CN105330761A - 壳聚糖-二（芳香基氨基甲酸酯）-（脲）、其手性固定相及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)及其制备方法以及手性固定相及其制备方法，将壳聚糖-烃基脲溶解在氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，加入过量的苯环上含不同取代基的异氰酸酯，于80-95℃下反应24-48小时生成壳聚糖衍生物，即壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)。本发明的有益效果在于：本发明所制备的手性固定相有很好的手性分离性能，同时具有很强的溶剂耐受性；(2)所合成的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的脲基部分与氨基甲酸酯部分取代基不同，提高其手性分离能力；(3)在绝大多数有机溶剂中难以溶解，用其制备固定相不需要经过共价交联，就有很好的有机溶剂耐受性。

Description

壳聚糖-二（芳香基氨基甲酸酯）-（脲）、其手性固定相及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于手性分离的功能材料，具体涉及壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)及其制备方法以及含有壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的手性固定相及其制备方法。背景技术
手性作为自然界的本质属性之一，充斥在许多自然现象中，如手性高分子有特殊的光、电性能，一些作为药物使用的手性小分子对映体会以不同的方式与生物大分子相互作用，从而产生不同的生物活性，其中一个对映体能有效地治疗疾病，而另一个对映体可能表现出毒副作用等，因此，手性分子的制备、分离与检测已成为热门的研究领域。除不对称催化合成与手性源合成外，以使用手性固定相(ChiralStationaryPhase,CSP)为基础的液相色谱法是对映体批量分离的有效方法[(1).HsuL.C.,KimH.,YangX.,etal,Largescalechiralchromatographyfortheseparationofanenantiomertoacceleratedrugdevelopment,Chirality,23,361–366,2011；(2).GrinbergN.,ThompsonR.,ChiralseparationsbyHPLC,Encyclopediaofchromatography,3rdEdition,VolumeI,II,andIII,Ed.CazesJ.,TaylorandFrancisGroup,pp427–432,2010]。此外，在用常规高效液相色谱、微色谱及毛细管电色谱检测手性化合物的对映体含量时，也需要使用性能优越的手性固定相，故而有关新型手性分离材料的研究有非常重要的意义[(3).TangM.,ZhangJ.,ZhuangS.,etal,Developmentofchiralstationaryphasesforhigh-performanceliquidchromatographicseparation,TrendsinAnalyticalChemistry,39,180-194,2012；(4).TsioupiD.A.,StadenS.-v.R.-I.,Kapnissi-ChristodoulouC.P.,ChiralselectorsinCE:Recentdevelopmentsandapplications,Electrophoresis,34,178–204,2013]。
在高分子型手性分离材料中，多糖衍生物型固定相因其卓越的手性识别性能而最受青睐[(5).JunShen,TomoyukiIkai,YoshioOkamoto，Synthesisandapplicationofimmobilizedpolysaccharide-basedchiralstationaryphasesforenantioseparationbyhigh-performanceliquidchromatography,JournalofChromatographyA,1363，51–61，2014]。由于这类固定相对手性化合物有较高的负载量，而且制备这类固定相的原料廉价易得，所以用纤维素和直链淀粉制备的固定相已经商业化。其中，以直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯基)和纤维素-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)制备的手性固定相被公认为具有最强的手性分离性能。但这类固定相还存在以下问题：①一些涂覆型固定相上的多糖衍生物因在流动相中溶解或高度溶胀，固定相的使用寿命不长，且一些有机溶剂不能用作流动相的组份[(6).IkaiT.,YamamotoC.,KamigaitoM.,OkamotoY.,Immobilizationofpolysaccharidederivativesontosilicagel-Facilesynthesisofchiralpackingmaterialsbymeansofintermolecularpolycondensationoftriethoxysilylgroups,JournalofChromatographyA,1157,151–158,2007]。②键合型固定相的稳定性虽有大幅度的提高，但在其制备中控制交联程度至关重要，如果交联程度太高，固定相的分离性能会降低，如果交联度太低，多糖衍生物交联得不够紧密，载体(通常为硅胶)会从多糖衍生物的凝胶中隙漏，所以固定相的制备不易重现。
除用纤维素和直链淀粉制备手性固定相外，甲壳素(Chitin)和壳聚糖(Chitosan)也曾经用来制备手性固定相。Okamoto等[(7).YamamotoC.,HayashiT.,OkamotoY.,High-performanceliquidchromatographicenantioseparationusingchitincarbamatederivativesaschiralstationaryphases,JournalofChromatographyA,1021,83–91,2003]用一系列异氰酸酯修饰甲壳素(Chitin)，制备出手性固定相，因甲壳素衍生物在绝大多数有机溶剂中的溶解度小，这些固定相在使用时有很好的稳定性。但这些固定相总的分离性能不及纤维素和直链淀粉衍生物固定相的分离性能，原因是甲壳素乙酰基中的甲基较小，在手性识别中不能造成适当的空间障碍，从而不利于手性识别。左文丽等[(8).左文丽，新型壳聚糖衍生物的合成及其手性识别能力的研究，哈尔滨工程大学专业硕士学位论文，2012年；(9).祁媛,复合型壳聚糖类手性固定相的合成与应用,兰州交通大学硕士学位论文,2013；(10).HanX.,AnL.,CuiH.,LiH.,LiuW.,Enantioseparationusingchitosantris(3-chlorophenylcarbamate)asachiralstationaryphaseforHPLC,Chromatographia,73:1043–1047,2011]将超高脱乙酰度壳聚糖与异氰酸酯反应，制备出壳聚糖-二(氨基甲酸酯)-(脲)，并以此制备了相应的手性固定相，但所制备的壳聚糖-二(氨基甲酸酯)-(脲)是用四氢呋喃为溶剂涂覆的，表明其在四氢呋喃中有较大的溶解度，因而这类固定相不能在含四氢呋喃的流动相中使用。
