CN104856943A - Plga-peg-plga三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途及其制备方法,尤其适用于牙周炎的治疗。所述PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的水溶液随温度升高发生溶液-凝胶的相转变,相转变温度为35-39℃。所述PLGA-PEG-PLGA载药水溶液注入人体后成为载药凝胶,所述载药凝胶在6-8天内进行药物缓释。PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液适合作为药物载体及缓释药物的应用。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料加工,具体涉及一种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途及其制备方法。
背景技术
聚乳酸乙醇酸(PLGA)与聚乙二醇(PEG)聚合形成的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物,由于其优异的性能,作为当今生物高分子水凝胶材料研究热点,受到广泛关注。
然而,目前PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水凝胶研究中,考察的多是小分子量PLGA与小分子量PEG的匹配聚合,少见大分子量方面研究,这样在实际应用方面都存在很多局限性,还有待于进一步探索。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中的上述问题,提供一种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途及其制备方法,制备的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物的水溶液具有溶液-凝胶转变特征,且转化区包括人体温度37℃,可转变为适用于人体温度的凝胶,特别适用于牙周炎的治疗。
PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途,所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液作为药物载体,所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液随温度升高发生溶液-凝胶的相转变,相转变温度为35-39℃。
所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液的质量百分浓度为5-45%。
所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液加入20-40wt%水溶性药物,制备成载药水溶液。
所述水溶性药物为盐酸米诺环素、盐酸四环素、盐酸多西环素、甲硝唑、布洛芬或复方奥硝唑/培氟沙星。
所述载药水溶液注入人体后成为载药凝胶,所述载药凝胶进行药物缓释。
所述三嵌段共聚物由PLGA与PEG制备,所述PLGA数均分子量为2000以上,所述PEG数均分子量为PLGA数均分子量的2~5倍。
优选地,所述PEG数均分子量为PLGA数均分子量的3~4倍。
所述PLGA数均分子量为2000~10000。
上述PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制备方法,其特征是包括如下步骤:
(1)按照摩尔比2:1称取PLGA和PEG;
(2)在氮气或惰性气体的气氛下,于110~250℃下反应5~20h;然后在氮气或惰性气体氛围下冷却至室温;
(3)用4℃以下冷水溶解,然后加温至70~80℃沉淀,去除上清液;
(4)重复步骤(3)1~5次;
(5)于-18℃~-4℃下冷冻1~10h,然后25~40℃真空干燥即可。
优选地,步骤(5)于-18℃下冷冻3~4h,然后35℃真空干燥即得。
采用上述技术方案后,本发明与现有的背景技术相比,具有如下优点:
本发明PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物的水溶液温敏性较强,具有溶液-凝胶转变特征,而且该溶液-凝胶转变特征为可逆型,凝胶温度含37℃,即为适用于人体温度下的凝胶,即一旦温度低于凝胶温度区,则变为溶液态;而当在溶液态时,温度达到凝胶区间则会变为凝胶态。因此即使平时存储时温度低于人体温度,呈溶液态,当注射到人体后,则会变为凝胶态,在凝胶态进行降解释放药物,即适合作为药物载体及缓释药物的应用。本发明大分子量PLGA-PEG-PLGA填补了目前研究领域的空白,拓宽了对PLGA-PEG-PLGA的认识与应用,经过实验,尤其适用于牙周炎的治疗。
附图说明
图1为PLGA-PEG-PLGA的热重TG分析曲线图;
图2为PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物水凝胶特性相图;
