CN104876933A - 一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其结构如通式a所示其中，R1为取代苯基或取代萘基；R2为氢，氯，溴，甲基或乙基。本发明还公开了该化合物或其药用盐的制备方法。本发明的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐不含侧链氨基，这是与当前众多该类抑制剂最为主要的区别。通过这种设计改造方式，得到了具有Akt1激酶抑制活性的化合物，对PC-3细胞株和LNCaP细胞株表现出较好的抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用，属于有机化合物合成及医药技术领域。
背景技术
蛋白激酶B(protein kinase B，PKB，亦称Akt)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，Akt存在三种亚型——Akt1/PKBα，Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ。它们具有相似的结构：一个N末端的普列克底物蛋白同源(pleckstrin homology，PH)域，一个位于中心的激酶催化域(CAT domain)，和一个C-末端的延长部分(EXT)，EXT含有一个调控的疏水基序(hydrophobic mofit,HM)。这三种亚型，在激酶催化域约90％同源，ATP结合位点有97-100％同源。Akt的三种亚型具有相互重叠但又各不相同的功能：Akt1主要促进细胞的存活和增殖；Akt2除具有促进细胞存活和增殖功能外，还参与胰岛素介导的糖原代谢过程；Akt3对维持大脑的正常体积和重量有关。这三种亚型共同作用的结果是阻断细胞的凋亡，促进细胞生长和增殖。(参见Dezhi Y,；Peng W：Design,synthesis and evaluation of novel indole derivaives as AKT inhibitors.Bioorg MedChem Lett.2014,22:366-373。)Akt是磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)/Akt信号通路的关键激酶，该信号通路过度激活在实体瘤和恶性慢性白血病中常见；该通路的激活是肿瘤发生的早期事件，正常细胞暴露于致癌物质下，该通路可以很快地被激活并引起持续增殖；该通路的持续过度活化在很多肿瘤中是预后不好的标志；该通路的激活与肿瘤治疗耐药性有关，抑制该通路可增加化疗或放疗的效果。(参见NakanishiK；Sakamoto M：Akt phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poorprognosis in hepatocellular carcinoma.Cancer.2005,103:307-312。)因此，抑制Akt是肿瘤分子靶向治疗的重要策略。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物，该类化合物具有良好的细胞生长抑制活性和对Akt1的抑制活性。
本发明的另一目的是提供该含氮杂环酰基哌嗪类化合物的制备方法及其用途。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其结构如通式a所示：
其中，R1为取代苯基或取代萘基；R2为氢，氯，溴，甲基或乙基。
优选的，所述R1为苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、3-溴苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2-萘基或1-萘基；R2为氢、氯、溴或甲基。
进一步优选的，所述含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐选自下列化合物：
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-1)；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-2)；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3-溴苯基)乙酮(a-3)；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮(a-4)；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮(a-5)；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-6)；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮(a-7)；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(a-8)；
1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-9)；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(叔丁基)苯基)乙酮(a-10)；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3-溴苯基)乙酮(a-11)；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(叔丁基)苯基)乙酮(a-12)；
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-乙酮(a-13)；
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3-溴苯基)-乙酮(a-14)；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(a-15)；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙酮(a-16)；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-1-基)乙酮(a-17)；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮(a-18)；
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮(a-19)；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮(a-20)；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酮(a-21)；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酮(a-22)；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮(a-23)；
