3H)。
(2)带有伯胺基的苯乙炔单体——(S)-2-(4-乙炔基苯甲酰胺基)-2-苯乙基-L-缬氨酸酯(PAA-Phg-L-Val)的合成方法为：按照带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体摩尔浓度为1mol/L的比例，称取0.129g带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体(PAA-Phg-Boc-L-Val)，冰水浴条件下，加入二氯甲烷中，搅拌一段时间。按照带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体与三氟乙酸1mol:5L的比例，将三氟乙酸缓慢滴加到反应溶剂。反应温度为0℃，反应时间为12h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH～8，二氯甲烷溶剂进行萃取。产物产量为0.084g，产率为79.66％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,TMS,20℃,ppm):δ＝9.05～9.03(d,-CH-NH-,1H),7.88～7.86(d,Ar-H,2H),7.60～7.58(d,Ar-H,2H),7.47～7.45(d,Ar-H,2H),7.38～7.35(t,Ar-H,2H),7.30～7.27(d,Ar-H,1H),5.42～5.37(q,-CH2-CH-,1H),4.47～4.43(q,-O-CH2-,1H),4.40(s,-C≡CH,1H),4.25～4.22(q,-O-CH2-,1H),3.09～3.08(d,-CO-CH-,1H),1.77～1.71(q,(CH3)2-CH-,1H),1.62(s,-CH-NH2,2H)0.78～0.76(d,-CH-(CH3)2,3H),0.70～0.69(d,-CH-(CH3)2,3H)。
(3)带有苯甲酰基-L-缬氨酸酯的苯乙炔单体——(S)-2-(4-乙炔基苯甲酰胺基)-2-苯乙基-苯甲酰基-L-缬氨酸酯(PAA-Phg-L-Val-Ben)的合成方法为：常温、常压下，称取0.084g带有伯胺基的苯乙炔单体(PAA-Phg-L-Val)，按照带有伯胺基的苯乙炔单体、苯甲酰氯、三乙胺摩尔比为1:1:1的比例取苯甲酰氯和三乙胺溶解于氯仿进行反应，其中带有伯胺基的苯乙炔单体的摩尔浓度为0.1mol/L。反应在非活泼性气体保护下进行，反应温度为25℃，反应时间为12h。反应结束后，采用柱色谱法提纯。柱色谱法所采用的洗脱剂为氯仿/乙酸乙酯(9/1，V/V)。产物产量为0.084g，产率为77.76％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,TMS,20℃,ppm):δ＝9.02～9.00(d,-CH-NH-,1H),8.58～8.56(d,-CH-NH-,1H),7.85～7.83(d,Ar-H,2H),7.81～7.80(d,Ar-H,2H),7.56～7.54(d,Ar-H,2H),7.52～7.51(d,Ar-H,1H),7.47～7.45(d,Ar-H,2H),7.43～7.34(q,Ar-H,2H),7.32～7.29(d,Ar-H,2H),7.27～7.26(d,Ar-H,1H),5.41～5.40(d,-CH2-CH-,1H),4.50～4.48(t,-CO-CH-,1H),4.46(s,-C≡CH,1H),4.40～4.26(q,-O-CH2-,2H),2.14～2.08(q,(CH3)2-CH-,1H),0.89～0.88(d,-CH-(CH3)2,3H),0.86～0.84(q,-CH-(CH3)2,3H)。
实施例2：
(1)带有叔丁基氧羰基-L-缬氨酸酯的苯乙炔单体——(S)-2-(4-乙炔基苯甲酰胺基)-2-苯乙基(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸酯(PAA-Phg-Boc-L-Val)的合成方法为：常温、常压下，称取光学活性N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-苯甘氨醇0.5g，按照N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-氨基醇、Boc-L-缬氨酸、EDCI、DMAP摩尔比为1:2:2:0.2的比例分别称取。将Boc-L-缬氨酸溶解于15mL二氯甲烷，加入DMAP，搅拌一段时间。将EDCI分批加入，搅拌一段时间后，加入N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-苯甘氨醇，反应温度为30℃，反应时间为24h。反应结束后，用稀盐酸萃取反应溶液。产物产量为0.67g，产率为76.54％。