CN100333762C - 治疗急慢性软组织损伤的外用药物及其制备方法 - Google Patents

治疗急慢性软组织损伤的外用药物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种治疗急慢性软组织损伤的外用药物及其制备方法。该药物是由三七、红花、血竭、冰片、薄荷脑等五味中药制备而成。全方紧扣疾病的病因病机，诸药合理配伍，共凑活血化瘀，消肿止痛之功。可用于跌打损伤、闪腰岔气、皮青肉肿、伤筋动骨、瘀血不散等软组织损伤类疾病。经动物学和临床试验研究表明，本发明药物的疗效确切，作用迅速，无毒副作用，无刺激性和致敏作用。是临床治疗急慢性软组织损伤的良药。

Description

治疗急慢性软组织损伤的外用药物及其制备方法
技术领域  本发明涉及中医药制剂领域，尤其是涉及一种治疗急慢性软组织损伤的外用药物及其制备方法。
背景技术  随着高新科技的发展，人类逐步进入快节奏的现代化生活，多样化的公共设施和高、快速的交通工具，工农业生产，体育活动，军事训练及日常生活中，跌扑、撞挤、扭挫、轧压等外伤性急症如急慢性软组织损伤成为又一类型常见病、高发病，严重地影响人们的正常生活及生产劳动。大量的临床资料证实，引起筋伤的诱因很多，但无论什么原因，发病机理的核心都是血瘀气滞，脉络闭阻。故活血化瘀，通络止痛是本病治疗的基本法则。正如《圣济总录.伤折门》指出“若因伤折，内动经络，血行之道不得宣通，瘀积不散，则为肿为痛，治宜除去恶瘀，使气血流通，则可以复安也”。但目前市场上治疗急慢性软组织损伤的外用药疗效不甚理想，作用缓慢，工艺复杂，生产成本较高，而且存在一定副作用和刺激性，有的出现严重的过敏反应。
发明内容  为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种治疗急慢性软组织损伤的外用药物及其制备方法。该药物疗效确切，作用迅速，无毒副作用，无刺激性和致敏作用。
本发明药物系根据江西中医学院附属医院钱金祥主任医师多年的临床经验方研制而成的中药新药复方制剂。由三七、红花、血竭、冰片、薄荷脑等五味中药制备而成。全方紧扣疾病的病因病机，诸药合理配伍，共凑活血化瘀，消肿止痛之功。可用于跌打损伤、闪腰岔气、皮青肉肿、伤筋动骨、瘀血不散等软组织损伤类疾病。
本发明外用药物是由下述重量份的原料药和药剂学上可接受的赋形剂制备而成的：
三七  30-80    红花    5-15    血竭  10-30
冰片  5-15     薄荷脑  20-70
方中三七，甘、微苦，温，入肝、胃、大肠经，功效散瘀止血，消肿定痛，可治跌扑瘀血，痛肿疼痛。《本草纲目》曰：“三七气味温甘微苦，乃阳明、厥阴血分之药，故能治一切血病”。《本草求真》指出“三七，世人仅知功能止血住痛，殊不知痛因血瘀则疼作，血因敷则血止……能于血分化其血瘀……一切瘀血皆破”。取三七的活血化瘀，通利血脉用，以祛除在经之瘀血，“通则不痛”，在本方为君药。红花，辛、温，归心、肝经，活血通经，祛瘀止痛，为通滞活血要剂，主治瘀血阻络或血行不畅等瘀血之症。《本草汇言》曰：“红花，破血、行血、和血、调血之药也”，还指出“跌扑损伤而气血瘀积，或疮疡痛痒而肿溃不安，是皆气血不和之证，非红花不能调”。《本草纲目》指出：“红花功善止痛散肿，通经”。血竭，甘、咸、平，归心、肝经，为活血圣药，具有活血逐瘀，消肿定痛，续筋接骨之功效。《海药本草》指出：“血竭主打伤折损，一切疼痛，血气绞痛，内伤血聚”。《本草经疏》曰：“麒麟竭，甘主补，咸主消，扩散瘀血，生新血之要药。故主要破积血金疮，止痛生肉……李殉以之治伤折打损，一切疼痛，血气搅刺，内伤血聚者，诚为此尔”。《本草纲目》也指出：“血竭能散滞血诸痛”。故红花、血竭二药合用共辅君药，以收活血化瘀，通络止痛之功，本方中红花、血竭共为臣药。冰片，性辛、苦、凉，归心、肺经，通诸窍、散郁火，消肿止痛。《本草求真》曰：“冰片，辛香气窜，无所不达，能治一切风湿不留内”。《中药大辞典》指出：“龙脑入骨，风病在骨髓者，宜用之。”《本草纲目》指出“性善走窜开窍，无所不达”。薄荷脑，辛、凉，疏风清热，通窍，消肿。《重庆堂随笔》曰：“薄荷脑、通关窍，利滞气，搽患处，治疗疼痛”。《中药大辞典》指出：“味辛能散，性凉而清，通利元阳之会首，祛除诸热之风邪”，“取其气香而利窍，善走肌表，用消浮肿，散肌热，除背痛，引表药入营卫以疏积滞之气”。“气清郁香窜，性平，其力能内透筋骨，外达肌表，宣通脏腑，贯串经络”。上述二药，一方面均性辛、凉，具有散郁热，消肿止痛之功，另一方面皆为辛香走窜、通窍之品，具有走窜开窍，外达肌表，贯穿经脉，引药内伤筋骨，药达病所，故冰片、薄荷脑在本方中共为佐使之品。全方紧扣本病的病因病机，诸药合理配伍，共凑活血化瘀，消肿止痛之功。
上述原料药的重量份配比优选：
三七 30    红花   5    血竭  10
冰片 5     薄荷脑 20
上述原料药的重量份配比还优选：
三七 40    红花   8    血竭  15
冰片 8     薄荷脑 40
上述原料药的重量份配比还优选：
三七 80    红花   15    血竭30
冰片 15    薄荷脑 70
上述原料药的重量份配比还优选：
三七  30   红花   5    血竭30
冰片  5    薄荷脑 20
上述原料药的重量份配比还优选：
三七  60    红花   15    血竭20
冰片  5     薄荷脑 40
上述原料药的重量份配比还优选：
三七  50    红花    10    血竭  15
冰片  10    薄荷脑  60
本发明药物可以按照本领域的常规工艺制备成任何药剂学上可接受的外用制剂剂型。其中优选软膏、硬膏、酊剂、醑剂、水剂、巴布膏剂、酒剂、橡胶膏剂、搽剂、气雾剂、和喷雾剂。
本发明中的药剂学上可接受的赋形剂优选水包油型乳剂基质，例如十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na、硬脂酸、石蜡、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、和氮酮中的一种或多种。
本发明的软膏剂还可按如下制备方法制成：
将三七粉碎成粗粉，依照制备流浸膏剂与浸膏剂的渗漉法，用5-10倍量50-95％乙醇作溶剂，浸渍24-48个小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.10-1.34；红花用5-10倍量50-95％乙醇加热回流3-5小时，收集提取液，再用5-10倍量50-95％乙醇加热回流1-3小时，合并两次提取液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.10-1.34；血竭粉碎过60-100目筛，用2-5倍量水杨酸甲酯搅拌浸渍2-4小时，滤过，浓缩至相对密度为1.15-1.35；冰片、薄荷脑混合粉碎共熔呈液态共熔物。将十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸馏水中，混匀，加入上述三七、红花提取液，混匀，置水浴上保温，备用；另将硬脂酸、石蜡、单硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液状石蜡、氮酮，混匀，于水浴上，加入血竭提取液，混匀，保温；将上述三七、红花等混合液缓缓加至血竭等混合液中，搅拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷脑的共熔物，搅拌混匀至完全凝固，必要时减压脱气，灭菌，分装，即得。
本发明的其它优选剂型也可以按如下制备方法制成：
将三七粉碎成粗粉，依照制备流浸膏剂与浸膏剂的渗漉法，用5-10倍量50-95％乙醇作溶剂，浸渍24-48个小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.10-1.34；红花用5-10倍量50-95％乙醇加热回流3-5小时，收集提取液，再用5-10倍量50-95％乙醇加热同流1-3小时，合并两次提取液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.10-1.34；血竭粉碎过60-100 目筛，用2-5倍量水杨酸甲酯搅拌浸渍2-4小时，滤过，浓缩至相对密度为1.15-1.35；冰片、薄荷脑混合粉碎共熔呈液态共熔物。将十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸馏水中，混匀，加入上述三七、红花提取液，混匀，置水浴上保温，备用；另将硬脂酸、石蜡、单硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液状石蜡、氮酮，混匀，于水浴上，加入血竭提取液，混匀，保温；将上述三七、红花等混合液缓缓加至血竭等混合液中，搅拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷脑的共熔物，搅拌混匀，然后按常规制剂工艺分别制成硬膏、酊剂、醑剂、水剂、巴布膏剂、酒剂、橡胶膏剂、搽剂、气雾剂、或喷雾剂。