上述优选的23个化合物名称后的括号中为其相应的代号，为叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接应用。
结构为通式a所示的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐的制备方法，其合成路线如下：
合成路线中，所用的试剂及反应条件如下：
(1)1-叔丁氧羰基哌嗪,DMF,110℃；(2)HCl-二氧六环，甲醇，室温；(3)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI),1-羟基苯并三唑(HOBT),N,N-二异丙基乙胺(DIEA),四氢呋喃，室温。
具体合成步骤为：
(1)将4-氯-5-取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(起始原料b)溶解在DMF溶液中，加入三乙胺和Boc保护的哌嗪，将反应加热到110℃，反应16h，加入10倍DMF体积的冰水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:3)得中间体c，此处所述中间体c中，R2为氢、氯、溴、甲基；上述反应中，起始原料b：三乙胺：Boc保护的哌嗪＝1：1.5：1.1(摩尔比)；
(2)将中间体c用少量甲醇溶解，加入4mol/L氯化氢二氧六环溶液中，反应液室温搅拌12h，减压蒸除甲醇，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，干燥，得中间体d。所述中间体c和中间体d中，R2为氢、氯、溴、甲基；
(3)将取代乙酸(原料e)溶解在无水四氢呋喃中，室温搅拌10min，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，接着加入1-羟基苯并三唑(HOBT)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，将反应混合物在室温下搅拌20min，冷却至0℃，中间体d加入分批加入到反应中，室温下搅拌24h，TLC监测反应完成后，乙酸乙酯稀释反应物，有机层用碳酸氢钠溶液(质量分数为10％)洗，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:1～1:3)得目标化合物a。上述反应中，原料e、EDCI、HOBT、DIEA、中间体d的摩尔比为1：1.1：1.1：6：1；所述原料e、中间体d、目标化合物a中，R1为苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、3-溴苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2-萘基、1-萘基，R2为氢、氯、溴、甲基。
本发明还提供一种具有Akt1激酶抑制活性的药物制剂，该药物制剂含有有效量的通式a结构的化合物，该药物制剂可以作为抗肿瘤药物，尤其是作为抗前列腺癌的药物。
该种药物制剂可进一步的与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂结合，制成口服制剂和肠胃外给药制剂，可以为片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂。
所述载体选自生理盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇或它们的组合物；所述赋形剂可以选自磷酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，糊精，淀粉，凝胶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐或聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的有益效果：
本发明设计合成了结构新颖的含氮杂环酰基哌嗪类化合物，通式a所示的化合物羰基α位不含侧链氨基，这是该系列化合物较为显著的特点，氨基侧链的去除是基于对当前该类抑制剂的总结分析，氨基侧链结构可能并非活性必需片段。通过这种设计改造方式，得到了具有Akt1激酶抑制活性的化合物，对PC-3细胞株和LNCaP细胞株表现出较好的抑制活性，其中化合物a-7对Akt1激酶的IC50达到18nM，对PC-3细胞株和LNCaP细胞株的生长抑制活性IC50分别为21uM、10uM。
具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。实施例中采用的条件可以根据现有的设备条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1：化合物a-1～化合物a-23的制备
(1)4-(5-取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体c)的制备
将4-氯-5-取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(起始原料b)(3.2mmol)分别溶解在3mlDMF溶液中，加入0.65ml三乙胺(4.9mmol)和Boc保护的哌嗪(0.75g，3.6mmol)，将反应加热到110℃，反应16h，加入10倍DMF体积的冰水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚；乙酸乙酯＝1:3)得4-(5-取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体c)。
起始原料b的取代基分别为氢、氯、溴和甲基，得到的中间体c有4种，分别为：
4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(c-1).灰白色固体，产率：59％.1HNMR(600MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),8.15(S,1H),7.20(d,J＝0.6Hz,1H)，6.64(d,J＝1.8Hz,1H),3.86(s,4H),3.48(s,4H),1.43(s,9H).MS(ESI)m/z:304[M+H]+.
4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(c-2).灰白色固体，产率：51％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),8.29(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),3.52(s,8H),1.428(s,9H).
4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(c-3).浅黄色固体，产率：48％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),8.37(s,1H)，7.52(d,J＝2.6Hz,1H)，3.52(s,8H)，1.42(s,9H).
4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(c-4).白色固体，产率：47％.MS(ESI)m/z:318[M+H]+.