总之，至今为止，涂覆型多糖衍生物手性固定相仍然存在既保证有优越的分离性能，又能够在较为广泛的流动相中使用的问题。现有的涂覆型天然多糖衍生物手性固定相一般不能在含四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯等流动相中使用。尤其是四氢呋喃，因极易破坏多糖衍生物的高级结构而被严格禁止用作流动相的组份[(11).WelchC.J.,FairchildJ.,SajonzP.,InvestigationofthestabilityofchiralpakADchiralstationaryphaseundervarioussolventconditionsanddevelopmentofamethodtoidentifystationaryphase-derivedpolymercontamination,Chirality,19:607–6112007]。如果固定相能够在更多的有机溶剂流动相中使用，这种固定相将有明显的优势，因为手性化合物的溶解度及分离度与有机溶剂密切相关，固定相所适用的有机流动相越多，其应用范围更广。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)及其制备方法以及手性识别及分离性能强且对有机溶剂耐用性好的含有壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的手性固定相及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)，其结构式如下：
其中：n≥10；R1为3-12个碳原子的脂肪烃基；R2为以下基团中的一种：
所述的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的制备方法，其特征在于将壳聚糖-烃基脲溶解在氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，加入过量的苯环上含不同取代基的异氰酸酯，于80-95℃下反应24-48小时生成壳聚糖衍生物，即壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)。
按上述方案，所述的壳聚糖-烃基脲重复单元摩尔数与苯环上含不同取代基的异氰酸酯摩尔数之比为1:2-6。
按上述方案，所述的苯环上含不同取代基的异氰酸酯的结构式为：
其中R2为以下基团中的一种：
按上述方案，所述的壳聚糖-烃基脲，其具有如下结构通式：
其中：n≥10；R为3-12个碳原子的脂肪烃基。
按上述方案，所述的壳聚糖-烃基脲的制备方法如下：
1)壳聚糖氨基的甲氧基甲酰化：将脱乙酰度在98％以上的壳聚糖溶于稀盐酸中，或者将分子量小的水溶性的壳聚糖直接溶于水中，再向所得溶液中加入适量的甲醇和过量的氯甲酸甲酯，于低温下加三乙胺控制反应体系的pH值在2-7之间，搅拌3-8h，得到壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺；
2)壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺的脲基化：将步骤1)得到的壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺溶解在氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，加入过量的胺，于100-130℃下反应6-24小时生成壳聚糖衍生物，即壳聚糖-烃基脲。
一般认为高分子结构单元的化学结构越一致，其高级结构越规整。纤维素与壳聚糖有非常相似的化学结构，Okamoto等曾用纤维素制备了键合型手性分离材料，当纤维素衍生物的交联度为2％时，所制备的手性固定相仍有很好的分离性能[(12)IkaiT.,YamamotoC.,KamigaitoM.,OkamotoY.,Immobilized-typechiralpackingmaterialsforHPLCbasedonpolysaccharidederivatives,JournalofChromatographyB,875:2–11,2008；(6)IkaiT.,YamamotoC.,KamigaitoM.,OkamotoY.,ImmobilizationofpolysaccharidederivativesontosilicagelFacilesynthesisofchiralpackingmaterialsbymeansofintermolecularpolycondensationoftriethoxysilylgroups,JournalofChromatographyA,1157:151–158,2007]，当交联度继续上升时，分离性能则下降，这就表明当纤维素衍生物有98％的重复单元结构相同时，其高级结构仍较为规整。本发明采用脱乙酰度不低于98％的壳聚糖作原料，合成壳聚糖-烃基脲，因壳聚糖-烃基脲中的乙酰氨基含量很少，少量含乙酰氨基的壳聚糖-烃基脲在其分离纯化及后续反应过程中还要损失一些，所以所制备的壳聚糖-烃基脲应有规整的高级结构。以此壳聚糖-烃基脲为原料制备的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)当然也具有规整的高级结构。
按上述方案，步骤1)所述的氯甲酸甲酯的摩尔数与壳聚糖的重复单元的摩尔数之比不小于3:1，所述的低温温度为2-15℃；步骤2)所述的胺的摩尔数与壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺的重复单元的摩尔数之比不小于4:1。
按上述方案，步骤1)中所述的加入甲醇的量以壳聚糖不从溶液中析出且氯甲酸甲酯能溶解为限；步骤2)中所述的壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺溶于氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，其中氯化锂的浓度能使壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺溶解即可。