本发明外用药物的主要药效学资料
为验证本发明外用药物的疗效，我们对其主要药效学进行了研究，试验结果表明：本发明软膏可促进局部创伤性大鼠瘀斑消退，水肿减轻；抑制二甲苯所致小鼠腹部皮肤毛细血管通透性亢进；对佐剂所致大鼠原发性关节肿胀有明显抑制作用；能对抗角叉菜胶致小鼠足肿胀；抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀；能使热板法小鼠痛阈值显著提高；对小鼠醋酸扭体反应有明显抑制作用，对“离经之血”型血瘀症模型小鼠可促进RBC的吸收消散，上述作用与基质对照组比较，差异有显著性或极显著性意义(P＜0.05，P＜0.01)。表明本发明软膏具有活血化瘀、消肿止痛功效，为临床治疗各种损伤提供了药理学基础。
试验材料
1.试验药物
本发明软膏：批号971008 0.111g生药/g，由江西中医学院提供。
外用应急软膏：批号960924威海昆仑山制药厂生产。批准文号：(92)卫药准字Z-40号。
联邦镇痛膏：批号960726香港联邦制药厂有限公司出品。许可证号：(96)卫药政进字第026号。
2.试验动物
大鼠：SD品系 小鼠：昆明种 均由江西医学院实验动物科学部提供，合格证号：医动字第021-9602号。
方法与结果
1.对局部创伤性瘀斑的影响
取体重200±20g大鼠50只，♂♀各半，大鼠背部脱毛5×4cm2，24h后用老虎钳夹大鼠脱毛区皮肤，以造成皮下出血为度，面积为4×3cm2，12h后随机分为5组，按表1在脱毛区给药，每天换药时用触摸和肉眼观察肿胀和瘀斑消退情况并测量剩余瘀斑面积，各给药组与对照组用t检验法统计分析，结果见表1。
表1对大鼠创伤性瘀斑的影响(X±SD)(n＝10)
   组别   剂量(g/kg.h)     给药后瘀斑积分
    1d     2d     3d   4d   5d
  基质对照组   0.8   7.2±1.4   6.1±1.5   4.3±1.8   2.1±0.9   1.5±0.6
  本发明软膏   0.4   6.1±1.1*   3.5±1.6*   2.5±1.4**   0.9±0.2**   0.7±0.3**
  本发明软膏   0.8   3.5±1.5**   2.6±1.7**   1.5±1.4**   0.4±0.3**   0±0***
  外用应急软膏   0.8   3.9±1.9**   2.7±1.2***   1.6±1.4***   0.5±0.4***   0.2±0.2***
  联邦镇痛膏   0.8   3.9±2.3**   3.5±1.5***   2.6±1.5**   2.0±1.0*   1.0±0.6*
与基质对照组比较：*P＞0.05    **P＜0.05    ***P＜0.01
与外用应急软膏比较：p值均大于0.05
注：①本发明软膏给药剂量单位均为：g软膏/kg体重，相当于0.111g生药/kg体重，以下相同。
②创伤性瘀斑的评分标准
0：无水肿、无瘀斑；
1：水肿勉强可见，轻度红斑，瘀斑面积＜3cm2；
2：水肿轮廓清楚，隆起＜1mm，中度红斑，瘀斑面积＜9cm2；
3：水肿隆起≥1mm，紫红色斑并有焦痂形成，瘀斑面积≥9cm2。
结果表明：本发明软膏可显著促进局部创伤性大鼠瘀斑及水肿消退，与基质对照组比较，差异有极显著意义(P＜0.01)，外用应急软膏也有相同的作用，但联邦镇痛膏作用较弱。
2.对皮肤毛细血管通透性增高的影响
取体重20±2g小鼠50只，♂，腹部脱毛3×3cm2，24h后随机分为5组，分别在脱毛区涂布给药，每天一次，连续三天，最后一次给药后用二甲苯0.03ml/只均匀涂布在脱毛区皮肤上，同时iv 0.5％伊文思兰生理盐水溶液0.1ml/10g，20min后处死动物，剪下兰染皮肤，置丙酮：硫酸钠(7∶3)提取液5ml的带塞试管中浸泡48h，离心取上清液在590波长测光密度，结果见表2。
表2对小鼠皮肤毛细血管通透性的影响(X±SD)(n＝10)
    组别 剂量(g/kg.日)     光密度值
基质对照组     0.8   0.702±0.215
本发明软膏     0.4   0.418±0.266**△
本发明软膏     0.8   0.386±0.209**△
外用应急软膏     0.8   0.420±0.302**
联帮镇痛膏     0.8   0.496±0.261**
注：**与基质对照组比较，p＜0.05
△与外用应急软膏比较，P＞0.05
结果：本发明软膏高、低剂量组光密度值明显低于对照组，表明其能显著抑制二甲苯所致小鼠腹部皮肤毛细血管通透性亢进，即具有抑制早期炎症作用。
3.对F、S佐剂致大鼠关节炎的影响
取180±20g大鼠50只，♂，试验前将大鼠背部脱毛，面积为3×3cm2，然后按表3随机分组，并分别在其动物的右后足及背部脱毛区均匀涂药，每日一次，连续7日，给药后第2天，在大鼠右后足跖部SC Freumd’s完全佐剂0.1ml/只致炎，致炎后隔日测量大鼠左、右后肢踝关节周长，并以左右足的差值表示，结果见表3。
表3对F、S佐剂致大鼠关节炎的影响(X±SD)(n＝10)
  组别 剂量(g/kg.h)     给药后左右肢踝关节周长之差(cm)
    1d     3d     5d     7d
基质对照组本发明软膏本发明软膏外用应急软膏联邦镇痛膏   0.80.40.80.80.8   0.56±0.100.54±0.10*0.55±0.08*0.57±0.09*0.56±0.11*   0.58±0.080.36±0.07*0.40±0.05**0.41±0.06**0.42±0.07**   0.71±0.060.21±0.05***0.10±0.06***0.15±0.06***0.12±0.04***   0.51±0.120.07±0.02***0.05±0.01***0.04±0.01***0.05±0.02***
与基质对照组比较：*P＞0.05    **P＜0.05    ***P＜0.01
与外用应急软膏比较：P值均大于0.05
从表3结果可见，本发明软膏与对照组比较，使两后肢踝关节周长之差显著减小，说明对佐剂所致原发性关节肿胀有明显抑制作用。
4.对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响
取体重20±2g小鼠50只，♂，随机分为5组，分别涂布给药于小鼠右后足背部，连续三天，同时在其右后足跖部SC角叉菜胶0.05ml/只，4h后处死动物，在距膝关节1cm取左右后足称重，以左右足重量差为肿胀度，结果见表4。
表4对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响(X±SD)
  组别 剂量(g/kg.日) 肿胀度(mg)
基质对照组     0.8  56.3±10.8
本发明软膏     0.4  49.5±11.1*△
本发明软膏     0.8  40.7±12.9**△
外用应急软膏     0.8  47.2±10.9*
联邦镇痛膏     0.8  40.9±13.1**
注：与基质对照组比较：*P＞0.05  **P＜0.05
与联邦镇痛膏比较△：P＞0.05
结果表明：本发明软膏高剂量组及联邦镇痛膏能对抗角叉菜胶致小鼠足肿胀，与基质对照组比较，差异有显著意义(P＜0.05)，但本发明软膏低剂量组及外用应急软膏作用不显著。
5.对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
取体重20±2g小鼠50只，♂，随机分为5组，在小鼠右耳均匀涂二甲苯0.05ml/只致炎，30min后，对照组涂赋形剂，其余分别为给药组，涂药后1h处死小鼠，擦净耳部所涂药物，用直径6mm打孔器将两耳同部位等面积切下，称重，以两耳片重量差表示肿胀度，计算肿胀抑制率(％)，结果见表5。
表5对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(X±SD)(n＝10)
  组别   剂量(g/kg)   肿胀度(mg)   抑制率(％)
基质对照组 0.8  11.8±15.61
本发明软膏 0.4  8.29±3.15**△ 29.8
本发明软膏 0.8  6.62±4.14***△ 43.9
外用应急软膏 0.8  6.82±5.81*** 43.2
联邦镇痛膏 0.8  7.69±6.72*** 34.9
