CN104784270B - 一种消肿止痛外用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种消肿止痛外用制剂及其制备方法，所述外用制剂包括以下重量份数比的原料：肿节风15‑20份，红花9‑15份，当归9‑15份，威灵仙9‑15份，伸筋草9‑15份，透骨草9‑15份，樟脑油30‑40份，冰片5‑7份，薄荷脑5‑7份；所述外用制剂的制备方法如下：由樟脑油、硬酯酸、甘油酯等制备油相，由三乙醇胺、OP乳化剂等制备水相，然后将水相加入油相中,边加边搅拌,40℃以下加入适量香精,以及肿节风等制备的浸膏,冰片‑薄荷脑乙醇液，用熔合法慢慢混匀,冷却，即得。本发明的外用制剂起效时间快、能够有效改善中医证候，用药安全，无毒副作用，是一种治疗膝关节骨性关节炎安全有效的药物。

Description

一种消肿止痛外用制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中医制药技术领域，具体涉及一种消肿止痛外用制剂及其制备方法。

背景技术

骨关节炎(OA)是一个关节软骨退行性病变的慢性炎症。骨关节炎病因复杂，与年龄、性别、遗传、肥胖等众多因素有关，其真正的发病机理仍不十分清楚。目前骨关节炎的治疗目的是缓解关节疼痛，改善功能，并尽可能重建受损之软骨及骨的结构。然而长期以来，骨关节炎的治疗效果不尽理想，能达到改善功能的可靠药物尚不多。

经查中国药典、部(局)颁药品标准，肿节风、九节茶虽然广泛用作口服、注射制剂原料，单方制剂具有清热解毒，消炎止痛，舒筋活络等功效且疗效确切，市场量大，但没有外用药品。该药材别称“接骨木”是民间广为外用的中草药，开发消炎止痛外用药不但是一项创新，可填补一项肿节风无外用制剂的空白，并具有临床应用基础。

发明内容

本发明的在于提供一种安全有效的、用于治疗软组织损伤与骨关节炎的消肿止痛外用制剂及制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种消肿止痛外用制剂，包括以下重量份数比的原料：

进一步，所述消肿止痛外用制剂，包括以下重量份数比的原料：

所述消肿止痛外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)按所述原料重量份配比称取各原料，备用；

2)制备肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草提取物：

取肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草6种原料，加水煎煮2次，每次加入上述6种原料总重量5-6倍的水，煎煮0.8-1小时，过滤，合并滤液；

将滤液减压浓缩得到浓缩液，所述浓缩液的体积为滤液体积的1/3-1/4，然后将浓缩液离心，取上清液；

将上述上清液通过装有HPD-400大孔吸附树脂的树脂柱，所述上清液与HPD-400大孔吸附树脂的体积比为3-4:1，先用水洗1BV，再用70％的乙醇作为洗脱液洗脱3BV，收集洗脱液，将洗脱液浓缩得到密度1.07-1.10g/mL的浸膏；

3)在薄荷脑、冰片中加入乙醇5-7份，研磨至溶解，得到冰片-薄荷脑乙醇液；

4)取樟脑油、硬酯酸8-10份、甘油酯10-12份、橄榄油10-12份、液状石蜡10-12份、角鲨烷0.5-1份，混合熔融至85℃,搅拌溶解得油相；

5)取三乙醇胺10-12份、乳化剂5-7份、羟苯乙酯1-2份、丙二醇30-35份、蒸馏水100-200份，加热溶解至85℃得水相；

6)将上述水相缓慢加入油相中，边加边搅拌，在40℃以下加入香精，并加入步骤2)制备的浸膏，步骤3)制备的冰片-薄荷脑乙醇液，用熔合法慢慢混匀，冷却，得到消肿止痛外用制剂。

所述步骤2)，浓缩液以3000-4000r/min的转速离心10-15min。

所述步骤2)，洗脱液在温度60℃下进行浓缩。

所述步骤2)，所述HPD-400大孔吸附树脂在使用前，经过如下预处理：先用95％的乙醇浸泡24h，再用95％的乙醇洗至洗脱液与水1:5混合时不浑浊，再用纯化水洗至无醇味，接着用5％的HCl通过树脂柱，浸泡2-4h后，水洗至中性，再用2％的NaOH通过树脂柱，浸泡2-4h，然后水洗至中性。

