CN104276972A - 螺旋聚苯乙炔衍生物及其制备方法和由其制备的涂敷型手性固定相 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了带有手性氨基醇或氨基甲酸酯的苯乙炔衍生物，由其制备的带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物，以及由该螺旋聚苯乙炔衍生物制备涂敷型手性固定相的方法。本发明合成了一系列带有活性羟基和氨基甲酸酯基团的新型光学活性苯乙炔衍生物，然后在铑系催化剂的作用下实现其聚合，合成一系列带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物，并制备相应的涂敷型高效液相色谱手性固定相。本发明的螺旋聚苯乙炔衍生物手性固定相具有较好的手性拆分性能，在外消旋体拆分领域具有十分广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及高效液相色谱（HPLC）手性固定相（CSP）的制备技术领域，主要涉及光学活性螺旋聚苯乙炔衍生物的制备方法、由该衍生物制备的高效液相色谱手性固定相，具体涉及带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物制备方法、以及由其制备的涂敷型高效液相色谱手性固定相。
背景技术
手性是生命系统普遍存在的特征之一，生命体中的多糖、蛋白质、核酸等均是手性分子。很多生物学和药理学的有效化合物，如药物、农药、食品添加剂和芳香剂都是手性的，这些化合物对映体的生理特性，如药效学、药物代谢动力学、代谢作用、蛋白结合率和毒性，通常由他们的手性决定且存在明显的差异。常用的二百种药物中，大约有一百一十种属于手性物质，而这些药物中有70%～90%都以外消旋体形式在市场销售，存在巨大的潜在危险性（陈立仁,蒋生祥,刘霞.高效液相色谱基础与实践[M].北京:科学出版社,2001:171-190）。因此，识别与拆分单一对映体对生命科学和药物化学的研究以及对于人类的健康都十分重要。
手性化合物的拆分是给外消旋混合物制造一个不对称的环境，使两个对映异构体能够分离开来。根据拆分方法不同，可以分为结晶拆分法（物理拆分方法、化学拆分方法）、动力学拆分方法、生物拆分方法（大多为酶催化的动力学拆分）及色谱拆分方法。其中色谱拆分法，特别是HPLC直接拆分法以操作简便快速、灵敏度高、适用范围广、分离和测定可一次性完成、易于自动化而利于在工业流程中使用等优点迅速发展成为了目前最具优势的对映体分析和光学异构体拆分的方法，使用这种方法已分离出几十类、上万种手性化合物的对映体，超出了过去100多年分离出约7000种手性化合物对映异构体的总和（陈立仁.液相色谱手性分离[M].北京:科学出版社,2006:1-20；Okamoto Y,Ikai T.Chem.Soc.Rev.2008,37,2593-2608.）。
手性固定相的拆分能力是HPLC直接拆分技术的关键环节。目前为止，已开发了很多的HPLC用手性固定相，实现商业化应用的已超过100种。HPLC手性固定相可分为手性小分子和具有手性识别能力的聚合物两类。手性小分子，如冠醚和环糊精，可键合在硅胶和有机聚合物凝胶上制备成手性固定相。聚合物手性固定相包括天然聚合物改性手性固定相和合成聚合物手性固定相。多糖类手性固定相是天然聚合物改性手性固定相的典型代表，已成为最受欢迎的手性固定相，很多糖类手性固定相已成功实现商业化应用（Ikai T,Okamoto Y.Chem.Rev.2009,109,6077-6101.）。合成聚合物手性固定相的研究主要集中在聚甲基丙烯酸酯类、聚甲基丙烯酰胺类、聚苯基异氰化物、聚苯乙炔类和聚酰胺类，目前实现商业化应用的不多（Blaschke G.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1980,19,13-24；Yashima E,Matsushima T,NimuraT,Okamoto Y.Korea Polym.J.1996,4,139-146；Nakano T.J.Chromatogr.A2001,906,205-225）。
拥有功能化侧基的聚苯乙炔衍生物可应用于新型功能化材料，已经吸引广泛的关注。有些功能化聚苯乙炔衍生物能够形成动态螺旋构象，并拥有优异的非线性光学性质和手性识别能力。但关于带有手性功能侧基的光学活性螺旋聚苯乙炔衍生物应用于HPLC的手性固定相材料，相关研究甚少。Yashima等人于2012年在铑系催化剂作用下得到带有金鸡纳属生物碱侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物，并将其制备成手性固定相用于高效液相色谱手性拆分，且对乙酰丙酮金属配合物表现出很好的拆分能力（Naito Y,Tang Z,Iida H,Miyabe T,Yashima E.Chem.Lett.2012,41:809-811.）。
发明内容
本发明合成了一系列带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物、以及带有氨基甲酸酯的光学活性苯乙炔衍生物，并在铑系催化剂的作用下实现其聚合，合成了一系列带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物，并制备相应的涂敷型手性固定相，以实现对某些对映体的有效拆分。