(2)5-取代-4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(中间体d)的制备
将上述4-(5-取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体c)(1mmol)加入2ml甲醇溶液中，加入4mol/L氯化氢二氧六环溶液15ml，反应24h，减压蒸除甲醇，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，干燥得5-取代-4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(中间体d)。
该步骤中，中间体c分别为4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(c-1)、4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(c-2)、4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(c-3)、4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(c-4)；相应的，得到的中间体d有4种，分别为：
4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(d-1).白色固体，产率：89％.1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),9.78(s,1H),9.71(s,2H),8.42(s,1H),7.48(s,1H),6.94(s,1H),4.22(s,4H),3.29(s,4H).MS(ESI)m/z:204[M+H]+。
5-氯-4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(d-2).白色固体，产率：87％.MS(ESI)m/z:238[M+H]+。
5-溴-4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(d-3).浅黄色固体，产率：85％.MS(ESI)m/z:282[M+H]+。
5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶盐酸盐(d-4).白色固体，产率：89％.MS(ESI)m/z:218[M+H]+。
(3)1-(4-(5-取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-取代乙酮(目标化合物a)的制备
将取代乙酸(原料e)(0.365mmol)溶解在6ml无水四氢呋喃中，室温搅拌10min，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.4mmol,77mg)，接着加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(0.4mmol,61mg)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(141mg,1.1mmol),将反应混合物在室温下搅拌20min，冷却至0℃，5-取代-4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中间体d)分批加入到反应中，室温下搅拌24h，TLC监测反应完成后，乙酸乙酯稀释反应物，有机层用碳酸氢钠溶液(质量分数为10％)洗，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(洗脱剂为石油醚；乙酸乙酯＝1:1～1:3)后，乙酸乙酯/石油醚重结晶得1-(4-(5-取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-取代乙酮(目标化合物a)。
该步骤中，上述所述取代乙酸(原料e)中，取代基为苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、3-溴苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2-萘基、1-萘基；所述5-取代-4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中间体d)中，取代基为氢、氯、溴、甲基。相应的，得到目标化合物a有23种，分别为：
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-1),淡黄色固体,产率:87％,mp:178～180℃,1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),8.28(s,1H),7.53(d,J＝3.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.24(s,1H),7.26-7.21(m,3H),3.78(s,2H),3.69(t,J＝4.2Hz,2H),3.66(t,J＝4.8Hz,2H),3.52(t,J＝5.4Hz,2H),3.47(t,J＝4.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.63,159.16,151.51,151.23,136.29,129.48(2C),128.79(2C),126.83,121.9,103.30,101.64,49.84(2C),49.62(2C),41.59.
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-2),白色固体,产率:80％,mp:169～172℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.71(s,1H),8.15(s,1H),7.33-7.19(m,6H),6.61(t,J＝1.6Hz,1H),3.87-3.83(m,4H),3.77(s,2H),3.68-3.64(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.65,156.83,152.44,150.99,136.25,129.53(2C),128.79(2C),126.83,122.06,102.86,101.28,45.37(2C),45.30(2C),41.53.
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3-溴苯基)乙酮(a-3),白色固体,产率:89％,mp:150～152℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.21(s,1H),6.63(s,1H),3.88(s,4H),3.80(s,2H),3.69-3.60(m,4H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ169.20,156.83,152.44,151.00,139.18,132.60,130.78,129.70,128.94,122.06,121.86,102.86,101.28,45.31(4C),41.58.
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮(a-4)，白色固体,产率:87％,mp:175～178℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),8.15(s,1H),7.36(d,J＝8.36Hz,2H),7.27(d,J＝8.36Hz,2H),6.61(dd,J1＝3.32Hz,J2＝1.68Hz,1H),3.87(t,J＝4.64Hz,4H),3.78(s,2H),3.69-3.64(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.35,156.82,152.44,150.99,135.39,131.61(2C),131.53,128.63(2C),122.06,102.85,101.27,45.34(4C),41.56.
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮(a-5)，淡黄色固体,产率:89％,mp:176～178℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.317(s,1H),8.312(s,1H),7.583(s,1H),7.502(d,J＝8.4Hz，2H),7.216(d,J＝8.4Hz,2H),3.774(s,2H),3.702(t,J＝6.28Hz,4H),3.488(d,J＝3.36Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.26,159.65,152.14,151.14,135.87,131.95(2C),131.57(2C),124.83,119.99,104.95,86.29,50.41(4C),50.23(4C),41.64.
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-6),淡黄色固体,产率:81％,mp:120～124℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),8.31(s,1H),7.58(s,1H),7.34-7.23(m,5H),3.78(s,2H),3.70(s,4H),3.46(d,J＝20Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.61,159.66,152.14,151.14,136.30,129.47(2C),128.80(2C),126.83,124.81,104.95,86.30,50.37(2C),50.29(2C),41.59.
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮(a-7),淡黄色固体,产率:70％,mp:193～195℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),8.31(s,1H),7.59(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),3.79(s,2H),3.76-3.65(m,4H),3.49(d,J＝3.5Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.28,156.82,152.44,150.99,135.82,132.01(2C),131.56(2C),129.14,122.06,119.99,102.85,101.28,45.34(4C),41.56.
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(a-8),淡黄色固体,产率:88％,mp:170～173℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),8.30(s,1H),7.58(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),3.73-3.70(m,9H),3.45(d,J＝20Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.90,159.66,158.32,152.14,151.13,130.40(2C),128.07,124.80,114.26(2C),104.95,86.30,55.46,50.39(2C),50.30(2C),41.57.