1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS,20℃,ppm):δ＝7.79～7.77(d,Ar-H,2H),7.56～7.54(d,Ar-H,2H),7.38(d,Ar-H,2H),7.36(d,Ar-H,2H),7.35～7.32(q,Ar-H,1H),6.99～6.97(d,-CH-NH-,1H),5.53～5.49(t,-CH2-CH-,1H),4.97～4.95(d,-NH-Boc-,1H),4.67～4.64(t,-O-CH2-,1H),4.49～4.46(t,-O-CH2-,1H),4.16～4.12(q,-CO-CH-,1H),3.20(s,-C≡CH,1H),2.04～2.01(q,(CH3)2-CH-,1H),1.44～1.42(q,-C-(CH3)3,9H),0.88～0.86(q,-CH-(CH3)2,3H),0.77～0.75(q,-CH-(CH3)2,3H)。
(2)带有伯胺基的苯乙炔单体——(S)-2-(4-乙炔基苯甲酰胺基)-2-苯乙基-L-缬氨酸酯(PAA-Phg-L-Val)的合成方法为：按照带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体摩尔浓度为0.5mol/L的比例，称取0.67g带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体(PAA-Phg-Boc-L-Val)，冰水浴条件下，加入二氯甲烷中，搅拌一段时间。按照带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体与三氟乙酸1mol:7L的比例，将三氟乙酸缓慢滴加到反应溶剂。反应温度为5℃，反应时间为24h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH～8，二氯甲烷溶剂进行萃取。产物产量为0.427g，产率为78.32％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,TMS,20℃,ppm):δ＝9.06～9.04(d,-CH-NH-,1H),7.88～7.85(d,Ar-H,2H),7.62～7.59(d,Ar-H,2H),7.48～7.46(d,Ar-H,2H),7.38～7.36(t,Ar-H,2H),7.31～7.28(d,Ar-H,1H),5.43～5.38(q,-CH2-CH-,1H),4.46～4.44(q,-O-CH2-,1H),4.40(s,-C≡CH,1H),4.26～4.23(q,-O-CH2-,1H),3.09～3.07(d,-CO-CH-,1H),1.77～1.72(q,(CH3)2-CH-,1H),1.63(s,-CH-NH2,2H)0.79～0.77(d,-CH-(CH3)2,3H),0.71～0.69(d,-CH-(CH3)2,3H)。
(3)带有丙酰基-L-缬氨酸酯的苯乙炔单体——(S)-2-(4-乙炔基苯甲酰胺基)-2-苯乙基-丙酰基-L-缬氨酸酯(PAA-Phg-L-Val-Pro)的合成方法为：常温、常压下，称取0.427g带有伯胺基的苯乙炔单体(PAA-Phg-L-Val)，按照带有氨基的苯乙炔单体、丙酰氯、三乙胺摩尔比为1:2:2的比例取苯甲酰氯和三乙胺溶解于氯仿进行反应，其中带有伯胺基的苯乙炔单体的摩尔浓度为0.2mol/L。反应在非活泼性气体保护下进行，反应温度为35℃，反应时间为24h。反应结束后，采用柱色谱法提纯。柱色谱法所采用的洗脱剂为氯仿/乙酸乙酯(3/1，V/V)。产物产量为0.386g，产率为78.65％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,TMS,20℃,ppm):δ＝9.02～9.00(d,-CH-NH-,1H),8.02～8.00(d,-CH-NH-,1H),7.88～7.86(d,Ar-H,2H),7.59～7.57(d,Ar-H,2H),7.46～7.44(d,Ar-H,2H),7.37～7.34(d,Ar-H,2H),7.30～7.28(d,Ar-H,1H),5.38～5.42(q,-CH2-CH-,1H),4.48～4.46(t,-CO-CH-,1H),4.40(s,-C≡CH,1H),4.24～4.21(q,-O-CH2-,1H),4.15～4.12(q,-O-CH2-,1H),2.14～2.06(q,CH3-CH-,1H),1.92～1.88(q,(CH3)2-CH-,1H),0.93～0.90(t,-CH-CH3,3H),0.77～0.75(q,-CH-(CH3)2,6H)。
Claims (9)
1.一种功能化苯乙炔化合物，其特征是是具有如下结构式的带有双手性碳原子、双酰胺基的光学活性苯乙炔衍生物，