所述乳化剂为OP系列乳化剂，由天津市巴斯夫化工有限公司生产。

所述步骤6)，香精的加入量为水相和油相总重量的0.1-0.2％。

膝关节骨性关节炎属中医学痹证范畴，该病多由肝肾不足、风寒湿邪侵袭或筋骨劳损等因素引起，治当滋补肝肾，祛风除湿，活血荣筋，通经止痛。本发明采用以上技术方案，以肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草、樟脑油、冰片、薄荷脑为主药制成o/w型乳膏剂，临床观察表明，本发明的外用制剂起效时间快、能够有效改善中医证候，用药安全，无毒副作用，是一种治疗膝关节骨性关节炎安全有效的药物。

具体实施方式

一种消肿止痛外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)按重量计，称取以下各原料：

2)制备肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草提取物：

取肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草6种原料，加水煎煮2次，每次加入上述6种原料总重量5-6倍的水，煎煮0.8-1小时，过滤，合并滤液；

将滤液减压浓缩得到浓缩液，所述浓缩液的体积为滤液体积的1/3-1/4，然后将浓缩液以3000-4000r/min的转速离心10-15min，取上清液；

将上述上清液通过装有HPD-400大孔吸附树脂的树脂柱，所述上清液与HPD-400大孔吸附树脂的体积比为3-4:1，先用水洗1BV，再用70％的乙醇作为洗脱液洗脱3BV，收集洗脱液，将洗脱液于温度60℃下浓缩得到密度1.07-1.10g/mL的浸膏；

3)在薄荷脑、冰片中加入乙醇5-7份，研磨至溶解，得到冰片-薄荷脑乙醇液；

4)取樟脑油、硬酯酸8-10份、甘油酯10-12份、橄榄油10-12份、液状石蜡10-12份、角鲨烷0.5-1份，混合熔融至85℃,搅拌溶解得油相；

5)取三乙醇胺10-12份、OP乳化剂5-7份、羟苯乙酯1-2份、丙二醇30-35份、蒸馏水100-200份，加热溶解至85℃得水相；

6)将上述水相缓慢加入油相中，边加边搅拌，在40℃以下加入水相和油相总重量0.1-0.2％的香精，并加入步骤2)制备的浸膏，步骤3)制备的冰片-薄荷脑乙醇液，用熔合法慢慢混匀，冷却，得到消肿止痛外用制剂。

进一步，所述HPD-400大孔吸附树脂在使用前，经过如下预处理：先用95％的乙醇浸泡24h，再用95％的乙醇洗至洗脱液与水1:5混合时不浑浊，再用纯化水洗至无醇味，接着用5％的HCl通过树脂柱，浸泡2-4h后，水洗至中性，再用2％的NaOH通过树脂柱，浸泡2-4h，然后水洗至中性。

实施例1

一种消肿止痛外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)按重量计，称取以下各原料：

2)制备肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草提取物：

取肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草6种原料，加水煎煮2次，每次加入上述6种原料总重量6倍的水，煎煮1小时，过滤，合并滤液；

将滤液减压浓缩得到浓缩液，所述浓缩液的体积为滤液体积的1/4，然后将浓缩液以4000r/min的转速离心15min，取上清液；

将上述上清液通过装有HPD-400大孔吸附树脂的树脂柱，所述上清液与HPD-400大孔吸附树脂的体积比为4:1，先用水洗1BV，再用70％的乙醇作为洗脱液洗脱3BV，收集洗脱液，将洗脱液于温度60℃下浓缩得到密度1.07g/mL的浸膏；

所述HPD-400大孔吸附树脂在使用前，经过如下预处理：先用95％的乙醇浸泡24h，再用95％的乙醇洗至洗脱液与水1:5混合时不浑浊，再用纯化水洗至无醇味，接着用5％的HCl通过树脂柱，浸泡2-4h后，水洗至中性，再用2％的NaOH通过树脂柱，浸泡2-4h，然后水洗至中性，备用；