1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮(a-9),淡黄色油,产率:87％,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),8.22(s,1H),7.32-7.25(m,5H),7.09(s,1H),3.78(s,2H),3.67(s,4H),3.40(s,4H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.57,160.67,153.05,150.28,136.30,129.46(2C),128.80(2C),126.83,122.22,108.47,106.68,49.89(2C),49.76(2C),45.80,41.64.
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(叔丁基)苯基)乙酮(a-10),白色固体,产率:82％,mp:222～225℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),8.15(s,1H),7.33(d,J＝12Hz,2H),7.20-7.16(m,3H),6.61(s,1H),3.85(s,4H),3.72(s,2H),3.65(d,J＝12Hz,4H),1.26(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.80,156.83,152.43,150.99,149.10,133.14,129.18(2C),125.52(2C),122.04,102.85,101.28,46.10–44.32(4C),41.51,34.58,31.64(3C).
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3-溴苯基)乙酮(a-11),灰白色固体,产率:83％,mp:184～186℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),8.32(s,1H),7.59(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.30-7.26(m，2H),3.81(s,2H),3.71(d，J＝16Hz，4H),3.50(s，4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.17,159.65,152.16,151.15,139.23,132.54,130.79,129.70,128.88,124.83,121.87,104.96,86.31,50.41(2C),50.26(2C),41.68.
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(叔丁基)苯基)乙酮(a-12),淡黄色固体,产率:85％,mp:113～116℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.24(s，1H),8.29(s，1H)，7.53(s，1H),7.33(d，J＝8.0Hz，2H),7.17(d，J＝8.0Hz,2H),3.73(s，2H),3.68(s，4H),3.52(d，J＝12Hz，4H),1.27(s，9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.78,159.17,151.27,149.09,133.20,129.46,129.14,125.52,121.95,103.29,101.63,49.89(2C),49.54(2C),41.57,34.58,31.64(3C).
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮(a-13),白色固体,产率:82％,mp:189～191℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),8.30(s,1H),7.53(s,1H),7.50(d，J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),3.77(s,2H),3.68(d,J＝16.0Hz,4H),3.53(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.27,159.17,151.53,151.27,135.86,131.96(2C),131.57(2C),121.99,119.99,103.30,101.62,49.86(2C),49.56(2C),41.64.
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3-溴苯基)乙酮(a-14),白色固体,产率:86％,mp:194～196℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),8.30(s,1H),7.54(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.28-7.26(m,2H),3.81(s,2H),3.69(d,J＝24Hz,4H),3.55(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.19,159.18,151.54,151.28,139.22,132.55,130.79,129.69,128.89,121.99,121.86,103.31,101.63,49.86(2C),49.57(2C),41.68.
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(a-15)，黄色固体,产率:87％,mp:170～174℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),8.15(s,1H),7.20-7.16(m,3H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,1H)，3.85-3.82(m,4H)，3.72(s,3H)，3.69(s,2H),3.64(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.95,158.33,156.83,152.43,150.98,130.47(2C),128.03,122.05,114.25(2C),102.85,101.28,55.48,45.46(2C),45.39(2C),41.51.
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙酮(a-16)，黄褐色固体,产率:78％,mp:149～152℃,1H-NMR(400MHz,DMSO):δ12.34(s，1H),8.32(s，1H),7.59-7.53(m，3H),7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，2H),3.71(d，J＝20Hz，4H),3.52(s，4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.95,158.33,156.83,152.43,150.98,130.47(2C),128.03,122.05,114.25(2C),102.85,101.28,55.48,45.46(2C),45.39(2C),41.51.
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-1-基)乙酮(a-17)，白色固体,产率:83％,mp:219～221℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.66(s,1H),8.15(s,1H),7.87-7.85(m,3H),7.76(s,1H),7.48(d,J＝3.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,1H),6.60(s,1H),3.95(s,2H),3.87(s,4H),3.70(d,J＝18.4Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.64,156.82,152.44,150.99,134.01,133.52,132.25,128.27,128.15,127.95,127.89,127.74,126.54,126.04,122.05,102.86,101.28,45.52(2C),45.39(2C),41.57.
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮(a-18),白色固体,产率:88％,mp:205～208℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(s,1H),8.17(s,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.57-7.42(m,3H),7.37(d,J＝6.7Hz,1H),7.19(s,1H),6.62(s,1H),4.22(s,2H),3.93(s,4H),3.73(d,J＝36.1Hz,4H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ169.66,156.86,152.45,151.03,133.82,133.00,132.60,128.81,127.61,127.55,126.42,126.11,125.95,124.83,122.05,102.87,101.32,45.45(2C),45.38(2C),41.58.