本发明所涉及的反应方程式如下：
本发明还提供一种手性固定相，其特征在于含有所述的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)。
所述的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的制备方法：将壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)溶于强极性有机溶剂中，再将所得溶液与硅胶或羟基被封端的硅胶相混合，随后减压蒸出溶剂，壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)沉积在硅胶或端羟基被封端的硅胶表面，即得到手性固定相。
按上述方案：所述强极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者二甲亚砜。
本发明的有益效果在于：
本发明所制备的手性固定相有很好的手性分离性能，同时具有很强的溶剂耐受性。这是因为(1)本发明所使用的壳聚糖-烃基脲取代度高，所合成的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)结构规整，有利于手性识别；(2)所合成的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的脲基部分与氨基甲酸酯部分取代基不同，这些不同取代基的电子效应和空间障碍效应可相互补充，从而提高其手性分离能力；(3)由于脲基的引入，增强了壳聚糖衍生物之间形成氢键的能力，因此，本发明合成的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)在绝大多数有机溶剂中难以溶解，用其制备固定相不需要经过共价交联，就有很好的有机溶剂耐受性，能在含四氢呋喃等强破坏性溶剂的流动相中使用。
附图说明
图1为实施例1所制备的壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺(a)与壳聚糖-苄基脲(b)和实施例6所制备的壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(苄基脲)(c)的红外光谱图.用KBr压片；
图2为实施例1所制备的壳聚糖-苄基脲的1HNMR谱图.600MHz，25℃，以氘代三氟乙酸为溶剂；
图3为实施例6所制备的壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(苄基脲)的1HNMR谱图.600MHz，90℃，以氘代DMSO为溶剂；
图4为本发明制备的CSP1、CSPa和CSPb所识别和基线分离手性样品数量的统计图；
图5为实施例6所制备的CSP1在经历不同有机溶剂流动相前后所识别和基线分离手性样品数量的统计图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
本发明所使用的壳聚糖的制备及其分子量的测定参照文献[(13).柏正武等，壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(酰胺)及其制备方法[P]，申请号：201410594564.2]完成。
本发明实施例所用硅胶(球形，平均粒径7μm，孔径)购自DaisoCo.，Ltd.；硅胶表面羟基的封端按文献[(14).LaiX.-H.,BaiZ.-W.,NgS.-C.,etal,Preparationandenantioseparationcharacteristicsoftwochiralstationaryphasesbasedonmono-(6A-azido-6A-deoxy)-perphenylcarbamoylatedα-andγ-cyclodextrin,Chirality,16,592-597,2004]方法完成。
本发明所使用的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)使用前经分子筛干燥3次，LiCl使用前于140℃下真空干燥24小时以上或300℃煅烧3小时以上。
用直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯基)和纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)制备的固定相被公认为具有最强的手性分离能力，为比较本发明中制备的固定相和这两种固定相的手性分离性能，发明人还参照文献[(15).ChenJ.,DuanR.,ChenW.,etal,Enantioseparationpropertiesofthebiselectorchiralstationaryphasederivedfromamylosetris(phenylcarbamate)andamylosetris(benzoate),CurrentAnalyticalChemistry,9,128-137,2013]中的方法制备了直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯基)和纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
实施例1
壳聚糖-苄基脲的制备：
壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺的制备：将1.0g(6.2mmol重复单元)壳聚糖(数均分子量3万，脱乙酰度为99.2％)加入到250mL三口瓶中，加稀盐酸搅拌使壳聚糖溶解至清澈透明。再在冰水浴下加入35g甲醇，搅拌均匀后，快速加入5.9g氯甲酸甲酯(62.7mmol)，控制温度在2-10℃反应8h，反应过程中加三乙胺调节体系pH值，控制pH值在2-7之间。反应完毕后，向反应瓶中加入50mL乙醇并剧烈搅拌，过滤，用乙醇将产物洗涤至中性，干燥，得壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺1.27g，产率：93％；红外光谱图如附图1(a)所示：IR(KBr,cm-1)υ:3439,3325(-OH,-NH-),2950-2887(-C-H),1704(-COOCH3)，1549(-NH-)。