3)在薄荷脑、冰片中加入乙醇5份，研磨至溶解，得到冰片-薄荷脑乙醇液；

4)取樟脑油、硬酯酸8份、甘油酯10份、橄榄油10份、液状石蜡10份、角鲨烷0.5份，混合熔融至85℃,搅拌溶解得油相；

5)取三乙醇胺10份、OP乳化剂5份、羟苯乙酯1份、丙二醇30份、蒸馏水100份，加热溶解至85℃得水相；

6)将上述水相缓慢加入油相中，边加边搅拌，在40℃以下加入水相和油相总重量0.2％的香精，并加入步骤2)制备的浸膏，步骤3)制备的冰片-薄荷脑乙醇液，用熔合法慢慢混匀，冷却，得到消肿止痛外用制剂。

试验例1 消肿止痛外用制剂的镇痛消炎药效和安全性试验

1镇痛消炎药效试验

(1)镇痛试验(对醋酸所致小鼠扭体反应的影响)

取ICR种小鼠40只，体重18-22g，雌雄各半，随机分成4组，每组雌雄各5只。设空白组(涂生理盐水)，空白基质组，对照组(扶他林乳胶)，消肿止痛外用制剂组。给药前24h用8％的硫化钠将小鼠背部脱毛处理，暴露皮肤约2×2cm²，且无皮肤破损。试验时各组分别取对应剂量的乳膏或生理盐水，均匀涂布于小鼠脱毛的皮肤上，并用医用绷带和胶带包敷2h。连续给药3天，1次/天。每次给药前，先用生理盐水清洗给药处，待皮肤干燥后给药。于末次给药后1h，小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.2ml，记录注射致痛剂后20分钟内小鼠扭体次数(扭体反应的表现为腹部内凹，身体扭曲，后肢伸展，臀部高起)。

(2)抗炎试验(对二甲苯所致小鼠耳肿胀影响)

取ICR种小鼠40只，体重18-22g，雌雄各半，随机分成4组，每组雌雄各5只。设空白组(涂生理盐水)，对照组(扶他林乳胶)，空白基质组，消肿止痛外用制剂组。给药前24h用8％的硫化钠将小鼠背部脱毛处理，暴露皮肤约2×2cm²，且无皮肤破损。试验时各组分别取对应剂量的乳膏或生理盐水，均匀涂布于小鼠脱毛的皮肤上，并用医用绷带和胶带包敷。每隔2h给药一次，连续给药三次。每次给药前，先用生理盐水清洗给药处，待皮肤干燥后给药。于末次给药1h后，在小鼠左耳前后均匀涂抹二甲苯0.05ml致炎，右耳不涂作为对照。1h后将小鼠颈椎脱臼处死，再将其耳朵剪下，用8mm直径打孔器直接在小鼠左右两耳廓同一位置打下圆片，称重。以两耳片重差值(左耳-右耳)作为程度指标。

(3)结果

镇痛试验 结果见表1。

表1 消肿止痛外用制剂对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(n＝10，±S)

注：扭体抑制率＝(空白组扭体次数-给药组扭体次数)/空白组扭体次数×100％；

与空白组比较：*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01

根据上表可知乳膏基质对镇痛效果无明显影响，动物扭体次数无明显变化。同空白组比较：扶他林乳胶组，抑制率达到30.67％，有镇痛作用，经统计学处理，P＜0.05，有显著性差异；消肿止痛外用制剂抑制率达到48.45％，有良好的镇痛作用，经统计学处理，P＜0.01，有非常显著性差异。消肿止痛外用制剂镇痛效果比扶他林乳胶更好。

抗炎试验 结果见表2。

表2 消肿止痛外用制剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀影响(n＝10，±S)

肿胀度＝右耳-左耳；

肿胀抑制率＝(空白组肿胀度-给药组肿胀率)/空白组肿胀度×100％。

与空白组比较：*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01

根据上表可知乳膏基质对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响，与空白组相比无明显变化，对抗炎效果无明显影响；扶他林乳胶组，对二甲苯所致小鼠耳肿胀抑制率达38.25％，与空白组相比，经统计学处理，P＜0.05，有显著性差异，有较好的抗炎作用。消肿止痛外用制剂组，对二甲苯所致小鼠耳肿胀抑制率达52.26％，与空白组相比，经统计学处理，P＜0.01，有非常显著性差异，有良好的抗炎作用。消肿止痛外用制剂抗炎效果比扶他林乳胶更好。