注：与基质对照组比较：**P＜0.05  ***P＜0.01
与外用应急软膏比较：△P＞0.05
结果表明：本发明软膏可明显抑制小鼠耳廓肿胀。
6.对小鼠热板法的镇痛作用
取体重20±2g、正常痛阈值在10-30″内的小鼠50只，♀，随机分为5组，先测定各鼠给药前痛阈值，然后分别在其后足涂布给药，测定给药后15、30、60分钟的痛阈值。以小鼠置于热板镇痛仪之热板(55±0.5℃)上起至小鼠舔后足所需时间(秒)为痛阈值。
表6对小鼠热板法的镇痛作用(X±SD)(n＝10)室温：18℃
    组别 剂量g/kg.h) 给药前痛阈值(S)     给药后痛阈值(S)
    15″     30″     60″
基质对照组本发明软膏本发明软膏外用应急软膏联邦镇痛膏    0.80.40.80.80.8   18.8±0.819.6±1.119.1±1.219.5±0.919.3±0.8   20.5±2.1*28.5±3.5**29.6±3.1**28.6±3.4**29.7±3.0**   19.3±1.7*27.7±4.1**28.5±3.5**27.8±3.6**28.5±2.1**   18.1±1.5*23.6±2.3**23.8±3.3**22.6±1.9**22.5±2.5**
与给药前比较：  *P＞0.05  **P＜0.05
结果：本发明软膏与给药前比较，痛阈值差异有显著意义，表明本发明软膏有显著镇痛作用。
7.对小鼠醋酸扭体的镇痛作用
取体重20±2g小鼠50只，随机分成5组，试验前腹部脱毛约4cm2，次日于脱毛区分别涂敷给药，给药后1小时，腹腔注射0.5％醋酸0.2ml/20g，观察15分钟内各组小鼠扭体反应次数，并计算抑制率。结果见表7。
表7对小鼠扭体法的镇痛作用
  组别 剂量(g/kg) 扭体次数(mg)   抑制率(％)
基质对照组本发明软膏本发明软膏外用应急软膏联邦镇痛膏     0.80.40.80.80.8   25.7±9.116.2±7.6**8.6±4.1***7.5±3.6***7.1±4.1*** 37.066.570.872.4
与基质对照组比较：**P＜0.05    ***P＜0.01
结果表明：本发明软膏高剂量组对小鼠醋酸所致扭体反应抑制率大于50％，认为有镇痛作用。
8.对“离经之血”型血瘀证小鼠的影响
取体重19-21g小鼠，雌雄各半，随机分为4组，每组30只，按表8在腹部皮肤给药，面积为2×2cm2，每日一次，连续3天，末次给药后半小时，腹腔注射羊红细胞悬液0.3ml/只，于注射后4、8、16小时分批处死动物，每批10只，取腹腔内液，进行残留红细胞RBC计数判断吸收情况，结果见下表。
表8对“离经之血”型血瘀症模型RBC计数的影响(X±SD)
组别 剂量(g/kg日)     RBC(1012/L)
4h 8h 16h
基质对照组本发明软膏本发明软膏外用应急软膏     0.80.40.80.8    332.2±25292.7±26*270.4±25**273.1±30**    263.0±20194.0±22*173.7±23**174.3±18**   172.2±13105.5±13**84.5±11***89.2±9***
注：与基质对照组比较：*P＞0.05    **P＜0.05    ***P＜0.01
按中医理论，血行应随“经脉流行不止，环周不休”，如血不循经，溢于脉外，则为瘀血。如跌打损伤造成软组织损伤所致皮下出血均属之，本实验用鲜血置入动物体内，作为“瘀血”模型。
结果表明，本发明软膏能促进动物腹腔内残留羊红细胞吸收，各给药组红细胞数与基质对照组比较，差异有显著意义(P＜0.05，P＜0.01)说明有活血化瘀作用。
小结
试验结果表明：本发明软膏可促进局部创伤性大鼠瘀斑消退，水肿减轻；抑制二甲苯所致小鼠腹部皮肤毛细血管通透性亢进；对佐剂所致大鼠原发性关节肿胀有明显抑制作用；能对抗角叉菜胶致小鼠足肿胀；抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀；能使热板法小鼠痛阈值显著提高；对小鼠醋酸扭体反应有明显抑制作用，上述作用与基质对照组比较，有显著性差异或极显著差异(P＜0.05，P＜0.01)，对“离经之血”型血瘀证模型小鼠可促进RBC的吸收消散。以上试验充分说明本发明软膏具有活血化瘀、消肿止痛功效，为临床治疗各种损伤提供了药理学基础。
本发明外用药物的临床试验资料
按照国家药品监督管理局新药临床研究批件[2001ZL032]号文的要求，由广州中医药大学第一附属医院负责，广州中医药大学第二附属医院、湖南中医学院第一附属医院、广西中医学院第一附属医院共同参加，采取随机、单盲、多中心、阳性药平行对照方法，完成本发明药物治疗急慢性软组织损伤III期临床试验观察474例，治疗组355例，对照组119例。治疗组临床痊愈率为44.8％，显效率为32.4％，有效率为21.4％，无效率为1.4％；对照组临床痊愈率为34.5％，显效率为26.9％，有效率为37.8％，无效率为0.8％。经统计学分析，两组间临床疗效有显著性差异，治疗组疗效优于对照组。在研究过程中，两组均未发现明显不良反应。
两组治疗后主要症状与体征的改善程度比较，受伤部位疼痛、压痛、肢体活动受限的改善治疗组优于对照组，差异有显著性。两组治疗后症状体征消失率比较，受伤部位疼痛、压痛、肢体活动受限的消失率治疗组高于对照组，差异均有显著性；伤处青紫瘀斑的消失率治疗组高于对照组，差异有显著性，说明治疗组对主要症状、体征的改善优于对照组。
研究结果表明：本发明药物工艺稳定，质量可控，治疗外伤性急慢性软组织损伤属气滞血瘀证患者有较好的临床疗效，能明显改善患者的临床症状、体征，临床应用安全。
(一)诊断标准
根据高等医药院校中医专业教材《中医伤科学》、《外科学》、《中药新药临床研究指导原则》，跌打损伤、撞击扭伤均属于急、慢性软组织损伤的范围，属于中医筋伤范畴。急慢性软组织损伤包括软组织挫伤和关节扭伤，以局部皮下及深部软组织损伤为主。
1、西医诊断标准
(1)急慢性软组织挫伤
①有明显的外伤史，疼痛剧烈，局部迅速肿胀，肢体功能障碍。
②受伤部位压痛明显，可出现皮肤青紫瘀斑，或伴有擦伤、渗血；严重者可出现皮下血肿，波动征阳性。
③病程1周以内。
④X线检查：协助诊断受伤部位有无骨折、脱位及骨病等。
(2)关节扭伤
①早期：有明显关节扭伤史，伤后疼痛剧烈，局部迅速出现肿胀、瘀斑、关节活动障碍。
②中期：受伤3~4天后，肿胀开始消退，瘀斑转为青紫色，皮肤温度高，疼痛渐减，关节活动功能仍受限。
③后期：关节扭伤两周后，瘀肿在大部分消退，瘀斑转为黄褐色，疼痛逐渐消除，功能部分恢复。
④病程1周以内。
⑤X线检查：主要用于骨折、脱位及骨病等的鉴别诊断。
2、中医辨证标准
气滞血瘀证：
主证：①多发于损伤早期，伤处肿胀或关节活动受限；
②伤处刺痛，痛有定处，拒按；
③舌红或淡红或有瘀斑，苔薄微黄；
④脉弦或弦涩；
次证：①伤处青紫斑；
②皮下血肿；
③皮下血肿波动感；
④受伤部位渗血；
⑤烦躁易怒；
⑥口干苦；
⑦大便不畅。
诊断：主证必备，并具备次证2项以上即可诊断本证。
3、中医症状分级标准
主证：0级~III级分别对应的积分值为0~3分。
(1)疼痛：分四级
0级：无疼痛
I级：轻微疼痛
II级：明显疼痛，尚可忍受
III级：重度疼痛，难以忍受
(2)压痛：分四级
0级：无压痛
I级：轻微压痛
II级：明显压痛
III级：重度压痛
(3)局部肿胀：分四级
0级：无肿胀
I级：轻微肿胀
II级：明显肿胀
III级：重度肿胀
(4)肢体活动受限：分四级
0级：无活动受限
I级：轻微活动受限
II级：明显活动受限
III级：重度活动受限
(5)关节功能分级
0级：关节活动度正常，可做各种活动
I级：关节活动不灵活，在正常活动度的3/4以内，但可从事一般活动
II级：明显活动受限，在正常活动度的2/4以内，生活尚能自理
III级：活动功能只有正常活动度的1/4以内，生活不能自理次证：0级~I级分别对应的积分值为0~1分。
(1)伤处青紫瘀斑
0级：无
I级：有
(2)皮下血肿
0级：无
I级：有
(3)皮下血肿波动感
0级：无
I级：有
(4)受伤部位渗血
0级：无
I级：有
(5)烦躁易怒
0级：无
I级：有
(6)口干苦
0级：无
I级：有
(7)大便不畅
0级：无
I级：有
(二)病例纳入标准
1、符合急慢性软组织损伤的西医诊断标准及中医辨证标准，病程不超过1周者，可纳入试验病例。
2、年龄18~65岁。
(三)排除病例标准
1.不符合上述西医诊断及中医辨证者，病程在1周以上者。
2.年龄在18岁以下或65岁以上。
3.妊娠或哺乳期妇女、过敏体质者。
4.肌肉、肌腱、韧带等软组织有完全断裂者；伴有皮肤撕脱或骨折移位、开放性骨折的局部组织损伤。
5.炎症性感染致疼痛、红肿、肿胀、青紫等症状的患者。