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮(a-19)，淡黄色固体,产率:79％,mp:150～153℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.15(s,1H),8.27(s,1H),7.87(t,J＝7.9Hz,3H),7.76(s,1H),7.50-7.46(m,3H),7.42(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),3.96(s,2H),3.73(d,J＝18.6Hz,4H),3.54(d,J＝17.8Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.61,159.17,151.52,151.26,134.06,133.53,132.24,128.22,128.16,127.95,127.90,127.70,126.54,126.04,121.98,103.30,101.63,49.86(2C),49.65(2C),41.65.
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮(a-20)，淡黄色固体,产率:80％,mp:144～146℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),8.29(s,1H),7.87(t,J＝7.8Hz,3H),7.77(s,1H),7.55(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.42(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.75(d,J＝16.0Hz,4H),3.49(d,J＝19.7Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.59,159.65,152.14,151.13,134.07,133.53,132.24,128.20,128.17,127.95,127.90,127.70,126.55,126.04,124.81,104.95,86.30,50.41(2C),50.33(2C),41.65.
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酮(a-21)，白色固体,产率:84％,mp:162～165℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),8.17(s,1H),7.59(s,1H),7.37(s,2H),7.21(s,1H),6.64(s,1H),3.97(s,2H),3.88(s,4H),3.74(s,2H),3.65(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.09,156.84,152.46,151.02,135.24,134.16,133.75,132.46,128.82,127.54,122.07,102.87,101.30,45.36(2C),45.24(2C),41.65.
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酮(a-22)，淡黄色固体,产率:81％,mp:194～197℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(s,1H),8.16(s,1H),7.28(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.14-7.10(m,2H),6.61(dd,J1＝3.4Hz,J2＝1.7Hz,1H),3.86(d,J＝5.2Hz,4H),3.76(s,2H),3.69-3.62(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.32,159.65,152.15,151.14,135.44,131.98,131.55(2C),129.13,128.65(2C),124.82,104.95,50.41(2C),50.24(2C),41.64.
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮(a-23)，淡黄色固体,产率:75％,mp:175～177℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),8.16(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,3H),6.62(s,1H),3.92-3.82(m,4H),3.77(s,2H),3.72-3.59(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.59,156.83,152.44,150.99,131.55,131.48,122.06,115.52(2C),115.31(2C),102.85,101.27,45.35(4C),41.55.
实施例2：对Akt1抑制活性测试及对PC-3细胞的生长抑制测定实验
(1)实验试剂及药品：
F-12干粉培养基和RPMI-1640干粉培养基(美国Gibco公司)、胎牛血清(FBS)(美国Gibico公司)、MTT(美国Sigma公司)(1×PBS溶解，5mg/ml)、DMSO(AR,中国医药集团上海化学试剂有限公司)、PBS缓冲液(g/L)：NaCl 8.0，KCl 0.2，Na2HPO4·12H2O 3.58，KH2PO40.2，pH7.2～7.4。
本发明实施例1制备的化合物a1-a23。
(2)实验主要仪器：
96孔细胞培养板：北京COSTAR公司、二氧化碳培养箱：美国Forma Scientific公司、电子分析天平(ER-182A型)：日本A&D公司、超净工作台(ZHJH-1209型)：上海智城分析仪器制造有限公司、电热恒温水浴箱：上海医疗仪器三厂生产、酶联免疫检测仪(MK3Multiskan)：上海Thermo Labsystem分析仪器有限公司生产、台式离心机：上海安亭科学仪器厂、64R低温高速离心机：Allegra 64R，美国Beckman公司、超低温冰箱：MDF-382E，日本SANYO公司、漩涡混合器：江苏海门其林医用仪器厂。
2.实验方法：
(1)化合物对Akt1抑制活性测定实验
化合物对Akt1激酶的抑制活性采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法进行测定。
该实验中设定测试组(S)、背景组(C)、空白组(B)三组。测试组用排枪向384孔板中加入不同浓度的化合物4uL/孔，之后加入Akt1激酶2uL/孔和底物2uL/孔，最后加入ATP为2uL/孔，同测试组相比，背景组中不加化合物，其他与测试组相同；空白组中不加化合物和Akt1激酶，其他与测试组相同。将384孔板离心机离心开始反应，于37℃条件下孵育50min，加入终止液与抗体，离心，37℃孵育1h，开始检测步骤，检测每孔在620nm和665nm荧光的数值(激发波长330nm)，得ratio值，计算抑制率，以抑制率和浓度做曲线，得IC50。
其中S表示测试组，C表示背景组，B表示空白组。
化合物对Akt1抑制活性测定实验结果见表1。