壳聚糖-苄基脲的制备：取1.5g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入20mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.0g壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺(4.57mmol)，搅拌溶解，稍冷却后加入4.0g苄胺(37.4mmol)，搅拌均匀，升温至120℃反应24h，冷却后将生成的凝胶倒入乙醇中捣碎，过滤，将固体用乙醇洗涤3次，干燥，得壳聚糖-苄基脲1.25g，产率：93％；红外光谱图如附图1(b)所示：IR(KBr,cm-1)υ:3340(-OH,-NH-),2923-2873(-C-H),1643(-CONH-),1560(-NH-，-Ph)，从图1中可以看出，(a)在1704cm-1处有明显的(-CO2-)吸收峰，而(b)中1700cm-1附近的吸收峰几乎完全消失，并且在1643cm-1附近出现较强的(-CONH-)吸收峰，说明胺酯交换反应完全；1HNMR谱图如附图2所示：1HNMR(600MHz,25℃,CF3COOD,δ/ppm):5.01-3.97(m,9H,壳聚糖骨架H及苄基上-CH2-),7.55(m,5H,苯环H)，由积分面积比可以看出，壳聚糖分子中氨基几乎完全被脲基化；元素分析(％)：计算值(C14H18N2O5·1.2H2O)nC53.23，H6.51，N8.87；实测值C53.62，H6.73，N8.16；因壳聚糖的脱乙酰度接近100％，所以壳聚糖衍生物元素分析理论值就按完全脱乙酰的壳聚糖衍生物重复单元分子式进行计算。由于所制备的壳聚糖-苄基脲中含大量羟基和酰胺，故其容易吸水，计算元素分析理论值时需代水进行计算。
实施例2
壳聚糖-正辛基脲的制备：
壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺的制备：将2.0g(12.4mmol重复单元)壳聚糖(数均分子量7万，脱乙酰度98.7％)加入到250mL三口瓶中，加稀盐酸搅拌使壳聚糖溶解至清澈透明。再在冰水浴下加入60g甲醇，搅拌均匀后，快速加入9.5g氯甲酸甲酯(101.1mmol)，控制温度在2-7℃反应6h，反应过程中加三乙胺调节体系pH值，控制pH值在2-7之间。反应完毕后，向反应瓶中加入100mL乙醇并剧烈搅拌，过滤，用乙醇将产物洗涤至中性，干燥，得壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺2.44g，产率：90％。
壳聚糖-正辛基脲的制备：取2.50g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入50mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入2.0g壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺(9.14mmol)，搅拌溶解，然加入9.4g正辛胺(73.0mmol)，搅拌均匀，升温至115℃并保持温度在115-120℃反应8h，冷却后将生成的凝胶倒入乙醇中捣碎，过滤，将固体用乙醇洗涤3次，干燥，得壳聚糖-正辛基脲2.75g，产率：96％。
实施例3
壳聚糖-正丁基脲的制备：
壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺的制备：将1.0g(6.2mmol重复单元)壳聚糖(数均分子量5万，脱乙酰度99.7％)加入到250mL三口瓶中，加稀盐酸搅拌使壳聚糖溶解至清澈透明。再在冰水浴下加入28g甲醇，搅拌均匀后，快速加入4.82g氯甲酸甲酯(51.3mmol)，控制温度在2-8℃反应8h，反应过程中加三乙胺调节体系pH值，控制pH值在2-7之间。反应完毕后，向反应瓶中加入50mL乙醇并剧烈搅拌，过滤，用乙醇将产物洗涤至中性，干燥，得壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺1.25g，产率：92％。
壳聚糖-正丁基脲的制备：取1.2g干燥的LiCl于50mL三口烧瓶中，加入15mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.0g壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺(4.57mmol)，搅拌溶解，稍冷却后加入3.33g正丁胺(45.7mmol)，搅拌均匀，将反应液转移至密闭容器中，保持温度在120℃反应24h，冷却后将生成的凝胶倒入乙醇中捣碎，过滤，将固体用乙醇洗涤3次，干燥，得壳聚糖-正丁基脲1.1g，产率：92％。
实施例4
壳聚糖-正十二烷基脲的制备：
壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺的制备：将3.0g(18.6mmol重复单元)壳聚糖(数均分子量0.2万，脱乙酰度100％)加入到250mL三口瓶中，加稀盐酸搅拌使壳聚糖溶解至清澈透明。再在冰水浴下加入90g甲醇，搅拌均匀后，快速加入12g氯甲酸甲酯(127.6mmol)，控制温度在5-13℃反应5h，反应过程中加三乙胺调节体系pH值，控制pH值在2-7之间。反应完毕后，向反应瓶中加入150mL乙醇并剧烈搅拌，过滤，用乙醇将产物洗涤至中性，干燥，得壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺3.9g，产率：96％。
壳聚糖-正十二烷基脲的制备：取1.2g干燥的LiCl于50mL三口烧瓶中，加入12mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.0g壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺(4.57mmol)，搅拌溶解，然后加入7.0g正十二胺(37.8mmol)，搅拌均匀，升温至130℃反应6h，冷却后将生成的凝胶倒入乙醇中捣碎，过滤，将固体用乙醇洗涤3次，干燥，得壳聚糖-正十二烷基脲1.60g，产率：95％。
实施例5
壳聚糖-环己基脲的制备：
壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺的制备：将2.0g(12.4mmol重复单元)壳聚糖(数均分子量8万，脱乙酰度99.4％)加入到250mL三口瓶中，加稀盐酸搅拌使壳聚糖溶解至清澈透明。再在冰水浴下加入60g甲醇，搅拌均匀后，快速加入7.0g氯甲酸甲酯(74.5mmol)，控制温度在5-12℃反应5h，反应过程中加三乙胺调节体系pH值，控制pH值在2-7之间。反应完毕后，向反应瓶中加入100mL乙醇并剧烈搅拌，过滤，用乙醇将产物洗涤至中性，干燥，得壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺2.56g，产率：94％。
壳聚糖-环己基脲的制备：取2.5g干燥的LiCl于50mL三口烧瓶中，加入30mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入2.0g壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺
(9.14mmol)，搅拌溶解，溶解后加入7.30g环己胺(79.4mmol)，搅拌均匀，升温至100℃反应14h，冷却后将生成的凝胶倒入乙醇中捣碎，过滤，将固体用乙醇洗涤3次，干燥，得壳聚糖-环己基脲2.40g，产率：94％。
实施例6
壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(苄基脲)的制备：
称取1.5g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入15mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.0g(3.40mmol重复单元)干燥的壳聚糖-苄基脲，搅拌溶解，再加入2.4mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯(17.06mmol)及催化量的DMAP，保持温度在85-90℃反应40小时。趁热将反应液逐滴加入到100mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在15mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到100mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得1.80g壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(苄基脲)，产率：90％；红外光谱如附图1(c)所示：IR(KBr,cm-1)υ:3387-3334(-CONH-),3026(Ph-H),2920-2856(-C-H),1721(-CO2-),1668,1613,1546(-CONH-,-Ph)；其1HNMR谱图如附图3所示，1HNMR(600MHz,90℃,DMSO,δ/ppm):2.15(m，12H，苯环上的甲基质子)，3.57-4.94(m，9H，壳聚糖骨架H及苄基上-CH2-)，5.71-6.02(d，2H，脲基部分的N-H)，6.59，7.03(m，11H，苯环上的质子)，8.72-8.84(d，2H，氨基甲酸酯中的N-H)；元素分析(％)：计算值(C32H36N4O7·H2O)nC63.35,H6.31,N9.24；实测值C63.61,H6.44,N8.68，由于壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(苄基脲)中脲基部分可形成氢键，容易吸水，所以计算元素分析理论值时需代水进行计算。上述表征数据说明所制备的材料为壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(苄基脲)。
实施例7
壳聚糖-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)的制备：
称取2.0g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入20mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.6g(5.06mmol重复单元)干燥的壳聚糖-正辛基脲，搅拌溶解，再加入3.4mL3,5-二氯苯基异氰酸酯(24.96mmol)及催化量的DMAP，保持温度在85℃反应30小时。趁热将反应液逐滴加入到150mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在20mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到150mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得3.22g壳聚糖-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)，产率：92％；
称取本实施例制备的干燥的壳聚糖-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)0.65g于50mL小烧杯中，加入30mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌至溶解。称取2.60g干燥的3-氨基丙基硅胶于100mL茄形瓶中，向其中加入10mL上述高分子溶液，超声使硅胶在其中分散均匀，保持温度在55℃，用旋转蒸发仪缓慢均匀地蒸出DMF。重复上述过程，共三次。真空干燥至恒重，得到白色细粉末状固体，即为手性固定相，称之为CSP1，壳聚糖-二(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)在涂覆中的投料量为20％。
实施例8
壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(正丁基脲)的制备：
称取1.2g干燥的LiCl于50mL三口烧瓶中，加入15mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.0g(3.84mmol重复单元)干燥的壳聚糖-正丁基脲，搅拌溶解，再加入2.5mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯(17.77mmol)及催化量的DMAP，保持温度在85-90℃反应47小时。趁热将反应液逐滴加入到100mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在15mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到100mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得1.96g壳壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(正丁基脲)，产率：92％；
实施例9
壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(正十二烷基脲)的制备：
称取1.5g干燥的LiCl于50mL三口烧瓶中，加入13mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.2g(3.22mmol重复单元)干燥的壳聚糖-正十二烷基脲，搅拌溶解，再加入2.0mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯(14.22mmol)及催化量的DMAP，保持温度在85-90℃反应44小时。趁热将反应液逐滴加入到100mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在10mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到70mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得1.95g壳壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(正十二烷基脲)，产率：91％；