本发明涉及以下内容。
[1].式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物，
式(1)
在式(1)中，R1为氨基酸的侧链。
[2].制备式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物的方法，该方法包括：将4-乙炔基苯甲酸与手性氨基醇进行酰胺化反应。
[3].上述[2]的制备方法，其中，手性氨基醇为下述式(2)所示，
式(2)
在式（2）中，R1如式(1)中所定义。
[4].式(3)所示的带有氨基甲酸酯基团的光学活性苯乙炔衍生物，
式(3)
式(3)中，R2为取代的或未取代的芳基。
[5].制备式(3)所示的带有氨基甲酸酯基团的光学活性苯乙炔衍生物的方法，该方法包括：将式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与式(4)所示的异氰酸酯反应，
式(4)
式(4)中，R2的定义与式(3)中R2的定义相同。
[6].制备带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物的方法，该方法包括：在铑系催化剂的存在下，使式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物和/或式(3)所示的带有氨基甲酸酯基团的光学活性苯乙炔衍生物聚合。
[7].根据上述[5]的方法制备得到的带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物。
[8].上述[6]的带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物用于制备涂敷型高效液相色谱手性固定相的用途。
[9].涂敷型高效液相色谱手性固定相的制备方法，该方法包括：将权利要求6的带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物用涂敷溶剂溶解后，涂敷在硅胶上。
[10].根据上述[9]所述的方法制备得到的涂敷型高效液相色谱手性固定相。
本发明的带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的光学活性螺旋聚苯乙炔衍生物涂敷型手性固定相具有较好的手性拆分性能，如带有3,5-二氯苯基氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物手性固定相对碱、二苯乙醇酮、联萘酚、γ-苯基-γ-丁内酯和2,2’-二甲基-6,6’-二硝基联苯均能实现有效的拆分。该手性固定相在合成聚合物手性固定相中具有明显的优势，在手性拆分领域具有广阔的应用价值。
附图说明
图1为以N,N-二甲基乙酰胺为涂敷溶剂，由实施例2制备的带有3,5-二氯苯基氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物（PPAA-Phg-3,5DCPC-1）制备的CSP对二苯乙醇酮的色谱拆分图。
图2为以N,N-二甲基乙酰胺为涂敷溶剂，由实施例3制备的带有3,5-二氯苯基氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物（PPAA-Phg-3,5DCPC-2）制备的CSP对2,2’-二甲基-6,6’-二硝基联苯的色谱拆分图。
图中HPLC测试所用流动相均为正己烷/异丙醇（95/5，v/v），流速为0.1mL/min，测试温度为25℃。
图中t1是先被洗脱出来的对映体的洗脱时间，t2是第二个被洗脱出来的对映体的洗脱时间，t0是由1,3,5-三叔丁基苯所测定的死时间。
α是分离因子，是评价手性固定相的一个重要因素。α=1.00时，没有手性识别能力，α=～1时，具有一定的手性识别能力，α＞1时，α值越大，手性识别能力越强。
具体实施方式
以下对本发明的内容进行详细描述。
本发明涉及式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物。
式(1)
在式(1)中，R1可以为氨基酸的侧链，优选为L-苯丙氨酸、L-苯甘氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-蛋氨酸、L-半胱氨酸、L-组氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-亮氨酸、以及L-酪氨酸中的氨基酸侧链。更优选为选自L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-苯甘氨酸、L-蛋氨酸、L-半胱氨酸、L-组氨酸、L-丙氨酸和L-缬氨酸中的氨基酸侧链。
本发明还涉及式（1）所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物的制备方法，该方法包括采用4-乙炔基苯甲酸与手性氨基醇通过酰胺化反应。
作为所述的手性氨基醇，可以列举将手性氨基酸的羧基还原后得到的手性氨基醇，例如具有下述式(2)结构的那些。
(式2)
在式（2）中，R1如式(1)中所定义。
