CN104844643A - 一种制备羧基苯硼酸的方法 - Google Patents

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    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Abstract

本发明公开了一种制备羧基苯硼酸的方法，从卤代苯硼酸出发，在溶剂中加热回流脱水后形成三聚体，随后该三聚体再与金属镁或异丙基氯化镁形成相应三聚体的格氏试剂，接着低温下通入二氧化碳气体或加入干冰反应。反应结束后，加入盐酸调至pH=2-3水解，析出羧基苯硼酸，过滤干燥后得到纯品。该方法对于邻、间和对位羧基苯硼酸都能取得良好的收率。所用试剂简单，操作简便，避免了大量固体废弃物的生成。

Description

一种制备羧基苯硼酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备羧基苯硼酸的方法，属于精细化工中间体合成领域。
背景技术
近年来，采用Suzuki偶联反应进行药物关键中间体的合成反应越来越普遍。例如在非肽类血小板生成素受体激动剂药物伊曲波帕的合成中，就用到间羧基苯硼酸。
                伊曲波帕
目前合成羧基苯硼酸的方法为从溴代甲苯出发，先制备成格氏试剂，随后再与硼酸三甲酯低温反应得到甲基苯硼酸，然后在高锰酸钾碱性条件下氧化成羧基苯硼酸。该合成方法对于间和对位效果较好，但对于邻羧基苯硼酸在氧化时体系需要严格控温40℃左右，同时产品易容易水，在纯化过程中容易蒸馏变黑。采用高锰酸钾氧化的方法反应后会产生大量的二氧化锰固体废弃物，难以处理。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用从卤代苯硼酸出发，在甲苯中加热回流脱水后形成三聚体，随后该三聚体再与金属镁或异丙基格氏试剂反应生成相应三聚体格氏试剂，接着低温下与干冰或通入二氧化碳气体进行反应。反应结束后，加入盐酸水解调至pH=2-3，析出羧基苯硼酸，过滤干燥后得到纯品。一种制备羧基苯硼酸的方法，包括以下具体步骤：
        Ⅰ                        Ⅱ                                     Ⅲ
    第一步:卤代苯硼酸Ⅰ加入溶剂回流分水后得到三聚体Ⅱ。
    第二步：三聚体Ⅱ与金属镁或异丙基氯化镁反应，随后-20℃至0℃通入二氧化碳或加入干冰反应，接着加盐酸调pH到2-3，水解得到羧基苯硼酸Ⅲ。
    进一步地，在上述技术方案中，所述式Ⅰ、式Ⅱ中X为溴或碘，取代位置为邻、间或对位。
    进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，溶剂为甲苯或庚烷。
    进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，三聚体Ⅱ、金属镁或异丙基氯化镁的摩尔比为1:1-1.2。
    进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，三聚体Ⅱ与二氧化碳或干冰摩尔比为1:3-5。
    进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，检测得到的产品含量，含量低于98%，采用水和甲醇或乙醇的混合溶剂进行重结晶纯化。
发明有益效果
本发明采用卤代的苯硼酸出发，通过甲苯或庚烷回流很容易脱水形成三聚体，利用三聚体在碱性条件下稳定的特点，可以与金属镁直接形成或通过与异丙基格氏试剂交换成三聚体的格氏试剂，随后与二氧化碳反应，形成羧基苯硼酸。
该方法对于邻、间和对位羧基苯硼酸都能取得良好的收率。所用试剂简单，操作简便，避免了大量固体废弃物的生成。同时采用甲苯或庚烷做溶剂，使得反应可以连续进行，不影响格氏制备制备，简化了后处理。
具体实施方式
实施例1
对溴苯硼酸三聚体(Ⅱ，X=p-Br)的合成：
在1L的装有回流分水装置的三口瓶内，加入对溴苯硼酸(201克，1.0摩尔)和700毫升正庚烷，加热到回流分水，当体系分出约17.5-18.5克水，并且体系不再有水继续分出时，停止反应。降温后，将庚烷蒸馏至不流液，得到对溴苯硼酸三聚体粗品，此时含有约2-5%庚烷。可以直接进入下步反应中。