实施例10
壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(环己基脲)的制备：
称取1.6g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入20mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.6g(5.59mmol重复单元)干燥的壳聚糖-环己基脲，搅拌溶解，再加入3.5mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯(21.33mmol)及催化量的DMAP，保持温度在90-95℃反应24小时。趁热将反应液逐滴加入到150mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在20mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到150mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得3.08g壳壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(环己基脲)，产率：95％。
实施例11
壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)的制备：
以数均分子量为3万的壳聚糖为原料，按照与实施例2相同的方法制备壳聚糖-正辛基脲
称取1.6g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入20mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.1g(3.48mmol重复单元)干燥的壳聚糖-正辛基脲，搅拌溶解，再加入2.0mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯(14.22mmol)及催化量的DMAP，保持温度在85-90℃反应48小时。趁热将反应液逐滴加入到150mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在15mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到100mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得1.90g壳壳聚糖-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)，产率：90％。
实施例12
壳聚糖-二(4-甲基苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)的制备：
以数均分子量为4万的壳聚糖为原料，按照与实施例2相同的方法制备壳聚糖-正辛基脲。
称取2.0g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入20mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入2.0g(6.32mmol重复单元)干燥的壳聚糖-正辛基脲，搅拌溶解，再加入3.0mL4-甲基苯基异氰酸酯(23.82mmol)及催化量的DMAP，保持温度在85℃反应24小时。趁热将反应液逐滴加入到150mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在20mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到150mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得3.35g壳聚糖-二(4-甲基苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)，产率：91％。
实施例13
壳聚糖-二(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)的制备：
以数均分子量为8万的壳聚糖为原料，按照与实施例2相同的方法制备壳聚糖-正辛基脲。
称取2.0g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入22mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入2.0g(6.32mmol重复单元)干燥的壳聚糖-正辛基脲，搅拌溶解，再加入3.18g3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯(19.00mmol)及催化量的DMAP，保持温度在85℃反应24小时。趁热将反应液逐滴加入到150mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在20mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到150mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得3.87g壳聚糖-二(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)，产率：94％。
实施例14
壳聚糖-二(4-氯基苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)的制备：
以数均分子量为18万的壳聚糖为原料，按照与实施例2相同的方法制备壳聚糖-正辛基脲。