作为式（2）所示的手性氨基醇，优选为选自L-苯丙氨醇、L-苯甘氨醇、L-缬氨醇、L-异亮氨醇、L-蛋氨醇、L-半胱氨醇、L-组氨醇、L-丙氨醇、L-精氨醇、L-天冬酰胺、L-天冬氨醇、L-谷氨酰胺、L-谷氨醇、L-赖氨醇、L-脯氨醇、L-丝氨醇、L-苏氨醇、L-色氨醇、L-亮氨醇、以及L-酪氨醇中的氨基醇侧链。更优选为选自L-异亮氨醇、L-亮氨醇、L-苯丙氨醇、L-苯甘氨醇、L-蛋氨醇、L-半胱氨醇、L-组氨醇、L-丙氨醇和L-缬氨醇中的一种或多种。
更优选为选自L-异亮氨醇、L-亮氨醇、L-苯丙氨醇、L-苯甘氨醇、L-蛋氨醇、L-半胱氨醇、L-组氨醇、L-丙氨醇和L-缬氨醇中的一种或多种。
作为所述的酰胺化反应，没有特别限定，优选在催化剂下进行。所述催化剂只要是进行酰胺化反应的催化剂即可，例如可以为4-（4,6-二甲氧基三嗪）-4-甲基吗啉盐酸盐。
作为4-乙炔基苯甲酸、手性氨基醇与催化剂的量，可以为4-乙炔基苯甲酸：手性氨基醇：催化剂的摩尔比为1:0.8～2:0.8～10的比例，优选为，1:0.8～1.5:0.8～5，更优选为1:0.8～1.3:0.8～1.5。
4-乙炔基苯甲酸的摩尔浓度可以为0.02～1.0M，优选为0.02-0.5M，更优选0.03-0.1M，进一步优选0.04-0.08M。
酰胺化反应可以在溶剂中进行。反应溶剂只要不阻碍反应即可，可以为甲醇、乙醇等C1-4烷基醇。
作为反应温度可以为10～40℃，优选，15～35℃，更优选25-30℃。
作为反应时间4～24h，优选10-24小时，更优选15-20小时。
酰胺化反应可以在常温、常压下进行，进一步优选常温、常压且在非活性气体保护下进行。本发明中所述的常温是本领域已知的温度，优选20～30℃，更优选25℃。本发明所述的常压是本领域已知的压力，优选0.8～1.3个大气压，更优选1个大气压。本发明所述的非活性气体是本领域已知的那些，优选为选自氮气、氦气和氩气中的一种或多种。
反应结束后，可以将产物用柱色谱法提纯。
例如，所述反应可以如下进行：在常温、常压下，按照4-乙炔基苯甲酸、手性氨基醇、4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐摩尔比为1:0.8～2:0.8～10的比例，将4-乙炔基苯甲酸、手性氨基醇和4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐溶解于甲醇中进行酰胺化反应，其中4-乙炔基苯甲酸的摩尔浓度为0.02～1.0M。反应温度为10～40℃，反应时间为4～24h。反应结束后，用柱色谱法提纯。
进一步地，本发明涉及式(3)所示的带有氨基甲酸酯基团的光学活性苯乙炔衍生物。
式(3)
式(3)中，R2为取代的或未取代的芳基，所述芳基优选为C6-12芳基，例如苯基或萘基，更优选苯基。作为芳基上的取代基，可以存在于芳基的适当位置，例如苯环的2-、3-、4-、5-、和/或6-位等。取代基的个数可以为1个、2个、3个或4个，优选1-2个。所述的芳基上的各取代基可以相同或不同，可以选自卤素原子、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的烷硫基等。
作为上述的烷基，优选为C1-12烷基，更优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等）。作为上述的烷氧基，优选C1-12烷氧基，更优选C1-6烷氧基，更优选C1-4烷氧基（例如甲氧基、乙氧基）。作为卤素原子，可以为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选为氟原子、氯原子和溴原子。作为上述的烷硫基，优选C1-12烷硫基，更优选C1-6烷硫基，更优选C1-4烷硫基（例如甲硫基、乙硫基）。
作为所述的烷基、烷氧基、氨基、烷硫基上的取代基，可以为选自卤素原子(例如溴原子、氯原子、氟原子)和C1-6烷基（例如C1-4烷基，优选甲基、乙基）中的取代基。所述取代基的个数可以为1个或更多个，例如2个或3个。
R1的定义与式(1)中R1的定义相同。
本发明还涉及式(3)所示的带有氨基甲酸酯基团的光学活性苯乙炔衍生物的制备方法，该方法包括将式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与式(4)所示的异氰酸酯反应。
式(4)
式(4)中，R2的定义与式(3)中R2的定义相同。
作为所述式(4)所示的异氰酸酯，优选为选自苯基异氰酸酯、2-氯苯基异氰酸酯、3-氯苯基异氰酸酯、4-氯苯基异氰酸酯、2-甲基苯基异氰酸酯、3-甲基苯基异氰酸酯、4-甲基苯基异氰酸酯、3,5-二氯苯基异氰酸酯、3,4-二氯苯基异氰酸酯、2,3-二氯苯基异氰酸酯、2,4-二氯苯基异氰酸酯、2,5-二氯苯基异氰酸酯、2,6-二氯苯基异氰酸酯、3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯、4-氯-2-甲基苯基异氰酸酯、2,6-二甲基苯基异氰酸酯、3,5-二甲基苯基异氰酸酯、3,4-二甲基苯基异氰酸酯、2-氯甲基苯基异氰酸酯、4-氯甲基苯基异氰酸酯、2-异丙基-6-甲基苯基异氰酸酯、4-甲基-3-硝基苯异氰酸酯、(S)-(-)-1-苯乙基异氰酸酯、4-二甲氨基苯异氰酸酯、4-氯-2-三氟甲基异氰酸酯和2-萘基异氰酸酯。
作为上述反应中的原料的比例，优选式(3)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与式(4)所示的异氰酸酯的摩尔比为1:0.8～10的比例，更优选1：0.8-5，更优选1：1-3，更优选1：1.5-2.5。