对羧基苯硼酸的合成：
氮气保护下，在2L的三口瓶内，加入金属镁29.2克(1.2摩尔)和几小粒碘，随后缓慢加入上述得到的对溴苯硼酸三聚体的无水四氢呋喃600毫升溶液，先滴加入约30-50毫升该溶液，升温至40-45℃。待反应引发，碘颜色消失后，再将其余的溶液缓慢加入，滴加过程中温度以不超过70℃为宜。随后保持回流反应2-5小时，确认反应完全。随后将体系降温至-20℃，开始缓慢通入二氧化碳气体，体系保持一定的压力，待压力下降后，再继续通入二氧化碳气体。此过程约需4-8小时，加入完毕维持该温度下继续搅拌反应1-3小时，随后自然升至室温搅拌3-5小时。TLC检测反应完毕后，将体系降温至0℃，加入10%盐酸水溶液淬灭反应，调节pH至2-3，此时体系有大量固体析出。过滤后，干燥得到白色固体对羧基苯硼酸118克，HPLC：98.4%,两步总收率71%。
实施例2
间溴苯硼酸三聚体(Ⅱ，X=m-Br)的合成：
在1L的装有回流分水装置的三口瓶内，加入间溴苯硼酸(201克,1.0摩尔)和600毫升甲苯，加热到回流分水，当体系分出约17.5-18.5克水，并且体系不再有水继续分出时，停止反应。降温后，将庚烷蒸馏至不流液，得到间溴苯硼酸三聚体粗品，此时含有约5-10%甲苯。可以直接进入下步反应中。
间羧基苯硼酸的合成：
氮气保护下，在2L的三口瓶内，加入金属镁26.7克(1.1摩尔)和几小粒碘，随后缓慢加入上述得到的间溴苯硼酸三聚体的无水四氢呋喃600毫升溶液，先滴加入约30-50毫升该溶液，升温至40-45℃。待反应引发，碘颜色消失后，再将其余的溶液缓慢加入，滴加过程中温度以不超过70℃为宜。随后保持回流反应2-5小时，确认反应完全。随后将体系降温至-20℃，开始缓慢通入二氧化碳气体，体系保持一定的压力，待压力下降后，再继续通入二氧化碳气体。此过程约需4-8小时，加入完毕维持该温度下继续搅拌反应1-3小时，随后自然升至室温搅拌3-5小时。TLC检测反应完毕后，将体系降温至0℃，加入10%盐酸水溶液淬灭反应，调节pH至2-3，此时体系有大量固体析出。过滤后，干燥得到白色固体对羧基苯硼酸110克，HPLC：98.0%,两步总收率66%。
实施例3
邻溴苯硼酸三聚体(Ⅱ，X=o-Br)的合成：
在1L的装有回流分水装置的三口瓶内，加入邻溴苯硼酸(201克,1.0摩尔)和600毫升甲苯，加热到回流分水，当体系分出约17.5-18.0克水，并且体系不再有水继续分出时，停止反应。降温后，将庚烷蒸馏至不流液，得到间溴苯硼酸三聚体粗品，此时含有约5-10%甲苯。可以直接进入下步反应中。
邻羧基苯硼酸的合成：
氮气保护下，将上述得到的邻溴苯硼酸三聚体加入无水四氢呋喃600毫升溶解均匀后，转移至2L的三口瓶内，降温至-10℃，开始滴加1M的异丙基氯化镁1.2升(1.2摩尔)。加入完毕维持该温度下继续搅拌反应1-3小时，随后自然升至室温搅拌2-5小时。将体系降温至0℃，分三批加入干冰后继续搅拌反应，TLC检测反应完毕。加入15%盐酸水溶液淬灭反应，调节pH至1-2继续室温搅拌3-5小时，确保三聚体水解完全。此过程有固体析出，过滤，采用水和乙醇重结晶后得到类白色固体邻羧基苯硼酸81.4克，HPLC：98.4%，两步总收率49%。
实施例4
对碘苯硼酸三聚体(Ⅱ，X=p-I)的合成：
在1L的装有回流分水装置的三口瓶内，加入对碘苯硼酸(186克,0.75摩尔)和700毫升甲苯，加热到回流分水，当体系分出约17.5-14.0克水，并且体系不再有水继续分出时，停止反应。降温后，将庚烷蒸馏至不流液，得到对碘苯硼酸三聚体粗品，此时含有约5-8%甲苯。可以直接进入下步反应中。
对羧基苯硼酸的合成：
氮气保护下，将上述得到的对碘苯硼酸三聚体加入无水四氢呋喃600毫升溶解均匀后，转移至2L的三口瓶内，降温至-10℃，开始滴加1M的异丙基氯化镁1.1升(1.1摩尔)。加入完毕维持该温度下继续搅拌反应1-3小时，随后自然升至室温搅拌2-5小时。将体系降温至0℃，分三批加入干冰后继续搅拌反应，TLC检测反应完毕。加入10%盐酸水溶液淬灭反应，调节pH至1-2继续室温搅拌3-5小时，确保三聚体水解完全。此过程有固体析出，过滤，干燥后得到白色固体对羧基苯硼酸90.8克，HPLC：98.8%，两步总收率73%。