6.合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。
7.不按规定用药、不配合治疗者。
8.研究者认为不宜进行临床试验者。
(四)试验方法
采用随机、单盲、多中心、阳性药平行对照的试验方法，将合格受试者按3∶1的比例随机分配到两组。
随机方法：病例分组采用简单随机方法。具体的随机化分配方法由广州中医药大学第一附属医院临床研究基地研究人员通过操作Casio(fx-3600p)计算器的随机键(INV、RAN)得出随机数字，并制成随机分配卡片，加信封密封，信封序号与卡片序号相同，送各参加试验单位。合格病例进入试验时，按其进入的先后次序，拆开号码相同的信封，按信封内卡片规定的分组进行治疗。
(五)对照药选择
选用联邦镇痛膏(香港联邦制药厂出品，许可证[(96)卫药政进字第026号]；国家药品监督局2001ZL032号文指定)
(六)盲法的实施
用单盲法。将联邦镇痛膏重新包装，外观保持一致，由广州中医药大学第一附属医院药品临床研究基地研究人员对本发明软膏和联邦镇痛膏进行编码，将其分别命名为本发明软膏I号和本发明软膏II号，使用统一标签，内容包括：临床研究批件号、编号、药品名称(注明临床研究专用)、药物组成、功能主治、用法用量、规格、贮藏、批号、使用期限、生产厂家。并负责贴标签。
(七)治疗方法
治疗组：本发明软膏，涂搽于患处皮肤，并按摩至皮肤表面无余膏体，用量视损伤程度及范围而定，每日3次。
对照组：联邦镇痛膏，用法及用量同治疗组，每日3次。
疗程：二周为一个疗程。
(八)观察指标
1、安全性观测
(1)血、尿、大便常规(治疗前、后必检项目)
(2)心电图、肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)(治疗前、后必检项目)
(3)不良反应观察：如实记录用药后出现的任何不良反应
2、一般项目：姓名、性别、年龄、病程、病史等
3、疗效性观测
(1)相关症状和体征：如疼痛、压痛、肿胀、活动功能等
(2)关节功能分级：以关节活动度做为衡量标准(分级标准见前)
(3)实验室检查：
X线检查：必要时检查病人有无骨折、脱位及骨病等。
4、观测方法：
(1)按照实验计划要求，如实记录。
(2)就诊时、治疗后一周、二周各观察记录一次症状、体征、舌、脉象等。
(3)血常规、尿常规、大便常规、心电图、肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)治疗组于就诊时、疗程结束时各检测一次，应申办者要求，对照组不做。
(4)X线检查只在诊断需要时进行。
(5)观察期间不得加用其它与试验药物效用相同的中西治疗药物或其它治疗手段。若确因病情需要，加用其它治疗措施时必需在表中如实记录，但不得加用外用搽、敷类药物。
(6)观察过程中出现任何不良反应以及采用何种处理措施也应如实记录。
(九)疗效判定标准
急慢性软组织损伤疗效判定标准
1、临床痊愈：证候积分减少≥95％。
2、显效：证候积分减少≥70％，＜95％。
3、有效：证候积分减少≥30％，＜70％。
4、无效：证候积分减少不足30％。
注：计算公式(尼莫地平法)为：[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100％
(十)统计学处理与资料总结
临床试验结束后，所有临床资料汇总至广州中医药大学第一附属医院临床研究基地，输入计算机，建立数据库，进行数据管理，用SPSS软件进行统计分析。对两组治疗后临床总疗效、临床症状等进行统计分析、比较，最后客观评价本发明软膏治疗急慢性软组织损伤的疗效及其安全性。
统计方法：分类资料用X2检验，等级资料用两样本比较Wilcoxon秩和检验(校正)，两样本均数比较用t检验或Wilcoxon秩和检验，自身前后比较用配对t检验或Wilcoxon配对秩和检验，所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。
(十一)结果
1、一般资料
本研究共有合格受试者474例，治疗组355例，对照组119例。中医辨证为气滞血瘀证，西医诊断为急慢性软组织挫伤313例，关节扭伤161例。门诊病人416例，住院病人58例。
    研究单位  治疗组   对照组     合计
广州中医药大学第一附属医院     89     30     119
广州中医药大学第二附属医院     86     29     115
湖南中医学院第一附属医院     90     30     120
广西中医学院第一附属医院     90     30     120
合计     355     119     474
2、治疗前可比性检查
(1)两组治疗前性别比较
表1两组治疗前性别比较
组别   例数   男   女   X2    P
治疗组   355   218   137   0.228   0.633
对照组   119   76   43
两组治疗前性别比较，无显著性差异。
(2)两组治疗前年龄比较
表2两组治疗前年龄比较(岁)
组别   例数   18-29   30-39   40-49   50-59   60-65  X2  P
治疗组   355   181   94   44   28   8  8.382  0.079
对照组   119   47   36   24   7   5
两组治疗前年龄比较，无显著性差异。
(3)两组治疗前病程分布比较
表3两组治疗前病程分布比较(天)
组别   例数   ≤1   2~3   4~5   6~7   X2  P
治疗组   355   242   93   11   9   5.446  0.142
对照组   119   82   36   0   1
两组治疗前病程比较，无显著性差异。
(4)两组治疗前既往治疗比较
表4两组治疗前既往治疗的比较
组别   例数    有    无   X2   P
治疗组   355    18    337   1.781   0.182
对照组   119    10    109
两组治疗前既往治疗比较，无显著性差异。
(5)两组治疗中合并用药比较
表5两组治疗中合并用药比较
组别 例数   有     无   X2   P
治疗组对照组 355119   00     355119
两组治疗中合并用药情况比较，差异无显著性。
(6)两组治疗前主要症状、体征比较
表6-1两组治疗前受伤部位疼痛、压痛等主要症状、体征比较
症状体征 组别 例数     0级     I级     II级     III级     U     P
受伤部位疼痛 治疗组 355     0     14     270     71    1.695    0.090
对照组 119     0     4     101     14
受伤部位压痛 治疗组 355     0     17     282     56    0.285    0.776
对照组 119     0     2     100     17
局部肿胀 治疗组 355     18     116     193     28    0.970    0.332
对照组 119     1     40     67     11
肢体活动受限 治疗组 355     25     125     180     25    0.852    0.394
对照组 119     11     45     54     9
关节活动功能 治疗组 355     58     123     152     22    0.372    0.710
对照组 119     19     45     48     7
两组治疗前受伤部位疼痛、压痛等比较，差异均无显著性。
表6-2两组治疗前皮肤青紫瘀斑、烦躁易怒等局部与全身症状比较
症状体征   组别     例数    症状例数/出现率(％)     X2     P
皮肤青紫瘀斑   治疗组对照组     355119     281(79.2％)102(85.7％)     2.472     0.116
皮下血肿   治疗组     355     144      0.480     0.489
  对照组 119   (40.6％)44(37.0％)
皮下血肿波动征   治疗组   355   27(7.6％)   3.909   0.048
  对照组   119   3(2.5％)
受伤部位渗血   治疗组   355   20(5.6％)   0.957   0.328
  对照组   119   4(3.4％)
烦躁易怒   治疗组   355   31(8.7％)   0.029   0.865
  对照组   119   11(9.2％)