反应可以在溶剂中进行。反应溶剂只要不阻碍反应即可，可以为选自四氢呋喃、甲苯、异辛烷、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯等不含活泼氢的溶剂中的一种或更多种。式(3)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物在反应溶剂中的摩尔浓度优选为0.01～1.0M，更优选为0.05-0.6M，更优选0.1-0.3M。
作为反应温度10～60℃，优选20-50℃，更优选35-45℃。
反应时间为1～30h，优选10-25小时，更优选10-20小时。
反应可以在常温、常压下进行，进一步优选常温、常压且在非活性气体保护下进行。关于常温、常压以及非活性气体的定义参见上文。
反应结束后，可以将产物用柱色谱法和/或重结晶法提纯。
例如，所述的反应可以如下进行：常温、常压、氮气保护下，按照带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物、异氰酸酯摩尔比为1:0.8～10的比例，将带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物、异氰酸酯溶解于反应溶剂中进行反应，其中带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物的摩尔浓度为0.01～1.0M。反应温度为10～40℃，反应时间为1～30h。反应结束后，用柱色谱法和重结晶法提纯。所述的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、异辛烷、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯等不含活泼氢的溶剂中的一种。
进一步地，本发明还提供制备带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物的方法，该方法包括：在铑系催化剂的存在下，将式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物和/或式(3)所示的带有氨基甲酸酯基团的光学活性苯乙炔衍生物进行聚合。
作为所述的铑系催化剂，优选为选自2,5-降冰片二烯四苯硼酸铑（Rh(nbd)BPh4）和氯化降冰片二烯铑二聚体（[Rh(nbd)Cl]2）中的一种或多种。更优选为2,5-降冰片二烯四苯硼酸铑（Rh(nbd)BPh4）。
作为该聚合反应中加入的式(1)或式(3)所示的苯乙炔衍生物与铑系催化剂的比例，优选摩尔比为10～100:1的比例，更优选30～70：1，进一步优选40～60:1，更更优选45～55：1。
聚合反应温度优选为15～40℃，更优选20～35℃，进一步优选20-30℃。
聚合反应时间优选为15～48h，更优选20-40小时，进一步优选20-30小时。
反应优选在溶剂中进行，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。所述苯乙炔衍生物在反应溶剂中的摩尔浓度优选为0.01～1.0M，更优选0.03-0.5M，更优选0.1-0.3M。
反应后，优选加入终止剂来终止反应。终止剂可以为三苯基膦。终止剂的加入量优选为，催化剂与终止剂的摩尔比为1:1～10，优选1：1～5。
反应终止后，可以加入沉淀剂进行沉淀。沉淀剂的加入量可以为，按照反应溶液与沉淀剂的体积比为1:10～100（例如1：10-50）的比例来加入。所述沉淀剂可以为正己烷、丙酮、甲醇和乙醚中的一种或多种。
析出沉淀后，可以进一步地进行过滤，干燥等。例如，滤饼室温下真空干燥6～48h。
本发明的聚合方法例如可以为：常温、常压、氮气保护下，称取带有手性氨基醇基团或氨基甲酸酯基团的光学活性苯乙炔衍生物，并加入聚合反应溶剂，苯乙炔衍生物摩尔浓度为0.01～1.0M，按照苯乙炔衍生物、2,5-降冰片二烯四苯硼酸铑（Rh(nbd)BPh4）摩尔比为10～100:1的比例，加入Rh(nbd)BPh4进行反应，聚合反应温度为15～40℃，聚合反应时间15～48h。按照Rh(nbd)BPh4与三苯基膦摩尔比为1:1～10的比例加入三苯基膦，搅拌10～60min后停止反应。反应液浓缩后滴加到沉淀剂中，反应溶液与沉淀剂的体积比为1:10～100，析出絮状沉淀，过滤，滤饼室温下真空干燥6～48h。所述聚合反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种，所述沉淀剂为正己烷、丙酮、甲醇或乙醚中的一种或多种。
进一步地，本发明提供由上述带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物制备手性固定相的方法，以及由其制备的手性固定相。所述制备方法包括：以有机溶剂为涂敷溶剂，将上述合成得到的螺旋聚苯乙炔衍生物涂敷在硅胶(例如，氨丙基硅胶，氨丙基大孔硅胶)上，制备涂敷型高效液相色谱手性固定相。
所述涂敷溶剂优选为选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
实施例
下面结合具体实施例对本发明作更详细的描述，本发明不限于此。