(2)化合物对PC-3细胞和LNCaP细胞生长抑制活性测定实验
化合物对PC-3细胞和LNCaP细胞的生长抑制活性测定实验采用四甲基偶氮唑兰微量酶标比色法(MTT法)。取对数生长期的细胞(PC-3细胞/LNCaP细胞)，用10％(体积分数)的胎牛血清(FBS)F-12培养基(LNCaP细胞培养基为RPMI-1640)调整细胞数为每孔5×103个(LNCaP细胞为3×103个)，接种于96孔板中，每孔100μL，并将铺好的96孔板置于37℃、体积分数5％的CO2恒温培养箱内培养(PC-3细胞12h，LNCaP细胞36h)，每孔加入100μL培养基，再加入不同浓度的测试样品1μL(DMSO的终浓度不高于0.5％)，再次置于37℃、体积分数5％CO2恒温培养箱内培养72h(LNCaP细胞为96h)；终止培养前每孔加入10μL MTT溶液，于37℃孵育4h。孵育完毕后，于2500r·min-1离心20min。倾去上清液，每孔中加入200μL DMSO，振荡充分溶解。用酶联免疫检测仪于570nm处测吸光度(OD值)，按公式：抑制率(IR％)＝(空白组OD值-给药组OD值)/空白组OD值×100％，计算化合物对细胞的抑制率。再根据抑制率浓度曲线得IC50。
测定结果见表1。
表1对Akt1抑制活性测试及对细胞的生长抑制测定实验结果
由表1可以看出，化合物a-1～a-23具有一定Akt1激酶抑制活性和细胞生长抑制活性，部分化合物如a-7、a-12、a-17、a-19、a-20、a-23具有较好的PC-3细胞株的生长抑制活性，半数抑制浓度均小于30uM，其中a-7对Akt1激酶的IC50达到18nM。因此，本发明的化合物可以进一步开发成为具有Akt1激酶抑制活性的药物。
Claims (10)
1.一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其结构如通式a所示：
其中，R1为取代苯基或取代萘基；R2为氢，氯，溴，甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其特征在于，所述R1为苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、3-溴苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2-萘基或1-萘基；R2为氢、氯、溴或甲基。
3.如权利要求1所述的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其特征在于，所述含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐选自下列化合物：
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3-溴苯基)乙酮；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮；
1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(叔丁基)苯基)乙酮；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3-溴苯基)乙酮；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(叔丁基)苯基)乙酮；
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)-乙酮；
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3-溴苯基)-乙酮；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙酮；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-1-基)乙酮；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮；
1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮；
1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酮；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酮；
1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮。
4.权利要求1至3任一项所述的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将4-氯-5-取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶解在DMF溶液中，加入三乙胺和Boc保护的哌嗪，进行反应，萃取，水洗，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化得中间体c，加入的4-氯-5-取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、三乙胺和Boc保护的哌嗪的摩尔比为1：1.5：1.1；
(2)将中间体c加入4mol/L氯化氢二氧六环溶液中，反应液室温搅拌，除去甲醇，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，干燥，得中间体d；中间体c与氯化氢二氧六环溶液加入量的比为1mmol:15ml；
(3)将取代乙酸溶解在无水四氢呋喃中，室温搅拌，加入EDCI，接着加入HOBT和DIEA，将反应混合物在室温下搅拌，冷却，中间体d加入分批加入到反应中，室温下搅拌，TLC监测反应完成后，乙酸乙酯稀释反应物，有机层用碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析分离提纯得目标化合物a；上述反应中，取代乙酸、EDCI、HOBT、DIEA、中间体d的摩尔比为1：1.1：1.1：6：1。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应的温度为110℃，反应时间为16h。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，柱层析的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:1～1:3。
7.权利要求1至3任一项所述的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗前列腺癌的药物。
9.一种具有Akt1激酶抑制活性的药物制剂，其特征在于，该药物制剂含有有效量的权利要求1至3任一项所述的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐。
10.如权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂还含有一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
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