式中，R1与手性氨基醇的中的R1相同，R2与叔丁基氧羰基保护的氨基酸中的R2相同，R3与酰氯中的R3相同。
2.根据权利要求1所述的功能化苯乙炔化合物，其特征是：所述手性氨基醇为L-苯丙氨醇、L-苯甘氨醇、L-缬氨醇、L-亮氨醇、L-异亮氨醇、L-蛋白醇、L-半光氨醇、L-组氨醇、L-丙氨醇、L-精氨醇、L-天冬氨醇、L-谷氨醇、L-赖氨醇、L-脯氨醇、L-丝氨醇、L-苏氨醇、L-色氨醇或L-酪氨醇。
3.根据权利要求2所述的功能化苯乙炔化合物，其特征是：所述叔丁基氧羰基保护的氨基酸为Boc-L-缬氨酸、Boc-D-缬氨酸、Boc-L-丙氨酸、Boc-D-丙氨酸、Boc-L-环丙基丙氨酸、Boc-D-环丙基丙氨酸、Boc-L-环己基丙氨酸、Boc-D-环己基丙氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-D-亮氨酸、Boc-N-甲基-L-亮氨酸、Boc-N-甲基-D-亮氨酸、Boc-L-脯氨酸、Boc-D-脯氨酸、Boc-L-色氨酸、Boc-D-色氨酸、Boc-L-苯甘氨酸、Boc-D-苯甘氨酸、Boc-L-苯丙氨酸、Boc-D-苯丙氨酸、Boc-L-2-甲基苯丙氨酸、Boc-D-2-甲基苯丙氨酸、Boc-L-3-甲基苯丙氨酸、Boc-D-3-甲基苯丙氨酸、Boc-L-2-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-2-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸、Boc-L-4-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-D-4-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-L-2-氯苯丙氨酸、Boc-D-2-氯苯丙氨酸、Boc-L-4-氯苯丙氨酸、Boc-D-4-氯苯丙氨酸、Boc-L-2,4-二氯苯丙氨酸、Boc-D-2,4-二氯苯丙氨酸、Boc-L-3,4-二氯苯丙氨酸或Boc-D-3,4-二氯苯丙氨酸。
4.根据权利要求3所述的功能化苯乙炔化合物，其特征是：所述酰氯为苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯、3-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、3-甲基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、2,3-二氯苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯、2,5-二氯苯甲酰氯、2,6-二氯苯甲酰氯、3,4-二氯苯甲酰氯、3,5-二氯苯甲酰氯、2,3-二甲基苯甲酰氯、2,4-二甲基苯甲酰氯、2,5-二甲基苯甲酰氯、2,6-二甲基苯甲酰氯、3,4-二甲基苯甲酰氯、3,5-二甲基苯甲酰氯、丙酰氯、丙烯酰氯、3-氯丙酰氯、5-氯戊酰氯或己酰氯。
5.一种功能化苯乙炔化合物的制备方法，其特征是：
将将结构式为的带有活性羟基的光学活性苯乙炔单体与结构式为的叔丁基氧羰基保护的氨基酸反应，经氨基脱保护反应，制备结构式为的带有伯胺基苯乙炔单体，再与结构式为的酰氯反应，得到结构式为的带有双手性碳原子、双酰胺基的光学活性苯乙炔衍生物；
其中，R1与手性氨基醇的中的R1相同，R2与叔丁基氧羰基保护的氨基酸中的R2相同，R3与酰氯中的R3相同。
6.根据权利要求5所述的功能化苯乙炔化合物的制备方法，其特征是：带有活性羟基的光学活性苯乙炔单体与叔丁基氧羰基保护的氨基酸反应过程中加入缩合剂、催化剂，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺中的一种；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑中的一种；带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与叔丁基氧羰基保护的氨基酸的摩尔比为1:0.2～15的比例，带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与缩合剂的摩尔比为1:0.2～15的；带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与催化剂的摩尔比为1:0.05～10；反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇或吡啶或乙酸乙酯中的一种，带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物在反应溶剂中的摩尔浓度为0.01～5mol/L；反应温度为10～80℃；反应时间为0.5～72h。