实施例1：
（1）带有活性羟基的新型光学活性苯乙炔衍生物——N-（4-乙炔基苯甲酰基）-L-苯甘氨醇（PAA-Phg-OH）的合成方法为：常温、常压下，称取5.00g4-乙炔基苯甲酸，按照4-乙炔基苯甲酸、L-苯甘氨醇、4-（4,6-二甲氧基三嗪）-4-甲基吗啉盐酸盐摩尔比为1:1:1.1的比例称取L-苯甘氨醇和4-（4,6-二甲氧基三嗪）-4-甲基吗啉盐酸盐，将4-乙炔基苯甲酸、L-苯甘氨醇和4-（4,6-二甲氧基三嗪）-4-甲基吗啉盐酸盐溶解于175mL甲醇中进行酰胺化反应，反应温度为28℃，反应时间为18h。反应结束后，将反应液过滤，旋蒸，用柱色谱法提纯。柱色谱法所采用的洗脱剂为正己烷/丙酮（5/4，V/V）。产物为白色片状固体，产物命名为PAA-Phg-OH，产量6.93g，产率为76.3%。1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS,20℃,ppm):δ=7.78-7.76(d,2H,Ar-H),7.57-7.55(d,2H,Ar-H),7.42-7.35(m,4H,Ar-H),7.35-7.30(m,1H,Ar-H),6.84-6.82(d,1H,Ar-NH-),5.29-5.25(q,1H,Ar-CH-),4.06-3.98(m,2H,-O-CH2-),3.20(s,1H,-C≡C-H)。
（2）带有L-苯甘氨醇侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物（PPAA-Phg-OH）的合成方法为：常温、常压、非活性气体保护下，称取0.50g PAA-Phg-OH于反应瓶中，并加入63mL N,N-二甲基甲酰胺，按照PAA-Phg-OH、Rh(nbd)BPh4摩尔比为45：1的比例，称取Rh(nbd)BPh4加入反应瓶中进行反应，聚合反应温度为20℃，聚合反应时间为30h。按照Rh(nbd)BPh4与三苯基膦摩尔比为1:5的比例加入三苯基膦，搅拌25min后停止反应。反应液浓缩后滴加到500mL乙醚中，析出橙红色絮状沉淀，过滤，滤饼室温下真空干燥18h，产物命名为PPAA-Phg-OH，产量为0.48g，产率为96%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,TMS,80℃,ppm):δ=8.13(s,1H,-NH-),7.52(s,2H,Ar-H),7.38-7.04(m,5H,Ar-H),7.09(s,2H,Ar-H),5.78(s,1H,main chain),5.06(s,1H,NH-CH-),4.70(s,1H,-OH),3.71(s,2H,-O-CH2-).
单体PAA-Phg-OH在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的比旋光度其在铑系催化剂聚合后得到的聚合物PPAA-Phg-OH在DMF中的比旋光度为+443°，不仅与其相应单体的旋光性方向相反，而且比旋光度数值高数倍。聚合物PPAA-Phg-OH与相应单体PAA-Phg-OH比旋光度的明显不同，证实PPAA-Phg-OH的主链形成了螺旋构象。
（3）PPAA-Phg-OH手性固定相的制备方法为：称取0.2g PPAA-Phg-OH溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺，然后均匀地涂敷在0.8g氨丙基大孔硅胶上，制备涂敷型高效液相色谱手性固定相CSP-PPAA-Phg-OH。手性固定相CSP-PPAA-Phg-OH对8种对映体的拆分结果见表1。
表1CSP-PPAA-Phg-OH对8种对映体的拆分结果a
a色谱柱：25×0.20cm（ID）；流动相：正己烷/异丙醇（95/5，v/v）；流速：0.1mL/min；括号内符号表示首先洗脱出的对映体的旋光性。
实施例2：
（1）带有活性羟基的新型光学活性苯乙炔衍生物——N-（4-乙炔基苯甲酰基）-L-苯甘氨醇（PAA-Phg-OH）的合成方法同实施例1。
（2）带有氨基甲酸酯的新型光学活性苯乙炔衍生物——(S)-2-(4-乙炔基苯基羰基氨基)-2-苯乙基3,5-二氯苯基氨基甲酸酯（PAA-Phg-3,5DCPC）的合成方法为：常温、常压、非活性气体保护下，称取1.00g PAA-Phg-OH，按照PAA-Phg-OH、3,5-二氯苯基异氰酸酯摩尔比为1:2.5的比例，将PAA-Phg-OH、3,5-二氯苯基异氰酸酯溶解于37mL四氢呋喃中进行反应，反应温度为39℃，反应时间为14h。反应结束后，旋转蒸发除溶剂，用柱色谱法提纯，柱色谱法所采用的洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯（5/2，V/V）。产物为白色固体，产物命名为PAA-Phg-3,5DCPC，产量1.21g，产率为70.9%。
1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS,20℃,ppm) δ=7.76-7.74(d,2H,Ar-H),7.54-7.52(d,2H,Ar-H),7.42-7.36(m,4H,Ar-H),7.30-7.34(m,3H,Ar-H),7.07-7.05(t,1H,Ar-H),7.05-7.03(d,1H,-CO-NH-),6.95(s,1H,Ar-NH-),5.54-5.50(m,1H,Ar-CH-),4.74-4.69(q,1H,-O-CH2-),4.42-4.38(q,1H,-O-CH2-),3.20(s,1H,-C≡C-H)。