口干、口苦   治疗组对照组   355119   101(28.5％)27(22.7％)   1.501   0.221
大便不畅   治疗组对照组   355119   63(17.7％)21(17.6％)   0.001   0.980
两组治疗前皮肤青紫瘀斑、烦躁易怒等比较，除皮下血肿波动征出现率治疗组高于对照组，差异有显著性外，其余差异均无显著性。
(7)两组治疗前舌质比较
表7两组治疗前舌质比较
  组别 例数 淡 淡红 红 紫暗 X2 P
治疗组   355   25   123   170   36    7.043    0.071
对照组   119   13   27   63   16
注：治疗组有1例数据缺失(病例号：2020)
两组舌质比较，无显著性差异。
(8)两组治疗前舌苔比较
表8两组治疗前舌苔比较
  组别   例数 苔少 白 黄 薄白 X2 P
治疗组   355   75   88   127   64  3.767  0.288
对照组   119   35   29   35   20
注：治疗组有1例数据缺失(病例号：2020)
两组舌苔比较，无显著性差异。
(9)两组治疗前脉象比较
表9两组治疗前脉象比较
组别    例数 平 弦 弦涩 弦滑 沉细 X2 P
治疗组    355    29    236    66    21    2   7.752   0.101
对照组   119    9    87    22    0    1
注：治疗组有1例数据缺失(病例号：2020)
两组脉象比较，无显著性差异。
上述治疗前可比性检测表明：两组性别、年龄、病程、既往治疗、合并用药、受伤部位疼痛、压痛、局部肿胀、肢体活动受限、关节活动功能、以及舌质、舌苔、脉象等方面比较，差异均无显著性意义。两组治疗前皮肤青紫瘀斑、烦躁易怒等局部与全身情况比较，除皮下血肿波动征出现率治疗组高于对照组，差异有显著性外，其余差异均无显著性。提示影响两组疗效的主要因素具有均衡性，表明两组具有可比性。
3、疗效分析
(1)总疗效分析
本研究共有合格受试者474例，治疗组355例，对照组119例。治疗急慢性软组织损伤的疗效如下：
表10-1治疗一周后总疗效比较
组别   例数   临床痊愈(％)   显效(％)   有效(％)   无效(％)
治疗组   355   185.1％    257.0％    24368.5％    6919.4％
对照组   119   32.5％    86.7％    6958.0％    3932.8％
U＝2.766    P＝0.006
以上结果表明：治疗一周后，治疗组临床痊愈率为5.1％，显效率为7.0％，有效率为68.5％，无效率为19.4％；对照组临床痊愈率为2.5％，显效率为6.7％，有效率为58.0％，无效率为32.8％。经统计学分析，两组间临床疗效有显著性差异，治疗组疗效优于对照组。
表10-2治疗二周后总疗效比较
  组别   例数   临床痊愈(％)    显效(％)    有效(％)   无效(％)
  治疗组   355    15944.8％     11532.4％     7621.4％     51.4％
  对照组   119    4134.5％     3226.9％     4537.8％     10.8％
U＝2.853 P＝0.004
以上结果表明：治疗二周后，治疗组临床痊愈率为44.8％，显效率为32.4％，有效率为21.4％，无效率为1.4％；对照组临床痊愈率为34.5％，显效率为26.9％，有效率为37.8％，无效率为0.8％。经统计学分析，两组间临床疗效有显著性差异，治疗组疗效优于对照组。
(2)两组治疗后主要症状、体征改善程度比较
表11-1治疗后一周受伤部位疼痛、压痛等主要症状体征比较
  症状体征   组别   例数   0级   I级   II级   III级     U     P
  受伤部位疼痛   治疗组   355   25   243   87   0   0.850   0.395
  对照组   119   4   84   31   0
  受伤部位压痛   治疗组   355   23   221   111   0   1.019   0.308
  对照组   119   5   72   42   0
  局部肿胀   治疗组   355   83   226   46   0   1.602   0.109
  对照组   119   23   73   23   0
  肢体活动受限   治疗组   355   137   168   49   1   1.502   0.133
  对照组   119   40   55   20   4
  关节活动功能   治疗组   355   145   170   40   0   0.988   0.323
  对照组   119   46   53   17   3
两组治疗后一周受伤部位疼痛、压痛等比较，差异均无显著性。
表11-2治疗后一周受伤部位疼痛、压痛等改善程度比较
症状体征    组别  例数  加重  无变化  改善1级  改善2级  改善3级 U   P
受伤    治疗组  355  0  42  276  37   0    2.571   0.010
部位疼痛 对照组 119 0 22 92 5 0
受伤部位压痛 治疗组 355     0  78   249   27  1   0.792    0.428
对照组 119     0  30   81   8  0
局部肿胀 治疗组 355     0  111   221   22  1    0.201    0.841
对照组 119     0  38   74   7  0
肢体活动受限 治疗组 355     0  104   212   38  1   3.101    0.002
对照组 119     0  49   67   3  0
关节活动功能 治疗组 355     0  144   180   30  1    1.591    0.112
对照组 119     1  52   65   1  0
改善1级表示：主要症状、体征程度在治疗后较治疗前降低了1级
改善2级表示：主要症状、体征程度在治疗后较治疗前降低了2级
改善3级表示：主要症状、体征程度在治疗后较治疗前降低了3级，下同。
两组治疗后一周主要症状与体征的改善程度比较，除受伤部位疼痛、肢体活动受限改善治疗组均优于对照组，差异有显著性外，其余受伤部位压痛等的改善均无显著性差异。
表11-3治疗后二周受伤部位疼痛、压痛等主要症状体征比较
症状体征 组别 例数  0级     I级   II级     III级     U     P
受伤部位疼痛 治疗组 355  232     110    13     0   3.359   0.001
对照组 119  57     55    7     0
受伤部位压痛 治疗组 355  180     163    12     0   2.232   0.026
对照组 119  48     62    9     0
局部肿胀 治疗组 355  274     75     6     0   2.025   0.043
对照组 119  81     34     4     0
肢体活动受限 治疗组 355  290     60     5     0   2.607   0.009
对照组 119  84     31     4     0
关节活动功能 治疗组 355  295     57     3     0   1.888   0.059
对照组 119  90     25     4     0
两组治疗后二周主要症状体征比较，受伤部位疼痛、受伤部位压痛、局部肿胀、肢体活动受限的严重程度治疗组均轻于对照组，差异有显著性；仅在关节活动功能方面两组差异无显著性。
表11-4治疗二周后受伤部位疼痛、压痛等改善程度比较
    症状体征 组别 例数 加重 无变化    改善1级    改善2级 改善3级 U    P
    受伤部位疼痛 治疗组 355  0  8     80     250     17    4.711    0.000
对照组 119  0  4     53     60     2
    受伤部位压痛 治疗组 355  0  7     147     188     13    2.117    0.034
对照组 119  0  3     62     51     3
    局部肿胀 治疗组 355  1  31     152     165     6    0.446    0.655
对照组 119  0  9     57     51     2