实施例2

一种消肿止痛外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)按重量计，称取以下各原料：

2)制备肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草提取物：

取肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草6种原料，加水煎煮2次，每次加入上述6种原料总重量6倍的水，煎煮1小时，过滤，合并滤液；

将滤液减压浓缩得到浓缩液，所述浓缩液的体积为滤液体积的1/4，然后将浓缩液以3000r/min的转速离心10min，取上清液；

将上述上清液通过装有HPD-400大孔吸附树脂的树脂柱，所述上清液与HPD-400大孔吸附树脂的体积比为4:1，先用水洗1BV，再用70％的乙醇作为洗脱液洗脱3BV，收集洗脱液，将洗脱液于温度60℃下浓缩得到密度1.10g/mL的浸膏；

所述HPD-400大孔吸附树脂在使用前，经过如下预处理：先用95％的乙醇浸泡24h，再用95％的乙醇洗至洗脱液与水1:5混合时不浑浊，再用纯化水洗至无醇味，接着用5％的HCl通过树脂柱，浸泡2-4h后，水洗至中性，再用2％的NaOH通过树脂柱，浸泡2-4h，然后水洗至中性，备用；

3)在薄荷脑、冰片中加入乙醇7份，研磨至溶解，得到冰片-薄荷脑乙醇液；

4)取樟脑油、硬酯酸10份、甘油酯12份、橄榄油12份、液状石蜡12份、角鲨烷1份，混合熔融至85℃,搅拌溶解得油相；

5)取三乙醇胺12份、OP乳化剂7份、羟苯乙酯2份、丙二醇35份、蒸馏水200份，加热溶解至85℃得水相；

6)将上述水相缓慢加入油相中，边加边搅拌，在40℃以下加入水相和油相总重量0.15％的香精，并加入步骤2)制备的浸膏，步骤3)制备的冰片-薄荷脑乙醇液，用熔合法慢慢混匀，冷却，得到消肿止痛外用制剂。

试验例2 消肿止痛外用制剂安全性试验

1动物

健康成年新西兰兔16只，雌雄各半，普通级，体重2.0～2.5kg，单笼饲养；健康白色豚鼠30只，雌雄各半，普通级，体重250～300g；由福建中医药大学试验动物中心提供。

2试药

消肿止痛外用制剂；空白基质(试验室自制)；硫化钠，丙酮，2，4-二硝基氯苯等试剂均为分析纯(国药基团化学试剂有限公司)。

3皮肤刺激性试验方法与结果:

(1)一次给药皮肤刺激性试验

取家兔8只，雌雄各半，随机分为2组，分笼饲养。其中一组为完整皮肤，另一组为破损皮肤。给药前24h用8％硫化钠将家兔背部脊柱两侧毛脱掉，脱毛面积每侧约50cm²。破损皮肤组用灭菌针头将脱毛部位消毒皮肤划“#”字破口，破口横竖约3厘米，以渗血为度，左右两侧皮肤破损程度一致。两组家兔左侧背均涂消肿止痛外用制剂组1.0g，右侧背均涂空白基质1.0g，用绷带覆盖，再用医用胶带固定6小时后，用温水洗净药物，于清除药物后1、24、48和72h观察涂抹部位出现红斑和水肿情况，按相关规定进行评分(见表3、表4)。结果见表7。

表3 皮肤刺激反应评分标准

表4 皮肤刺激强度评价标准

注a：反应平均分值＝(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数

(2)多次给药皮肤刺激性试验

试验动物，分组，体重，去毛面积等都同于单次给药皮肤刺激性试验。两组家兔左侧背均涂消肿止痛外用制剂1.0g，右侧背均涂空白基质1.0g，用绷带覆盖，再用医用胶带固定6小时后，用温水洗净药物，连续涂抹一周，停药后观察一周。分别记录1、24、48和72h观察涂抹部位出现红斑和水肿情况。按相关规定进行评分(见表3、表4)。结果见表8。

(3)皮肤过敏性试验

取白色豚鼠30只，雌雄各半。随机分成3组：空白组(空白基质)，对照组(2,4-二硝基氯苯)，消肿止痛外用制剂组。于给受试药物前24小时,用8％硫化钠将豚鼠背部两侧脱毛，去毛区范围为每侧约3×3cm²。