（3）带有3,5-二氯苯基氨基甲酸酯侧基的聚苯乙炔衍生物（PPAA-Phg-3,5DCPC-1）的合成方法为：常温、常压、非活性气体保护下，称取0.50g PAA-Phg-3,5DCPC于反应瓶中，并加入37mL N,N-二甲基甲酰胺，按照PAA-Phg-3,5DCPC、Rh(nbd)BPh4摩尔比为55:1的比例，称取Rh(nbd)BPh4加入反应瓶中开始反应，聚合反应温度为30℃，聚合反应时间为20h。按照Rh(nbd)BPh4与三苯基膦摩尔比为1:2的比例加入三苯基膦，搅拌30min后停止反应。反应液浓缩后滴加到300mL甲醇中，析出黄色絮状沉淀，过滤，滤饼室温下真空干燥24h，产物命名为PPAA-Phg-3,5DCPC-1，产量为0.49g，产率为98%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,TMS,80℃,ppm):δ=9.59(s,1H,Ar-NH-),8.39(s,1H,-NH-CH),7.47-7.35(m,4H,Ar-H),7.35-7.27(d,2H,Ar-H),7.20-7.12(t,2H,Ar-H),7.09-7.02(t,1H,Ar-H),6.95(s,1H,Ar-H),6.67(s,2H,Ar-H),5.68(s,1H,main chain),5.32(s,1H,NH-CH-),4.40(s,2H,-O-CH2-)。
单体PAA-Phg-3,5DCPC在N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中的比旋光度其在铑系催化剂聚合后得到的聚合物PPAA-Phg-3,5DCPC-1在DMAc中的比旋光度为+59°，不仅与其相应单体的旋光性方向相反，而且比旋光度数值高数倍。聚合物PPAA-Phg-3,5DCPC-1与相应单体PAA-Phg-3,5DCPC比旋光度的明显不同，证实PPAA-Phg-3,5DCPC-1的主链形成了螺旋构象。
（4）PPAA-Phg-3,5DCPC-1手性固定相的制备方法为：称取0.2gPPAA-Phg-3,5DCPC-1溶解于5mL N,N-二甲基乙酰胺，然后均匀地涂敷在0.8g氨丙基大孔硅胶上，制备涂敷型高效液相色谱手性固定相CSP-PPAA-Phg-3,5DCPC-1。手性固定相CSP-PPAA-Phg-3,5DCPC-1对8种对映体的拆分结果见表2。
表2 CSP-PPAA-Phg-3,5DCPC-1对8种对映体的拆分结果a
a色谱柱：25×0.20cm（ID）；流动相：正己烷/异丙醇（95/5，v/v）；流速：0.1mL/min；括号内符号表示首先洗脱出的对映体的旋光性。
实施例3：
（1）带有活性羟基的新型光学活性苯乙炔衍生物——N-（4-乙炔基苯甲酰基）-L-苯甘氨醇的合成方法同实施例1。
（2）带有氨基甲酸酯的新型光学活性苯乙炔衍生物——(S)-2-(4-乙炔基苯基羰基氨基)-2-苯乙基3,5-二氯苯基氨基甲酸酯（PAA-Phg-3,5DCPC）的合成方法同实施例2。
（3）带有3,5-二氯苯基氨基甲酸酯侧基的聚苯乙炔衍生物（PPAA-Phg-3,5DCPC-2）的合成方法为：常温、常压、非活性气体保护下，称取0.50gPAA-Phg-3,5DCPC于反应瓶中，并加入37mL四氢呋喃，按照PAA-Phg-3,5DCPC、Rh(nbd)BPh4摩尔比为55:1的比例，称取Rh(nbd)BPh4加入反应瓶中进行反应，聚合反应温度为30℃，聚合时间为20h。按照Rh(nbd)BPh4与三苯基膦摩尔比为1:2的比例加入三苯基膦，搅拌30min后停止反应。反应液浓缩后滴加到300mL甲醇中，析出黄色絮状沉淀，过滤，滤饼室温下真空干燥24h，产物命名为PPAA-Phg-3,5DCPC-2，产量为0.46g，产率为92%。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,TMS,80℃,ppm):δ=9.60(s,1H,Ar-NH-),8.40(s,1H,-NH-CH),7.46-7.35(m,4H,Ar-H),7.35-7.27(d,2H,Ar-H),7.20-7.11(t,2H,Ar-H),7.10-7.03(t,1H,Ar-H),6.95(s,1H,Ar-H),6.67(s,2H,Ar-H),5.68(s,1H,mainchain),5.32(s,1H,NH-CH-),4.40(s,2H,-O-CH2-)。
单体PAA-Phg-3,5DCPC在DMAc中的比旋光度其在铑系催化剂聚合后得到的聚合物PPAA-Phg-3,5DCPC-2在DMAc中的比旋光度为+41°，不仅与其相应单体的旋光性方向相反，而且比旋光度数值高数倍。聚合物PPAA-Phg-3,5DCPC-2与相应单体PAA-Phg-3,5DCPC比旋光度的明显不同，证实PPAA-Phg-3,5DCPC-2的主链形成了螺旋构象。
（2）PPAA-Phg-3,5DCPC-2手性固定相的制备方法为：称取0.2gPPAA-Phg-3,5DCPC-2溶解于4mL N,N-二甲基乙酰胺，然后均匀地涂敷在0.8g氨丙基大孔硅胶上，制备涂敷型高效液相色谱手性固定相CSP-PPAA-Phg-3,5DCPC-2。手性固定相CSP-PPAA-Phg-3,5DCPC-2对8种对映体的拆分结果见表3。