    肢体活动受限 治疗组 355  0  35     157     156     7    2.888    0.004
对照组 119  0  13     71     35     0
    关节活动功能 治疗组 355  0  67     152     130     6    1.638    0.101
对照组 119  1  19     68     31     0
两组治疗后二周主要症状与体征的改善程度比较，受伤部位疼痛、压痛、肢体活动受限的改善治疗组优于对照组，差异有显著性；两组局部肿胀及关节活动功能的改善无显著性差异。
表11-5治疗后受伤部位疼痛等主要症状体征消失率的比较
症状体征 组别  原有症状体征例数 治疗2周后症状体征消失例数/消失率(％) X2 P
受伤部位疼痛   治疗组  355     232(65.4％)   11.408   0.001
  对照组  119     57(47.9％)
受伤部位压痛   治疗组  355     180(50.7％)   3.838   0.050
  对照组  119     48(40.3％)
局部肿胀   治疗组  337     256(76.0％)   3.019   0.082
  对照组  118     80(67.8％)
肢体活动受限   治疗组  330     265(80.3％)   7.461   0.006
  对照组  108     73(67.6％)
关节活动功能受限   治疗组  297     237(79.8％)   2.637   0.104
对照组  100     72(72.0％)
两组治疗后主要症状体征消失率比较，受伤部位疼痛、压痛、肢体活动受限的消失率治疗组高于对照组，差异均有显著性；而局部肿胀、关节活动功能受限的消失率均无显著性差异。
表11-6治疗后伤处青紫瘀斑等症状体征消失率的比较
症状体征 组别 原有症状体征例数 治疗2周后症状体征消失例数/消失率(％) X2 P
皮肤青紫瘀斑 治疗组   28l     219(77.9％)   10.079   0.001
对照组   102     63(61.8％)
皮下血肿 治疗组   144     138(95.8％)   0.792   0.373
对照组   44     40(90.9％)
皮下血肿波动征 治疗组   27 27(100.0％) - -
对照组   3     3(100.0％)
受伤部位渗血 治疗组   20     20(100.0％)   -   -
对照组   4     4(100.0％)
烦躁易怒 治疗组   3l     29(93.5％)   0.293   0.589
对照组   11     9(81.8％)
口干、口苦 治疗组   101     93(92.1％)   3.126   0.077
对照组   27     21(77.8％)
大便不畅 治疗组   63     60(95.2％)   0.000   1.000
对照组   2l     20(95.2％)
两组治疗后伤处青紫瘀斑、皮下血肿等症状体征消失率比较，除伤处青紫瘀斑的消失率治疗组高于对照组，差异有显著性外，其余均无显著性差异。
4、安全性检测
(1)生命体征比较
表12-1治疗前生命体征比较(
Figure C20051009794600241
)
Figure C20051009794600242
疗前呼吸   治疗组   355   18．97     1.68  1.877   0.062
  对照组   119   19.26     1.35
疗前收缩压 治疗组 355 121.85 10.18 2.854 0.005
对照组 119 119.43 6.98
疗前舒张压   治疗组   355   74.11     6.55  0.698   0.486
  对照组   119   73.60     7.52
由上表可见，两组各生命体征比较，疗前收缩压的差异有显著性，但无临床意义。其余指标的差异均无显著性。
表12-2治疗后生命体征比较(
Figure C20051009794600251
)
Figure C20051009794600252
由上表可见，治疗后两组各生命体征比较，呼吸、收缩压两组差异有显著性，但无临床意义。其余指标的差异均无显著性。
(2)临床不良反应：全部病例未出现不良反应。
(3)实验室检测结果
表12-3治疗组实验室安全性检测——血常规
Figure C20051009794600253
表12-4治疗组实验室心、肝、肾功能等安全性检测
表12-5对照组实验室安全性检测——血常规
Figure C20051009794600263
表12-6对照组实验室心、肝、肾功能等安全性检测
Figure C20051009794600264
治疗前在正常值范围而治疗后超出正常值范围的病例情况
医院编号：1为广州中医药大学第一附属医院；2为广州中医药大学第二附属医院；3为湖南中医学院第一附属医院；4是广西中医学院第一附属医院。
  组别 医院编号  病例号   HB前  HB后    备注
  治疗组     1   1067   157   162   无临床意义
  治疗组     2   2004   153   169   无临床意义
  治疗组     2   2059   143   174   无临床意义
  治疗组     2   2081   111   109   无临床意义
  治疗组     3   3024   134   103   无临床意义
  治疗组     3   3053   145   108   无临床意义
  治疗组     3   3061   148   161   无临床意义
  治疗组     3   3063   122   105   无临床意义
  治疗组     3   3074   129   104   无临床意义
  组别 医院编号   病例号   RBC前    RBC后    备注
  治疗组     2   2059   4.56    5.57 无临床意义
  治疗组     2   2012   5.16    5.83 无临床意义
  治疗组     3   3034   4.68    3.35 无临床意义
  治疗组     4   4042   3.74    5.74 无临床意义
  组别 医院编号   病例号   WBC前     WBC后     备注
治疗组 1 1025 5.80 12.10 患者未复查，不能判断与药物有明确相关性无临床意义由感冒引起，与药物无明确相关性
治疗组 2 2002 4.10 3.90
  治疗组     3   3081   8.80     13
  组别 医院编号   病例号  ALT前   ALT后   备注
治疗组     2   2006  32.70   59.80   患者休息欠佳，与药物无相关性患者复查前因感冒口服
治疗组     2   2025  40   49
治疗组 4 4066 30 78   抗生素一周，与药物无相关性患者抽血前一天酗酒，与药物无明确相关性患者未复查，不能判断与药物有明确相关性患者未复查，不能判断与药物有明确相关性患者未空腹验血，并拒绝复查，无法判定与药物有相关性
对照组     1   1090  29     64
对照组     1   1106  24     64
对照组 2 2084 14 183
  组别 医院编号 病例号  BUN前  BUN后   备注
  治疗组     3  3069  6.93   7.48 无临床意义
  对照组     4 4111 7.20   7.80 无临床意义
  组别 医院编号 病例号  Cr前    Cr后     备注
  治疗组     4  4075  119    135 无临床意义
  对照组     4  4113   122    137 无临床意义
  组别 医院编号 病例号 尿前   尿后   备注
  治疗组     2  2001 正常 白细胞(+) 无临床意义
治疗组     2  2018 正常 红细胞(++) 患者在月经期
  治疗组     2  2054 正常 白细胞(+) 无临床意义
  治疗组     2  2081 正常 白细胞：0-3/HP 复查正常
通过对试验病例的血常规、尿常规、大便常规、肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)、心电图的检测，治疗组和对照组均有部分病例治疗前实验室检测异常而治疗后复查恢复正常者。有部分病例出现治疗前正常而治疗后略超出正常值范围或轻度异常的实验室检测结果，经判断认为无临床意义，与试验药物无关。临床症状观察方面，全部病例均未出现不良反应。