图3为PLGA-PEG-PLGA制备的载药水凝胶在水中的释放曲线图(累积释放量);
图4为PLGA-PEG-PLGA制备的载药水凝胶在水中的释放曲线图(浓度);
图5为PLGA-PEG-PLGA制备的载药水凝胶在水中的释放曲线图(平均累积释放率);
图6为PLGA-PEG-PLGA制备的载药水凝胶在pH6.8缓冲溶液中的释放曲线图(累积释放量);
图7为PLGA-PEG-PLGA制备的载药水凝胶在pH6.8缓冲溶液中的释放曲线图(浓度);
图8为PLGA-PEG-PLGA制备的载药水凝胶在pH6.8缓冲溶液中的释放曲线图(平均累积释放率)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述,以助于更好地理解本发明,但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。
实施例1
PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制备按如下步骤进行:
(1)称取一定量已知数均分子量的PLGA,按照PLGA与PEG的摩尔比为2:1称取相应量不同分子量PEG的某一种(PLGA与PEG分子量对应匹配参见表1),加入到50mL三口烧瓶中;其中,PEG数均分子量为PLGA数均分子量的3倍,可参见表1选择匹配的有凝胶区出现的PLGA(Mn=6600)、PEG(Mn=20000)。
(2)在常压下通入氮气或惰性气体,磁力搅拌下电加热套加热至160℃,反应8h。得到不同分子量匹配下PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物粗产品,氮气或惰性气体氛围下冷却至室温;
(3)用一定量4℃以下冷水溶解(冷水的添加量以能完全溶解聚合物粗产品为准),加温至75℃沉淀,去除上清液;
(4)重复步骤(3)2次;
(5)再于-18℃下冷冻3h,35℃真空干燥,得到纯净PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于,合成PLGA-PEG-PLGA共聚物的步骤如下:
(1)称取一定量上述已知数均分子量的PLGA,按照PLGA与PEG的摩尔比为2:1称取相应量不同分子量PEG的某一种(PLGA与PEG分子量对应匹配参见表1),加入到50mL三口烧瓶中;其中,PEG数均分子量为PLGA数均分子量的3.7倍,可参见表1选择匹配的有凝胶区出现的PLGA(Mn=5411)与PEG(Mn=20000)。
(2)在常压下通入氮气或惰性气体,磁力搅拌下电加热套加热至110℃,反应18h。得到不同分子量匹配下PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物粗产品,氮气或惰性气体氛围下冷却至室温;
(3)用一定量3℃冷水溶解(冷水的添加量以能完全溶解聚合物粗产品为准),加温至70℃沉淀,去除上清液;
(4)重复步骤(3)3次;
(5)再于-10℃下冷冻6h,25℃真空干燥,得到纯净PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物。
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于,合成PLGA-PEG-PLGA共聚物的步骤如下:
(1)称取一定量上述已知数均分子量的PLGA,按照PLGA与PEG的摩尔比为2:1称取相应量不同分子量PEG的某一种(PLGA与PEG分子量对应匹配参见表1),加入到50mL三口烧瓶中;其中,PEG数均分子量为PLGA数均分子量的4倍,可参见表1选择匹配的有凝胶区出现的PLGA(Mn=2000)与PEG(Mn=8000)。
(2)在常压下通入氮气或惰性气体,磁力搅拌下电加热套加热至230℃,反应10h。得到不同分子量匹配下PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物粗产品,氮气或惰性气体氛围下冷却至室温;
(3)用一定量2℃冷水溶解(冷水的添加量以能完全溶解聚合物粗产品为准),加温至80℃沉淀,去除上清液;
(4)重复步骤(3)5次;
(5)再于-4℃下冷冻10h,40℃真空干燥,得到纯净PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物。
PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物差示扫描量热法表征嵌段结构:
将合成的不同分子量PLGA和PEG制备的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物分别进行TG分析,得到的图形基本一致。参考图1,从TG分析曲线可知,合成的三嵌段聚合物有明显的双峰,分别在299.3℃和377.9℃处TG曲线出现双峰,可以判定为两种情况:检测聚合物是嵌段共聚物或接枝共聚物,而由PLGA与PEG反应化学结构来看,形成的共聚物不可能得到接枝结构,则可以判断形成的PLGA-PEG-PLGA为嵌段共聚物。
水溶液Sol-Gel转变相图测试结果分析