表3CSP-PPAA-Phg-3,5DCPC-2对8种对映体的拆分结果a
a色谱柱：25×0.20cm（ID）；流动相：正己烷/异丙醇（95/5，v/v）；流速：0.1mL/min；括号内符号表示首先洗脱出的对映体的旋光性。
实施例4：
（1）带有活性羟基的新型光学活性苯乙炔衍生物——N-（4-乙炔基苯甲酰基）-L-苯甘氨醇的合成方法同实施例1。
（2）带有氨基甲酸酯的新型光学活性苯乙炔衍生物——(S)-2-(4-乙炔基苯基羰基氨基)-2-苯乙基3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯（PAA-Phg-3,5DMPC）的合成方法为：常温、常压、非活性气体保护下，称取1.00g PAA-Phg-OH，按照PAA-Phg-OH、3,5-二甲基苯基异氰酸酯摩尔比为1:2.0的比例，将PAA-Phg-OH、3,5-二甲基苯基异氰酸酯溶解于37mL四氢呋喃中进行反应，反应温度为40℃，反应时间为20h。反应结束后，旋转蒸发除溶剂，先用柱色谱法提纯，柱色谱法所采用的洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯（5/3，V/V），再用氯仿重结晶。产物为白色固体，产量1.14g，产率为73.6%。1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS,20℃,ppm) δ=7.79-7.77(d,2H,Ar-H),7.53-7.50(d,2H,Ar-H),7.41-7.35(m,4H,Ar-H),7.34-7.28(m,2H,Ar-H，-CO-NH-),6.94(s,2H,Ar-H),6.74(s,1H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-NH-),5.48-5.44(m,1H,Ar-CH-),4.73-4.68(q,1H,-O-CH2-),4.39-4.35(q,1H,-O-CH2-),3.18(s,1H,-C≡C-H)，2.28(s,6H,-CH3)。
（3）带有3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯侧基的聚苯乙炔衍生物（PPAA-Phg-3,5DMPC）的合成方法为：常温、常压、非活性气体保护下，称取0.10g PAA-Phg-3,5DMPC于反应瓶中，并加入8.08mL N,N-二甲基甲酰胺，按照PAA-Phg-3,5DMPC、Rh(nbd)BPh4摩尔比为55:1的比例，称取Rh(nbd)BPh4加入反应瓶中进行反应，聚合反应温度为30℃，聚合时间为24h。按照Rh(nbd)BPh4与三苯基膦摩尔比为1:6的比例加入三苯基膦，搅拌25min后停止反应。反应液浓缩后滴加到50mL甲醇中，析出黄色絮状沉淀，过滤，滤饼室温下真空干燥24h，产物命名为PPAA-Phg-3,5DMPC，产量为0.0727g，产率为72.7%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,TMS,80℃,ppm):δ=9.00(s,1H,Ar-NH-),8.38(s,1H,-NH-CH),7.48-7.19(m,4H,Ar-H),7.12(s,2H,Ar-H),7.03(s,1H,Ar-H),6.96(s,2H,Ar-H),6.65(s,2H,Ar-H),6.50(s,1H,Ar-H),5.65(s,1H,main chain),5.30(s,1H,NH-CH-),4.33(s,2H,-O-CH2-),2.01(s,6H,-CH3)。
单体PAA-Phg-3,5DCPC在DMF中的比旋光度其在铑系催化剂聚合后得到的聚合物PPAA-Phg-3,5DMPC在DMF中的比旋光度为+312°，不仅与其相应单体的旋光性方向相反，而且比旋光度数值高数十倍。聚合物PPAA-Phg-3,5DMPC与相应单体PAA-Phg-3,5DMPC比旋光度的明显不同，证实PPAA-Phg-3,5DMPC的主链形成了螺旋构象。
实施例5
（1）带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物——N-（4-乙炔基苯甲酰基）-L-缬氨醇（PAA-Val-OH）的合成方法为：常温、常压下，称取0.5g4-乙炔基苯甲酸，按照4-乙炔基苯甲酸、L-缬氨醇、4-（4,6-二甲氧基三嗪）-4-甲基吗啉盐酸盐摩尔比为1:1:1.1的比例称取L-缬氨醇和4-（4,6-二甲氧基三嗪）-4-甲基吗啉盐酸盐，将4-乙炔基苯甲酸、L-缬氨醇和4-（4,6-二甲氧基三嗪）-4-甲基吗啉盐酸盐溶解于17.5mL甲醇中进行酰胺化反应，反应温度为28℃，反应时间为18h。反应结束后，将反应液过滤，旋蒸，用柱色谱法提纯。柱色谱法所采用的洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷（7/2，V/V）。产物为白色片状固体，产物命名为PAA-Val-OH，产量0.42g，产率为53.2%。1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS,20℃,)δ=0.90-1.09(m,-CH-(CH3)2,6H),1.93-2.07(m,-CH-(CH3)2,1H),2.55(s,-OH,1H),3.20(s,C≡C-H,1H),3.79(s,-CH2-OH,2H),3.88-3.96(m,-CH-CH2-,1H),6.38-6.40(d,-NH-,1H),7.53-7.55(d,Ar-H,2H),7.72-7.74(d,Ar-H,2H)。