5、脱落或剔除病例情况
有1例病人脱落，为治疗组，编号为2008，原因为到外地探亲而失访。
6、结论
本研究共有合格受试者474例，治疗组355例，对照组119例。中医辨证为气滞血瘀证，西医诊断为急慢性软组织挫伤313例，关节扭伤161例。门诊病人416例，住院病人58例。
上述治疗前可比性检测表明：两组性别、年龄、病程、既往治疗、合并用药、受伤部位疼痛、压痛、局部肿胀、肢体活动受限、关节活动功能、以及舌质、舌苔、脉象等方面比较，差异均无显著性意义。两组治疗前皮肤青紫瘀斑、烦躁易怒等局部与全身情况比较，除皮下血肿波动征出现率治疗组高于对照组，差异有显著性外，其余差异均无显著性。提示影响两组疗效的主要因素具有均衡性，表明两组具有可比性。
结果表明：治疗一周后，治疗组临床痊愈率为5.1％，显效率为7.0％，有效率为68.5％，无效率为19.4％；对照组临床痊愈率为2.5％，显效率为6.7％，有效率为58.0％，无效率为32.8％。经统计学分析，两组间临床疗效有显著性差异；治疗组疗效优于对照组。治疗二周后，治疗组临床痊愈率为44.8％，显效率为32.4％，有效率为21.4％，无效率为1.4％；对照组临床痊愈率为34.5％，显效率为26.9％，有效率为37.8％，无效率为0.8％。经统计学分析，两组间临床疗效有显著性差异，治疗组疗效优于对照组。
治疗后二周两组主要症状体征比较，受伤部位疼痛、受伤部位压痛、局部肿胀、肢体活动受限的严重程度治疗组均轻于对照组，差异有显著性；主要症状与体征的改善程度比较，受伤部位疼痛、压痛、肢体活动受限的改善治疗组优于对照组，差异有显著性；症状体征消失率比较，受伤部位疼痛、压痛、肢体活动受限、伤处青紫瘀斑的消失率治疗组高于对照组，差异均有显著性。说明治疗组对主要症状、体征的改善优于对照组。
在研究过程中，两组均未发现明显不良反应。
本研究474例随机对照试验结果表明，本发明软膏治疗外伤性急慢性软组织损伤属气滞血瘀证患者有较好的临床疗效，能明显改善患者的临床症状、体征，疗效优于对照组，临床应用安全。临床痊愈率为44.8％，显效率为32.4％，有效率为21.4％，无效率为1.4％，且无明显不良反应。
本发明外用药物的稳定性试验
取三批模拟市售包装样品，在常温条件下，按“本发明药物药品的质量标准草案”，进行性状(酸败、异臭、变色、分层、涂展性)、鉴别、检查、含量测定、微生物限度检查、皮肤刺激性试验考核。每月按同一标准考核一次，连续三个月，此后在六个月、十二个月、十八个月、二十四个月分别考核一次。结果表明：三批样品在二十四个月的常温试验观察过程中，样品的外观性状无变化，薄层层析鉴别结果稳定均显阳性，含量测定在规定范围内，微生物限度检查、皮肤刺激性试验合格，产品质量稳定。
本发明外用药物的动物急慢性毒性试验
以0.17g生药/kg体重和2×0.34g生药/kg体重(分别相当于人用量的2.5倍和10倍)的本发明药物对家兔完整及破损皮肤涂药，未出现毒性反应。体重正常增长、皮肤、毛发、眼、粘膜呼吸、中枢神经系统，四肢活动均无异常，表明本品外用有较大的安全性。
本发明外用药物的动物长期毒性试验
以0.1g生药/kg体重和2×0.2g生药/kg体重的(相当于人用量1.5倍和6倍)本发明药物，对家兔完整皮肤及破损皮肤每日6小时内6次均匀涂搽，连续14日，结果各给药组家兔体重、饮食、皮肤、呼吸、中枢神经系统均正常，无中毒表现，停药后二周观察，家兔均健康存活，表明本品使用安全。
本发明外用药物的动物刺激性、过敏性试验
1.皮肤刺激性试验：一次性给药皮肤刺激性试验及多次给药皮肤刺激性试验，结果表明：本发明药物对家兔完整皮肤无刺激性，对破损皮肤有轻度刺激性。
2.皮肤过敏性试验：本发明药物对豚鼠皮肤重复接触给药均未见红斑、水肿，致敏率为0，证实本发明药物对豚鼠无致敏作用。
一、本发明软膏皮肤刺激性试验研究资料
摘要
将本发明软膏分别以一次和多次给家兔皮肤涂药，试验结果按皮肤刺激强度评价标准评价，结果表明：对家兔完整皮肤无刺激性，对破损皮肤有轻度刺激性。
试验目的
观察动物完整皮肤及破损接触本发明软膏后所产生的局部刺激反应。
试验材料
1.试验动物：大耳白兔，体重2.0-2.5kg，由江西医学院实验动物科学部提供
合格证号：医动字第021-9602号。
2.试验药物：本发明软膏  批号：971008 0.111g生药/g，空白基质均由江西中医学院提供。
方法与结果
1.一次性给药皮肤刺激性试验
取健康白色家兔6只，用10％硫化钠将其脊柱两侧脱毛，面积约150cm2，24小时后按性别，体重随机分为完整皮肤组，破损皮肤组。破损方法为消毒皮肤后用砂纸磨擦，以渗血为度，左侧去毛区涂本发明软膏1g，右侧涂空白基质1g作对照，以纱布固定。24小时后去除受试物，按皮肤刺激性反应评分标准进行评分，结果见表1。
表1  本发明软膏一次给药皮肤刺激试验强度分值度表(n＝3)
   组别     去除受试物后时间(h)
  1    24   48   72
  完整皮肤组破损皮肤组   本发明软膏空白基质本发明软膏空白基质   001.61.3     0010.6   000.60.3   0000
完整皮肤去除受试物1至72小时，无红斑与水肿形成。破损皮肤去除受试物后1小时无水肿，可见红斑。24小时、48小时勉强可见，72小时恢复正常。供试品与空白基质对皮肤刺激性无明显差异。
按皮肤刺激强度评价标准，一次给药对家兔完整皮肤无刺激性，对破损皮肤有轻度刺激性。
2.多次给药皮肤刺激性试验
方法同上，每日4次，0.5g/次，连续8天，去除受试物后观察一周，按皮肤刺激性反应评价标准进行评分，结果见表2。
表2本发明软膏多次给药皮肤刺激试验强度分值表(n＝3)
  组别     去除受试物后时间(d)
  1   2   3  4  5  6 7
完整皮肤组破损皮肤组 本发明软膏空白基质本发明软膏空白基质   001.61.3   0010.6   000.60.3  0000  0000  0000  0000
完整皮肤去除受试物7天内无红斑、水肿，无色素沉着，无出血点，无皮肤菲薄或粗糙情况。破损皮肤涂药过程中结痂，并逐渐脱落。去除受试物1天可见红斑，2、3天勉强可见，第4天恢复正常。无水肿、色素沉着、无出血点。供试品与空白基质对皮肤刺激无明显差异。
按皮肤刺激强度评价标准，多次给药对家兔完整皮肤无刺激性，对家兔破损皮肤有轻度刺激性。
二、本发明软膏豚鼠皮肤过敏试验研究资料
摘要
将本发明软膏于豚鼠皮肤涂药进行皮肤过敏试验，结果表明：本发明软膏对皮肤无致敏作用。
试验目的
通过动物皮肤重复接触本发明软膏后，观察机体免疫系统在皮肤上的反应。
试验材料
1.试验动物：白色豚鼠，♂♀各半，体重250-300g。由江西医学院试验动物科学部提供。合格证号：赣医动字第021-9602号。
2.试验药物：本发明软膏批号：971008  0.111g生药/g
空白基质均由江西中医学院提供。
2.4-二硝基氯代苯  由上海市化学试剂公司提供。
方法与结果
取白色豚鼠30只，将其背部两侧脱毛，面积为3×3cm2。于脱毛后24小时，将豚鼠随机分成3组，即为供试品组，空白对照组及阳性对照组。供试品组取本发明软膏0.2g涂于动物左侧脱毛区，空白对照组同法涂0.2g空白基质，阳性对照组涂0.2g 1％2.4-二硝基氯代苯(用赋形剂配制)。用一层油纸及二层纱布覆盖，再以胶布固定，持续6小时，第7天和第14天，以同法各重复一次，空白对照组与阳性对照组同法操作。于末次给受试物致敏后14天，取供试品0.2g涂于豚鼠背部右侧脱毛区，阳性对照组0.1％2.4-二硝基氯代苯，空白对照组同上。用油纸及纱布固定，6小时后去掉受试物，立即观察，然后于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况。以接触部位皮肤出现红斑，水肿反应程度评分(分5个等级，分值为0-4分)。结果阳性对照动物皮肤受试区自激发后6h，即均出现明显的中重红斑，部分出现中重水肿，致敏率100％，24h至72h逐渐恢复正常，红三七组和给药组动物均未见红斑及水肿，致敏率0，见表1。
表1本发明软膏对豚鼠皮肤过敏的影响
组  别   动物数 红斑分值(X)   水肿分值(X)   致敏率
  6h  24h  48h   72h  6h  24h  48h   72h  (％)
空白对照组本发明软膏组阳性对照组  101010   000  002  001.2   000.7  000  001.6   000.95   000.4   00100
结论：本发明软膏对豚鼠皮肤无致敏作用。
实施例
实施例1
三七  30   红花   5    血竭10
冰片  5    薄荷脑 20
按常规制剂方法制成本发明软膏剂。
实施例2
三七  80    红花   15    血竭30
冰片  15    薄荷脑 70