称取1.8g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入20mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.7g(5.37mmol重复单元)干燥的壳聚糖-正辛基脲(原料壳聚糖的数均分子量为18万)，搅拌溶解，再加入1.8mL4-氯苯基异氰酸酯(14.06mmol)及催化量的DMAP，保持温度在80-85℃反应25小时。趁热将反应液逐滴加入到150mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在20mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到150mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得3.12g壳聚糖-二(4-氯基苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)，产率：93％。
实施例15
壳聚糖-二(3,4-二氯苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)的制备：
以数均分子量为25万的壳聚糖为原料，按照与实施例2相同的方法制备壳聚糖-正辛基脲。
称取2.2g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入22mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入2.0g(6.32mmol重复单元)干燥的壳聚糖-正辛基脲(原料壳聚糖的数均分子量为25万)，搅拌溶解，再加入5.9g3,4-二氯苯基异氰酸酯(31.38mmol)及催化量的DMAP，保持温度在85℃反应24小时。趁热将反应液逐滴加入到150mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在20mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到150mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得4.03g壳聚糖-二(3,4-二氯苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)，产率：92％。
实施例16
壳聚糖-二(4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)的制备：
以数均分子量为35万的壳聚糖为原料，按照与实施例2相同的方法制备壳聚糖-正辛基脲。
称取1.9g干燥的LiCl于100mL三口烧瓶中，加入17mL干燥的DMAc，加热使LiCl完全溶解，保持温度在80℃，加入1.0g(3.16mmol重复单元)干燥的壳聚糖-正辛基脲(原料壳聚糖的数均分子量为35万)，搅拌溶解，再加入2.9mL4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(19.23mmol)及催化量的DMAP，保持温度在80-85℃反应24小时。趁热将反应液逐滴加入到100mL甲醇中，出现沉淀，过滤，将固体溶解在15mLDMF中，再将溶液逐滴滴加到100mL甲醇中沉淀，过滤，如此反复重沉淀直至滤液在薄层色谱上无紫外吸收。最后所得固体用水洗涤，过滤，干燥，得2.08g壳聚糖-二(4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸酯)-(正辛基脲)，产率：91％。
实施例17
手性识别及分离性能测试：
将实施例2中制备的手性固定相命名为CSP1，参照文献(15)用匀浆法将其填入空色谱柱(250×4.6mm,i.d.)中，制成手性色谱柱。为比较本发明中的手性固定相与目前熟知的分离性能最好的直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯基)和纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性识别性能，将这两种高分子分别涂覆在和CSP1相同的载体上，两种高分子的投料量分别为20％，得到两种固定相，命名为CSPa和CSPb。按文献15中同样的方法填充CSPa和CSPb，制得色谱柱。正己烷-异丙醇、正己烷-乙醇和正己烷-(乙醇+甲醇)(将乙醇和甲醇等体积的混合物称为混合醇)是评价多糖衍生物固定相手性分离性能的经典相流动相[(16).IkaiT.,OkamotoY.,ChemicalReviews,109,6077-6101,2009]。本发明用如下所示编号为1-17的手性化合物为样品，在正己烷-异丙醇(90/10,体积比，下同)、正己烷-乙醇(90/10)和正己烷-混合醇(90/10)这三个流动相条件下测试这些固定相的手性识别与分离性能。CSP1、CSPa和CSPb经历了完全相同的分离条件，每个固定相都尝试了对所有手性样品的分离，所以测试结果具有可比性。每个样品在各个固定相上进行分离得到的结果如表1所示，在CSP1、CSPa和CSPb上分离样品的总个数和基线分离的个数的统计如附图4所示。从这些分离结果看，CSP1识别的样品个数略少于CSPa，但其达到基线分离的样品个数远多于CSPa和CSPb。所以，总体而言CSPa的手性分离性能比目前熟知的分离性能最好的直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯基)和纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)固定相的还要好，说明本发明中壳聚糖衍生物固定相有很好的手性分离性能。
实施例18
对有机溶剂的耐用性测试：
一些纤维素和直链淀粉的衍生物能溶于含氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃的流动相中，或在这些流动相中能高度溶胀，所以，纤维素和直链淀粉衍生物涂覆型手性分离材料一般不能在含上述有机溶剂的流动相中使用，否则，相应的固定相会遭到破坏，导致其分离性能降低。而本发明中所制备的壳聚糖衍生物在常用的有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和氯仿甚至四氢呋喃中均不能溶解。
本实施例测试了CSP1对有机溶剂的耐用性能。测试方法如下：因CSP1在正己烷-乙醇(90/10)的流动相中手性识别及分离性能最好，故选用正己烷-乙醇(90/10)作为测试CSP1耐用性的流动相。先在正己烷-乙醇(90/10)条件下用所示编号为1-17的手性样品测试CSP1的手性识别及分离性能，然后用100％乙酸乙酯冲洗CSP1，流速为1mL/min，运行7小时后，再在正己烷-乙醇(90/10)条件下用图3中的手性样品测试CSP1的手性识别及分离性能，比较经过乙酸乙酯前后手性识别及分离性能的差异，以确定CSP1是否被破坏。之后，再依次用正己烷-四氢呋喃(30/70)和100％四氢呋喃冲洗7小时，每冲洗7小时后，都在相同流动相下以相同的样品测试CSP1的手性识别及分离性能。