Claims (6)

1.一种制备羧基苯硼酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
      Ⅰ                         Ⅱ                                      Ⅲ
第一步：将卤代苯硼酸Ⅰ加入溶剂中回流分水后得到三聚体Ⅱ；
第二步：三聚体Ⅱ与金属镁或异丙基氯化镁反应，随后-20℃至0℃通入二氧化碳或加入干冰反应，接着加盐酸调pH到2-3，水解得到羧基苯硼酸Ⅲ。
2.根据权利要求1所述的制备羧基苯硼酸的方法，其特征在于：式Ⅰ、式Ⅱ中X为溴或碘，取代位置为邻、间或对位。
3.根据权利要求1所述的制备羧基苯硼酸的方法，其特征在于：第一步中，溶剂为甲苯或庚烷。
4.根据权利要求1所述的制备羧基苯硼酸的方法，其特征在于：第二步中，三聚体Ⅱ与金属镁或异丙基氯化镁的摩尔比为1:1-1.2。
5.根据权利要求1所述的制备羧基苯硼酸的方法，其特征在于：第二步中，三聚体Ⅱ与二氧化碳或干冰摩尔比为1:3-5。
6.根据权利要求1所述的制备羧基基苯硼酸的方法，其特征在于：第二步中，检测得到的产品含量，含量低于98%，采用水和甲醇或乙醇的混合溶剂进行重结晶纯化。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669730A (zh) * 2016-01-10 2016-06-15 沧州普瑞东方科技有限公司 一种有机硼酸类化合物的纯化方法
CN105949228A (zh) * 2016-06-20 2016-09-21 许昌豪丰化学科技有限公司 一种2-羧基苯硼酸的合成方法
CN111171062A (zh) * 2020-01-07 2020-05-19 大连双硼医药化工有限公司 一种合成2-羧基苯硼酸钠的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030044840A1 (en) * 2000-08-31 2003-03-06 Hall Dennis G. Preparation and uses of conjugated solid supports for boronic acids
US20100292282A1 (en) * 2007-10-24 2010-11-18 Campos Kevin R Synthesis and crystalline forms of cb-1 antagonist/inverse agonist

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030044840A1 (en) * 2000-08-31 2003-03-06 Hall Dennis G. Preparation and uses of conjugated solid supports for boronic acids
US20100292282A1 (en) * 2007-10-24 2010-11-18 Campos Kevin R Synthesis and crystalline forms of cb-1 antagonist/inverse agonist

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAREK DABROWSKI, ET AL.: "An ortho-lithiated derivative of protected phenylboronic acid: an approach to ortho-functionalized arylboronic acids and 1,3-dihydro-1-hydroxybenzo[c][2,1]oxaboroles", 《APPLIED ORGANOMETALLIC CHEMISTRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669730A (zh) * 2016-01-10 2016-06-15 沧州普瑞东方科技有限公司 一种有机硼酸类化合物的纯化方法
CN105949228A (zh) * 2016-06-20 2016-09-21 许昌豪丰化学科技有限公司 一种2-羧基苯硼酸的合成方法
CN111171062A (zh) * 2020-01-07 2020-05-19 大连双硼医药化工有限公司 一种合成2-羧基苯硼酸钠的方法

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