致敏接触：给药组涂消肿止痛外用制剂于豚鼠背部左侧脱毛区，用量0.2g/只，对照组用1.0％2,4-二硝基氯苯0.2mL/只，空白组用量0.2g/只，并分笼饲养，持续6小时后，用温水洗净受试药物。试验第7天和第14天，以同样方法各重复一次，逐日观察各组动物受试区域的水肿及红斑情况，并做详细记录。

激发接触：于末次给受试药物致敏后14天，用同样方法将几种受试药物分别涂于动物背部右侧去毛区，对照组用0.1％2,4-二硝基氯苯，6h后用温水洗净受试药物，即刻观察，然后于24、48、72h再次观察皮肤过敏反应情况，按皮肤过敏反应评分标准计分(见表5、表6)，求出平均值。结果见表9、表10。

表5 皮肤过敏反应评分标准

表6 皮肤致敏性评价标准

注a：反应平均分值＝(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数；

致敏率(％)＝发生过敏动物数/合计动物数×100％

结果:

(1)一次给药皮肤刺激性试验

表7 一次性给药家兔皮肤刺激的反应平均分值(n＝4)

结果显示，本发明的消肿止痛外用制剂对皮肤无刺激性，对于破损皮肤给药侧与对照侧组均有一只在涂药后1h皮肤有轻微红斑，但24h后消除且没有再出现红斑和水肿现象。

(2)多次给药皮肤刺激性试验

表8 多次性给药家兔皮肤刺激的反应平均分值(n＝4)

结果显示，多次给药停药后涂药部位未出现红斑和水肿等情况。对于破损皮肤给药侧与对照侧组均有一只在涂药后1h皮肤有轻微红斑，但24h后消除且没有再出现红斑和水肿现象。停药后继续观察一周，涂药部位没有发现有色素沉着、出血点、皮肤菲薄等情况，因此本发明的消肿止痛外用制剂长期使用对皮肤无刺激性。

(3)皮肤过敏性试验

表9 豚鼠皮肤过敏的反应平均分值(n＝10)

表10 豚鼠皮肤过敏的致敏率(n＝10)

结果显示，对照组动物皮肤受试区自激发给药后可见，水肿明显隆起，致敏率100％，但未见哮喘、站立不稳或休克等严重的全身性过敏反应。空白组动物皮肤受试区自激发给药至72h，未出现异常反应，说明基质无致敏性。消肿止痛外用制剂高剂量组受试动物有一只受试区皮肤出现轻微红斑，24h后即恢复正常。根据表9、表10的情况，可认为消肿止痛外用制剂与基质均无致敏性，用药安全。

实施例3

一种消肿止痛外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)按重量计，称取以下各原料：

2)制备肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草提取物：

取肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草6种原料，加水煎煮2次，每次加入上述6种原料总重量5倍的水，煎煮0.8小时，过滤，合并滤液；

将滤液减压浓缩得到浓缩液，所述浓缩液的体积为滤液体积的1/3，然后将浓缩液以3500r/min的转速离心15min，取上清液；

将上述上清液通过装有HPD-400大孔吸附树脂的树脂柱，所述上清液与HPD-400大孔吸附树脂的体积比为3:1，先用水洗1BV，再用70％的乙醇作为洗脱液洗脱3BV，收集洗脱液，将洗脱液于温度60℃下浓缩得到密度1.10g/mL的浸膏；

所述HPD-400大孔吸附树脂在使用前，经过如下预处理：先用95％的乙醇浸泡24h，再用95％的乙醇洗至洗脱液与水1:5混合时不浑浊，再用纯化水洗至无醇味，接着用5％的HCl通过树脂柱，浸泡2-4h后，水洗至中性，再用2％的NaOH通过树脂柱，浸泡2-4h，然后水洗至中性，备用；

3)在薄荷脑、冰片中加入乙醇6份，研磨至溶解，得到冰片-薄荷脑乙醇液；

4)取樟脑油、硬酯酸9份、甘油酯11份、橄榄油11份、液状石蜡11份、角鲨烷0.7份，混合熔融至85℃,搅拌溶解得油相；

5)取三乙醇胺11份、OP乳化剂6份、羟苯乙酯1.5份、丙二醇32份、蒸馏水150份，加热溶解至85℃得水相；

6)将上述水相缓慢加入油相中，边加边搅拌，在40℃以下加入水相和油相总重量0.1％的香精，并加入步骤2)制备的浸膏，步骤3)制备的冰片-薄荷脑乙醇液，用熔合法慢慢混匀，冷却，得到消肿止痛外用制剂。