通过试管倒置法,可以测定一定分子量PLGA与相应不同分子量PEG匹配合成的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物水溶液,在温度由低到高变化中,能否形成凝胶化及在凝胶化过程中存在的状态。测试发现,对于一定分子量的PLGA(Mn≥2000),能够与之匹配合成PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物,且其水溶液在温度变化中能够凝胶化的PEG的数均分子量有一个规律,即PEG数均分子量应为PLGA数均分子量的2~5倍,如数均分子量为2000的PLGA,用PEG-4000~PEG-10000与之匹配,合成的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物水溶液,在试管倒置法测试中出现了溶液-凝胶转化的现象,不同数均分子量PLGA与对应数均分子量PEG匹配及结果见表1。
表1.不同分子量PLGA与PEG匹配分配及结果
按照PEG:PLGA分子量比为2~5倍匹配合成的三嵌段聚合物,制备其水溶液,用去离子水将实施例1-3得到的PLGA-PEG-PLGA于5mL带盖玻璃试管(Φ15×100)中分别配制质量分数为10%、15%、25%、35%、45%的水溶液,存在2~4℃冰箱中,待测。
其水溶液在随温度由低到高凝胶化过程中,变化状态依次为:溶液态(a)、凝胶态(b)、溶液与沉淀共存的两相态(c),并且该溶液-凝胶转变特征为可逆型。其中,凝胶态的温度包括人体不同生理状态下可能的温度范围35-39℃。参考图2,曲线1为PLGA(Mn=6600)-PEG(Mn=20000)-PLGA(Mn=6600)的水溶液相图曲线,曲线2为PLGA(Mn=5411)-PEG(Mn=20000)-PLGA(Mn=5411)的水溶液相图曲线,曲线3为PLGA(Mn=2000)-PEG(Mn=8000)-PLGA(Mn=2000)的水溶液相图曲线。
载药水凝胶缓释测试结果分析
参考图2,可找到凝胶区包含人体温度对应的质量百分浓度(5-45%),配制相应PLGA-PEG-PLGA水溶液,加入20-40wt%水溶性药物,水溶性药物为盐酸米诺环素、盐酸四环素、盐酸多西环素、甲硝唑、布洛芬或复方奥硝唑/培氟沙星药物的任一种,即可得到载药水溶液。
本测试对象为:PLGA(Mn=5411)与PEG(Mn=20000)制备的质量分数为20%的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物水溶液,加入盐酸米诺环素(26.23wt%),制备得到载药水溶液。
制备pH6.8磷酸盐缓冲溶液:将250毫升0.2mol/L磷酸二氢钾溶液加入1000mL的容量瓶中,加入0.2mol/L氢氧化钠溶液112.0mL,用水稀释至刻度,混匀待用。
取49.19g载药水溶液编号为溶液1;48.80g载药水溶液编号为溶液2,48.91g载药水溶液编号为溶液3。调节智能释放试验仪的搅拌桨底部距烧杯底面2.5cm,在各个烧杯中加入500mL超纯水或pH6.8磷酸盐缓冲溶液,开启电源开关加热,使试验仪的浴槽温度控制在(37±0.5)℃,搅拌速度为50转/分钟,待释放仪温度恒定时准确称取一定量的样品(溶液1、溶液2、溶液3分别测试)放入释放杯中,开始计时,在计划时间内,在规定的取样点各取样5.0mL,同时补加同样温度下的水或缓冲液5.0mL。
释放介质为超纯水或pH 6.8磷酸盐缓冲溶液,载药水溶液注入释放介质内,由于温度的上升,转变成载药水凝胶。将溶液1形成的凝胶编号为凝胶1,溶液2形成的凝胶编号为凝胶2,溶液3形成的凝胶编号为凝胶3。
(1)释放介质为超纯水
表2 凝胶在水中释放量
根据表2绘制得到图3。
表3 凝胶在水中释放浓度
根据表3得到图4。
表4 凝胶在水中平均释放率
根据表4绘制得到图5。
从表4及图5可以看出,凝胶在水中释放平稳,在3小时的平均释放率为20.62%,在80小时前释放度平稳上升,后逐渐稳定,在100小时左右达到释放平台,释放完全,后面逐渐下降,缓释作用显著。
(2)释放介质为pH6.8缓冲溶液
表5 凝胶在pH6.8缓冲溶液中释放量
根据表5绘制得到图6。
表6 凝胶在pH6.8缓冲溶液中释放浓度
根据表6绘制得到图7。
表7 凝胶在pH6.8缓冲溶液中平均释放率
根据表7绘制得到图8。
根据表7得到图8可以看出,凝胶在pH6.8缓冲溶液中释放平稳,没有出现突释现象,在前20小时左右释放度平稳上升,25小时左右达到释放平台,后逐渐下降,缓释作用良好。
应该说明的是:将实施例1和2得到的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物制备水溶液,加入水溶性药物,制备得到的载药水溶液,经过上述方式测试,测试结果大致相同,均具有良好的缓释作用。
将上述制备得到的载药水溶液(药物为盐酸米诺环素),取5g注入装有4ml纯化水烧杯中,水温37℃,分别在3h、6h、24h、72h、100h、144h、192h时,吸取烧杯中的1mL药液,同时再补充1mL纯化水,将所吸出的7个时间段的1mL药液分别装入EP管中,标记,备用。