（2）带有L-缬氨醇侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物（PPAA-Val-OH）的合成方法为：常温、常压、非活性气体保护下，称取0.10g PAA-Val-OH于反应瓶中，并加入14.4mL四氢呋喃配成摩尔浓度为0.03M的溶液，按照PAA-Val-OH、Rh(nbd)BPh4摩尔比为50：1的比例，称取Rh(nbd)BPh4加入反应瓶中进行反应，聚合反应温度为30℃，聚合反应时间为24h。按照Rh(nbd)BPh4与三苯基膦摩尔比为1:2的比例，称取三苯基膦加入反应瓶中，搅拌25min后停止反应。按照聚合反应溶液与氯仿的体积为1:10的比例量取氯仿，将聚合反应溶液逐滴滴加到氯仿中，析出浅黄色絮状沉淀，过滤，滤饼室温真空干燥12h。产物命名为PPAA-Val-OH，产量为0.0948g，产率为94.8%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ=7.35-7.63(t,4H,Ar-H),6.67(s,1H,-NH-),5.79(s,1H,main chain),4.33(s,1H,-OH),3.78(s,1H,-NH-CH-),3.54-3.63(d,2H,-CH2-OH),1.90-1.93(d,1H,-CH-CH3),0.83-0.90(m,6H,-CH3)。
单体PAA-Val-OH在N,N-二甲基乙酰胺中的比旋光度其在铑系催化剂聚合后得到的聚合物PPAA-Val-OH在N,N-二甲基乙酰胺中的比旋光度为+273°，不仅与其相应单体的旋光性方向相反，而且比旋光度数值高数倍。聚合物PPAA-Val-OH与相应单体PAA-Val-OH比旋光度明显不同，证实PPAA-Val-OH的主链形成了螺旋构象。
（3）以甲醇为涂覆溶剂制备CSP-PPAA-Val-OH-1手性固定相，具体涂覆方法为：称取0.2g PPAA-Val-OH，将其用3mL甲醇溶解，然后均匀涂敷在0.8g氨丙基大孔硅胶上，制备涂覆型CSP-PPAA-Val-OH-1高效液相色谱手性固定相。
（4）以甲醇为涂覆溶剂制备的CSP-PPAA-Val-OH-1手性固定相对8种对映体的拆分结果见表4。
表4CSP-PPAA-Val-OH-1对8种对映体的拆分结果a
a色谱柱：25×0.20cm（ID）；流动相：正己烷/异丙醇（90/10，v/v）；流速：0.1mL/min；括号内符号表示首先洗脱出的对映体的旋光性。
Claims (10)
1.式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物，
式(1)
在式(1)中，R1为氨基酸的侧链。
2.制备式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物的方法，该方法包括：将4-乙炔基苯甲酸与手性氨基醇进行酰胺化反应。
3.根据权利要求2的制备方法，其中，手性氨基醇为下述式(2)所示，
式(2)
在式（2）中，R1如式(1)中所定义。
4.式(3)所示的带有氨基甲酸酯基团的光学活性苯乙炔衍生物，
式(3)
式(3)中，R2为取代的或未取代的芳基。
5.制备式(3)所示的带有氨基甲酸酯基团的光学活性苯乙炔衍生物的方法，该方法包括：将式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与式(4)所示的异氰酸酯反应，
式(4)
式(4)中，R2的定义与式(3)中R2的定义相同。
6.制备带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物的方法，该方法包括：在铑系催化剂的存在下，使式(1)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物和/或式(3)所示的带有氨基甲酸酯基团的光学活性苯乙炔衍生物聚合。
7.根据权利要求5的方法制备得到的带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物。
8.权利要求6的带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物用于制备涂敷型高效液相色谱手性固定相的用途。
9.涂敷型高效液相色谱手性固定相的制备方法，该方法包括：将权利要求6的带有手性氨基醇侧基或氨基甲酸酯侧基的螺旋聚苯乙炔衍生物用涂敷溶剂溶解后，涂敷在硅胶上。
10.根据权利要求9所述的方法制备得到的涂敷型高效液相色谱手性固定相。
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Granted publication date: 20180706 Termination date: 20210705 |
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