CSP1经过乙酸乙酯和含四氢呋喃的流动相前后的分离结果如表2所示，其识别样品的总个数和基线分离化合物的个数如附图5所示(图5中所用流动相及对“a”、“b”、“c”、“d”和“e”的说明与表2中的相同)。由附图5可知，在正己烷-乙醇(90/10)的检测条件下，CSP1在经过100％乙酸乙酯和70％四氢呋喃的流动相后识别和基线分离手性化合物的总数完全不变，而在经过100％四氢呋喃的流动相后，CSP1识别化合物的总数仍然没变，只是达到基线分离的化合物少了2个。总体而言，CSP1在经历这些流动相后，其分离性能没有发生根本性的变化，说明这类固定相对上述有机溶剂有较好的耐用性，能够在这些流动相中使用。需要指出的是多糖衍生物手性固定相在使用一段时间后，其分离参数会有少许变化，只要总的手性识别及分离性能没有明显降低，都可以继续使用，而且能在100％的四氢呋喃中使用的固定相，在二氯甲烷、丙酮、氯仿等有机流动相中一般也都能使用。CSP1能够在100％乙酸乙酯和甚至100％的四氢呋喃的流动相中使用，所以，与现有的多糖衍生物涂覆型固定相相比，CSP1对有机溶剂的耐受性有显著的优势。
总之，本发明制备的手性固定相有优越的手性识别性能，对有机溶剂有很好的耐受性。
S/N：样品编号；M.P.：流动相，A：正己烷/异丙醇(90/10,v/v)；B：正己烷/乙醇(90/10,v/v)；C：正己烷/乙醇/甲醇(90/5/5,v/v/v)。
色谱参数的定义：容量因子k＝(tR－t0)/t0，其中tR为某化合物一个对映体的保留时间，其中死时间t0用1,3,5-三叔丁基苯来测定；分离因子α＝k2/k1，其中k1和k2分别表示两个对映体的容量因子；分离度Rs＝2(tR2－tR1)/(W1+W2)，其中tR1和tR2分别表示第一、第二个被洗脱的对映体的保留时间，而W1和W2分别表示这两个对映体的峰底宽。
流速：1mL/min。
柱温：25℃。
*空白处表示该样品在固定相上保留时间太长，没有出峰。
表1、手性化合物在CSP1、CSPa和CSPb上的分离结果*
表2、CSP1对流动相中有机溶剂耐受性的测试结果
流动相：正己烷/乙醇(90/10,v/v)
a：CSP1先在正己烷/异丙醇(90/10)条件下对17个手性样品进行分离测试后，再于正己烷/乙醇(90/10)条件下对17个手性样品进行分离得到的结果；
b：经过a后，在CSP1于正己烷/乙醇/甲醇(90/5/5,v/v/v)的流动相中对17个手性样品进行分离后，再将其在正己烷/乙醇(90/10,v/v)的条件下运行的结果；
c：经过b后，以100％乙酸乙酯为流动相，流速为1mL/min，运行7h，再将CSP1在正己烷/乙醇(90/10)条件下对样品进行分离得到的结果；
d：经过c后，以正己烷/四氢呋喃(30/70)为流动相，流速为1mL/min，运行7h，再将CSP1在正己烷/乙醇(90/10)条件下对样品进行分离得到的结果；
e：经过d后，以100％四氢呋喃为流动相，流速为1mL/min，运行7h，再将CSP1在正己烷/乙醇(90/10)条件下对样品进行分离得到的结果。

Claims (10)

1.壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)，其结构式如下：
其中：n≥10；R1为3-12个碳原子的脂肪烃基；R2为以下基团中的一种：
。
2.权利要求1所述的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的制备方法，其特征在于将壳聚糖-烃基脲溶解在氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，加入过量的苯环上含不同取代基的异氰酸酯，于80-95℃下反应24-48小时生成壳聚糖衍生物，即壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)。
3.根据权利要求2所述的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的制备方法，其特征在于壳聚糖-烃基脲重复单元摩尔数与苯环上含不同取代基的异氰酸酯摩尔数之比为1:2-6。
4.根据权利要求2所述的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的制备方法，其特征在于所述的苯环上含不同取代基的异氰酸酯的结构式为：
其中R2为以下基团中的一种：
5.根据权利要求2所述的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的制备方法，其特征在于所述的壳聚糖-烃基脲，其具有如下结构通式：
其中：n≥10；R为3-12个碳原子的脂肪烃基。
6.根据权利要求2所述的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)的制备方法，其特征在于所述的壳聚糖-烃基脲的制备方法如下：
1)壳聚糖氨基的甲氧基甲酰化：将脱乙酰度在98％以上的壳聚糖溶于稀盐酸中，或者将分子量小的水溶性的壳聚糖直接溶于水中，再向所得溶液中加入适量的甲醇和过量的氯甲酸甲酯，于低温下加三乙胺控制反应体系的pH值在2-7之间，搅拌3-8h，得到壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺；
2)壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺的脲基化：将步骤1)得到的壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺溶解在氯化锂的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，加入过量的胺，于100-130℃下反应6-24小时生成壳聚糖衍生物，即壳聚糖-烃基脲。
7.根据权利要求6所述的壳聚糖-烃基脲的制备方法，其特征在于步骤1)所述的氯甲酸甲酯的摩尔数与壳聚糖的重复单元的摩尔数之比不小于3:1，所述的低温温度为2-15℃；步骤2)所述的胺的摩尔数与壳聚糖-N-甲氧基甲酰胺的重复单元的摩尔数之比不小于4:1。
8.一种手性固定相，其特征在于含有权利要求1所述的壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)。
9.权利要求8所述的手性固定相的制备方法，其特征在于：将壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)溶于强极性有机溶剂中，再将所得溶液与硅胶或羟基被封端的硅胶相混合，随后减压蒸出溶剂，壳聚糖-二(芳香基氨基甲酸酯)-(脲)沉积在硅胶或端羟基被封端的硅胶表面，即得到手性固定相。
10.根据权利要求9所述的手性固定相的制备方法，其特征在于：所述强极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者二甲亚砜。
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