将所吸出的7个时间段的1ml药液分别使用微量加样器吸取5μL,滴到已制备消毒好的直径为6mm滤纸片上,制成药敏纸片,在37℃电热鼓风干燥箱内烤干,紫外照射30min,消毒备用。
此抑菌实验采用K-B纸片扩散法,在无菌操作台内将所制备完成的药敏纸片分别贴于已用牙龈卟啉单胞菌菌液(108CFU/ml)均匀涂抹的培养基的表面。37℃恒温箱培养48h,在良好光线下,观察纸片周围有细菌生长及无细菌生长的抑菌环大小。用卡尺测量抑菌环大小,以mm为单位。
表8 缓释药组对受试菌的抑菌环直径
时间/h | 3 | 6 | 24 | 72 | 100 | 144 | 192 |
抑菌环直径/mm | 5 | 9 | 15 | 17 | 22 | 20 | 19 |
由以上抑菌实验可知,PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物对药物活性无不良影响,是良好的药物载体,适用于牙周炎的治疗。
PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物一定质量分数水溶液在低温度下是溶液态,温度升高在人体温度时呈凝胶态,若配制成施用于人体的载药产品,在较低温度存储时是溶液态,施用在人体中后水凝胶药剂由于溶液-凝胶转变特性转变为凝胶态,进行药物释放。在该过程中,低温药剂的水溶液状态用一般注射针筒就可以进行取用,较本身已成凝胶态的药剂更方便进行施药注射。结合一定质量分数PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物水溶液在特定温度附近溶液-凝胶转变特性及载药试剂很好的缓释性,这在载药、施用药剂方面有极好的应用性与便捷性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途,其特征是,所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液作为药物载体,所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液随温度升高发生溶液-凝胶的相转变,相转变温度为35-39℃。
2.根据权利要求1所述的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途,其特征是,所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液的质量百分浓度为5-45%。
3.根据权利要求2所述的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途,其特征是,所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液加入20-40wt%水溶性药物,制备成载药水溶液。
4.根据权利要求3所述的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途,其特征是,所述水溶性药物为盐酸米诺环素、盐酸四环素、盐酸多西环素、甲硝唑、布洛芬或复方奥硝唑/培氟沙星。
5.根据权利要求3所述的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途,其特征是,所述载药水溶液注入人体后成为载药凝胶,所述载药凝胶进行药物缓释。
6.根据权利要求1-5任一项所述的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途,其特征是,所述三嵌段共聚物由PLGA与PEG制备,所述PLGA数均分子量为2000以上,所述PEG数均分子量为PLGA数均分子量的2~5倍。
7.根据权利要求6所述的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途,其特征是,所述PEG数均分子量为PLGA数均分子量的3~4倍。
8.根据权利要求7所述的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在载药和缓释药物中的用途,其特征是,所述PLGA数均分子量为2000~10000。
9.根据权利要求6-8所述的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制备方法,其特征是包括如下步骤:
(1)按照摩尔比2:1称取PLGA和PEG;
(2)在氮气或惰性气体的气氛下,于110~250℃下反应5~20h;然后在氮气或惰性气体氛围下冷却至室温;
(3)用4℃以下冷水溶解,然后加温至70~80℃沉淀,去除上清液;
(4)重复步骤(3)1~5次;
(5)于-18℃~-4℃下冷冻1~10h,然后25~40℃真空干燥即可。
10.根据权利要求9所述PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制备方法,其特征是,步骤(5)于-18℃下冷冻3~4h,然后35℃真空干燥即得。
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