试验例3 消肿止痛外用制剂治疗膝关节骨关节炎临床观察

目的：观察消肿止痛外用制剂治疗膝关节骨关节炎的临床疗效和不良反应。

方法：从2012年9月-2013年12月，观察膝关节骨性关节炎200例，其中消肿止痛外用制剂(试验组)治疗100例，扶他林乳胶(对照组)治疗100例，试验组与对照组的病人年龄、性别、病情程度、临床分期等一般资料，经统计学处理无显著性差异，P〉0.1,具有可比性。

消肿止痛外用制剂，规格：20g/支，每次1g，每日3次，外涂患处。

扶他林乳胶(批号2338，北京诺华制药有限公司)，规格：20g/支，每次1g，每日3次，外涂患处。

方法：采用随机对照方法。疗程：一个月。

观测指标:

安全性观测：一般体检项目；血、尿、便常规化验；心、肝、肾功能检查。

疗效性观测：夜间卧床休息时疼痛或不适、晨僵或起床后痛加重、行走时疼痛或不适、从坐位站立、日常活动评分标准见《中药新药临床研究指导原则》第三辑的“中药新药治疗骨性关节病的临床研究指导原则”；关节功能分级：a可作各种活动，0分；b中度受限，关节活动不灵活，可从事正常活动，1分；c明显受限，只能生活自理，但不能从事一般活动，2分；d活动功能丧失，生活不能自理，3分。病情轻重程度分为轻度：积分≤5分；中度：积分6—10分；重度：积分〉10分。临床分期分为早、中晚三期参见《中药新药临床研究指导原则》第三辑的“中药新药治疗骨性关节病的临床研究指导原则”。

X线检查确诊。不良反应观测。舌象、脉象观测。

疗效判定标准：

临床控制：症状消失,功能活动正常,病情轻重程度积分0～2分。

显效：症状基本消失，关节功能活动基本正常，能参加正常活动和工作，病情轻重程度积分下降〉2/3。

有效：疼痛基本消失,关节屈伸活动基本正常,参加活动或工作的能力有改善,病情轻重程度积分下降〉1/3。

无效：未达到有效标准。

统计学处理：采用SPSS10.0统计软件，计量资料用t检验、计数资料用X²检验，等级资料用Ridit检验。

结果:

(1)两组患者临床疗效比较，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

注：*总有效率＝临床控制率+显效率+有效率

试验组与对照组比较：Ridit分析,P＜0.05,说明试验组疗效优于对照组。

(2)两组患者夜间卧床休息时疼痛或不适疗效比较：见表2。

表2 两组患者夜间卧床休息时疼痛或不适疗效比较

两组自身治疗前后比较：Ridit分析,P<0.01，说明两组治疗该症状均有效。

疗后两组下降分值比较：Ridit分析,P<0.01，说明试验组疗效明显优于对照组。

(3)两组患者晨僵或起床后疼痛加重疗效比较：见表3。

表3 两组患者晨僵或起床后疼痛加重疗效比较

两组自身治疗前后比较：Ridit分析,P<0.01说明两组治疗该症状均有效。

疗后两组下降分值比较：Ridit分析,P<0.01，说明试验组疗效明显优于对照组。

(4)两组患者行走时疼痛或不适疗效比较：见表4。

表4 两组患者行走时疼痛或不适疗效比较

两组自身治疗前后比较：Ridit分析,P<0.01说明两组治疗该症状均有效。

疗后两组下降分值比较：Ridit分析，P＜0.05，说明试验组疗效优于对照组。

(5)两组患者关节功能疗效比较：见表5。

表5 两组患者关节功能疗效比较

两组自身治疗前后比较：Ridit分析,P＜0.01说明两组治疗该症状均有效。

疗后两组下降分值比较：Ridit分析，P〉0.05，说明试验组与对照组疗效相当。

(6)中医证候积分:两组患者中医证候积分治疗前后变化比较,见表6。

表6 两组患者中医证候积分治疗前后变化比较

自身前后比较,试验组:P<0.01,对照组:P<0.01；说明两组治疗该症状均有效。

组间积分下降值比较,P＜0.05，说明试验组疗效优于对照组。

(7)两组患者起效时间比较:见表7。

表7 两组患者起效时间比较

说明试验组与对照组起效时间比较,P<0.01,有非常显著性差异，说明试验组疗效优于对照组。

安全性检测:在临床试验中，对全部受试者进行了安全性检测，结果二组病例血、尿、便常规化验及心、肝、肾功能检查均无异常变化。

不良反应:200例患者外用药物期间均无明显不良反应。患处用药2周后，消肿止痛外用制剂2例、扶他林乳胶3例出现皮肤轻度红斑，但均可耐受，未有病例中途退出，停药后红斑消失。

Claims (7)

1.一种消肿止痛外用制剂的制备方法，其特征在于：所述消肿止痛外用制剂包括以下重量份数比的原料：

肿节风 15-20 份；

红花 9-15 份；

当归 9-15 份；

威灵仙 9-15 份；

伸筋草 9-15 份；

透骨草 9-15 份；

樟脑油 30-40 份；

冰片 5-7 份；

薄荷脑 5-7 份；

所述制备方法包括以下步骤：

1) 按原料重量份配比称取各原料，备用；

2) 制备肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草提取物：

取肿节风、红花、当归、威灵仙、伸筋草、透骨草6种原料，加水煎煮2次，每次加入上述6种原料总重量5-6倍的水，煎煮0.8-1小时，过滤，合并滤液；

将滤液减压浓缩得到浓缩液，所述浓缩液的体积为滤液体积的1/3-1/4，然后将浓缩液离心，取上清液；

将上述上清液通过装有HPD-400大孔吸附树脂的树脂柱，所述上清液与HPD-400大孔吸附树脂的体积比为3-4:1，先用水洗1BV，再用70%的乙醇作为洗脱液洗脱3BV，收集洗脱液，将洗脱液浓缩得到密度1.07-1.10g/mL的浸膏；

3)在薄荷脑、冰片中加入乙醇5-7份，研磨至溶解，得到冰片-薄荷脑乙醇液；

4) 取樟脑油、硬酯酸8-10份、甘油酯10-12份、橄榄油10-12份、液状石蜡10-12份、角鲨烷0.5-1份，混合熔融至85℃,搅拌溶解得油相；

5）取三乙醇胺10-12份、乳化剂5-7份、羟苯乙酯1-2份、丙二醇30-35份、蒸馏水100-200份，加热溶解至85℃得水相；

6）将上述水相缓慢加入油相中，边加边搅拌，在40 ℃以下加入香精，并加入步骤2）制备的浸膏，步骤3）制备的冰片-薄荷脑乙醇液，用熔合法慢慢混匀，冷却，得到消肿止痛外用制剂。

2.根据权利要求1所述的一种消肿止痛外用制剂的制备方法，其特征在于：所述消肿止痛外用制剂包括以下重量份数比的原料：

肿节风 15 份；

红花 9 份；

当归 9 份；

威灵仙 9 份；

伸筋草 9 份；

透骨草 9 份；

樟脑油 30 份；

冰片 5 份；

薄荷脑 5 份。

3.根据权利要求1所述的一种消肿止痛外用制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2），浓缩液以3000-4000r/min的转速离心10-15min。

4.根据权利要求1所述的一种消肿止痛外用制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2），洗脱液在温度60℃下进行浓缩。

5.根据权利要求1所述的一种消肿止痛外用制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2），所述HPD-400大孔吸附树脂在使用前，经过如下预处理：先用95%的乙醇浸泡24h，再用95%的乙醇洗至洗脱液与水1:5混合时不浑浊，再用纯化水洗至无醇味，接着用5%的HCl通过树脂柱，浸泡2-4h后，水洗至中性，再用2%的NaOH通过树脂柱，浸泡2-4h，然后水洗至中性。

6.根据权利要求1所述的一种消肿止痛外用制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤5）的乳化剂为OP系列乳化剂。

7.根据权利要求1所述的一种消肿止痛外用制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤6），香精的加入量为水相和油相总重量的0.1-0.2%。