7.根据权利要求6所述的功能化苯乙炔化合物的制备方法，其特征是：氨基脱保护反应中带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体与三氟乙酸的比例为1mol:1～10L；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或丙酮中的一种，带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体在反应溶剂中的摩尔浓度为1～10mol/L，反应温度为-10～20℃，反应时间为0.5～24h。
8.根据权利要求7所述的功能化苯乙炔化合物的制备方法，其特征是：带有伯胺基苯乙炔单体与酰氯反应中加入缚酸剂，所述缚酸剂为三乙胺或吡啶中的一种，带有伯胺基的苯乙炔单体与酰氯的摩尔比为1:0.5～15的比例，带有伯胺基的苯乙炔单体与缚酸剂的摩尔比为1:0.5～15的比例，反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、吡啶或乙酸乙酯中的一种，带有伯胺基的苯乙炔单体在反应溶剂中的摩尔浓度为0.01～2mol/L，反应温度为10～60℃，反应时间为0.5～40h。
9.根据权利要求5-8任何一项所述的功能化苯乙炔化合物的制备方法，其特征是：
所述手性氨基醇为L-苯丙氨醇、L-苯甘氨醇、L-缬氨醇、L-亮氨醇、L-异亮氨醇、L-蛋白醇、L-半光氨醇、L-组氨醇、L-丙氨醇、L-精氨醇、L-天冬氨醇、L-谷氨醇、L-赖氨醇、L-脯氨醇、L-丝氨醇、L-苏氨醇、L-色氨醇或L-酪氨醇；
所述叔丁基氧羰基保护的氨基酸为Boc-L-缬氨酸、Boc-D-缬氨酸、Boc-L-丙氨酸、Boc-D-丙氨酸、Boc-L-环丙基丙氨酸、Boc-D-环丙基丙氨酸、Boc-L-环己基丙氨酸、Boc-D-环己基丙氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-D-亮氨酸、Boc-N-甲基-L-亮氨酸、Boc-N-甲基-D-亮氨酸、Boc-L-脯氨酸、Boc-D-脯氨酸、Boc-L-色氨酸、Boc-D-色氨酸、Boc-L-苯甘氨酸、Boc-D-苯甘氨酸、Boc-L-苯丙氨酸、Boc-D-苯丙氨酸、Boc-L-2-甲基苯丙氨酸、Boc-D-2-甲基苯丙氨酸、Boc-L-3-甲基苯丙氨酸、Boc-D-3-甲基苯丙氨酸、Boc-L-2-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-2-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸、Boc-L-4-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-D-4-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-L-2-氯苯丙氨酸、Boc-D-2-氯苯丙氨酸、Boc-L-4-氯苯丙氨酸、Boc-D-4-氯苯丙氨酸、Boc-L-2,4-二氯苯丙氨酸、Boc-D-2,4-二氯苯丙氨酸、Boc-L-3,4-二氯苯丙氨酸或Boc-D-3,4-二氯苯丙氨酸；
所述酰氯为苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯、3-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、3-甲基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、2,3-二氯苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯、2,5-二氯苯甲酰氯、2,6-二氯苯甲酰氯、3,4-二氯苯甲酰氯、3,5-二氯苯甲酰氯、2,3-二甲基苯甲酰氯、2,4-二甲基苯甲酰氯、2,5-二甲基苯甲酰氯、2,6-二甲基苯甲酰氯、3,4-二甲基苯甲酰氯、3,5-二甲基苯甲酰氯、丙酰氯、丙烯酰氯、3-氯丙酰氯、5-氯戊酰氯或己酰氯。
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| CN102924316A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-02-13 | 哈尔滨工程大学 | 一种光学活性苯乙炔衍生物及合成方法 |
| CN104276972A (zh) * | 2013-07-05 | 2015-01-14 | 株式会社大赛璐 | 螺旋聚苯乙炔衍生物及其制备方法和由其制备的涂敷型手性固定相 |
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