按常规方法制成本发明醑剂。
实施例3
三七  30   红花   5    血竭30
冰片  5    薄荷脑 20
按常规方法制成本发明搽剂。
实施例4
三七  60   红花   15    血竭20
冰片  5    薄荷脑 40
按常规方法制成本发明酊剂。
实施例5
三七  50    红花   10    血竭15
冰片  10    薄荷脑 60
按常规方法制成本发明硬膏剂。
实施例6
三七  80    红花   15    血竭30
冰片  15    薄荷脑 70
按常规方法制成本发明巴布膏剂。
实施例7
三七  30   红花   5     血竭30
冰片  5    薄荷脑 20
按常规方法制成本发明酒剂。
实施例8
三七  60   红花   15    血竭20
冰片  5    薄荷脑 40
按常规方法制成本发明水剂。
实施例9
三七  60   红花   15    血竭20
冰片  5    薄荷脑 40
按常规方法制成本发明橡胶膏剂。
实施例10
三七  50    红花   10   血竭15
冰片  10    薄荷脑 60
按常规方法制成本发明气雾剂。
实施例11
三七  80    红花   15    血竭30
冰片  15    薄荷脑 70
按常规方法制成本发明喷雾剂。
实施例12
三七  40   红花   8     血竭15
冰片  8    薄荷脑 40
将三七粉碎成粗粉，依照制备流浸膏剂与浸膏剂的渗漉法(中国药典2000年版一部附录I)，用8倍量70％乙醇作溶剂，浸渍24个小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.11(50℃)；红花用8倍量70％乙醇加热回流3小时，收集提取液，再用5倍量70％乙醇加热回流2小时，合并两次提取液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.10(50℃)；血竭粉碎过60目筛，用2倍量水杨酸甲酯搅拌浸渍2小时，滤过，浓缩至相对密度为1.16(30℃)；冰片、薄荷脑混合粉碎共熔呈液态共熔物。将十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸馏水中，混匀，加入上述三七、红花提取液，混匀，置水浴上保温，备用；另将硬脂酸、石蜡、单硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液状石蜡、氮酮，混匀，于水浴上，加入血竭提取液，混匀，保温；将上述三七、红花等混合液缓缓加至血竭等混合液中，搅拌，使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷脑的共熔物，搅拌混匀至完全凝固，必要时减压脱气，灭菌，分装，即得本发明软膏。
实施例13
三七  30   红花   5    血竭30
冰片  5    薄荷脑 20
将三七粉碎成粗粉，依照制备流浸膏剂与浸膏剂的渗漉法，用6倍量80％乙醇作溶剂，浸渍36个小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.34；红花用10倍量85％乙醇加热回流4小时，收集提取液，再用6倍量75％乙醇加热回流3小时，合并两次提取液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.30；血竭粉碎过100目筛，用4倍量水杨酸甲酯搅拌浸渍3小时，滤过，浓缩至相对密度为1.35；冰片、薄荷脑混合粉碎共熔呈液态共熔物。将十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸馏水中，混匀，加入上述三七、红花提取液，混匀，置水浴上保温，备用；另将硬脂酸、石蜡、单硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液状石蜡、氮酮，混匀，于水浴上，加入血竭提取液，混匀，保温；将上述三七、红花等混合液缓缓加至血竭等混合液中，搅拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷脑的共熔物，搅拌混匀，然后按常规制剂工艺分别制成硬膏、酊剂、醑剂、水剂、巴布膏剂、酒剂、橡胶膏剂、搽剂、气雾剂、或喷雾剂。

Claims (11)

1.一种治疗急慢性软组织损伤的外用药物，其特征在于它是由下述重量份配比的原料药与药剂学上可接受的赋形剂制备而成的：
三七  30-80   红花   5-15    血竭10-30
冰片  5-15    薄荷脑 20-70。
2.根据权利要求1所述的外用药物，其特征在于原料药的重量份为：
三七 30    红花   5    血竭 10
冰片 5     薄荷脑 20。
3.根据权利要求1所述的外用药物，其特征在于原料药的重量份为：
三七 40    红花   8     血竭 15
冰片 8     薄荷脑 40。
4.根据权利要求1所述的外用药物，其特征在于原料药的重量份为：
三七 80    红花  15    血竭 30
冰片 15    薄荷脑70。
5.根据权利要求1所述的外用药物，其特征在于原料药的重量份为：
三七 30    红花  5     血竭 30
冰片 5     薄荷脑20。
6.根据权利要求1所述的外用药物，其特征在于原料药的重量份为：
三七 50    红花  10    血竭 15
冰片 10    薄荷脑60。
7.根据权利要求1所述的外用药物，其特征在于原料药的重量份为：
三七 60    红花  15    血竭 20
冰片 5     薄荷脑40。
8.根据权利要求1-7任一项所述的外用药物，其特征在于：其中的赋形剂为水包油型乳剂基质，即十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na、硬脂酸、石蜡、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、氮酮。
9.根据权利要求1-7任一项所述的外用药物，其特征在于：该药物为软膏、硬膏、酊剂、醑剂、巴布膏剂、酒剂、橡胶膏剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂。
10.根据权利要求9所述的外用药物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将三七粉碎成粗粉，依照制备流浸膏剂与浸膏剂的渗漉法，用5-10倍量50-95％乙醇作溶剂，浸渍24-48个小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.10-1.34；红花用5-10倍量50-95％乙醇加热回流3-5小时，收集提取液，再用5-10倍量50-95％乙醇加热回流1-3小时，合并两次提取液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.10-1.34；血竭粉碎过60-100目筛，用2-5倍量水杨酸甲酯搅拌浸渍2-4小时，滤过，浓缩至相对密度为1.15-1.35；冰片、薄荷脑混合粉碎共熔呈液态共熔物；将十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸馏水中，混匀，加入上述三七、红花提取液，混匀，置水浴上保温，备用；另将硬脂酸、石蜡、单硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液状石蜡、氮酮，混匀，于水浴上，加入血竭提取液，混匀，保温；将上述三七、红花等混合液缓缓加至血竭等混合液中，搅拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷脑的共熔物，搅拌混匀至完全凝固，减压脱气，灭菌，分装，即得软膏剂。
11.根据权利要求9所述的外用药物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将三七粉碎成粗粉，依照制备流浸膏剂与浸膏剂的渗漉法，用5-10倍量50-95％乙醇作溶剂，浸渍24-48个小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.10-1.34；红花用5-10倍量50-95％乙醇加热回流3-5小时，收集提取液，再用5-10倍量50-95％乙醇加热回流1-3小时，合并两次提取液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.10-1.34；血竭粉碎过60-100目筛，用2-5倍量水杨酸甲酯搅拌浸渍2-4小时，滤过，浓缩至相对密度为1.15-1.35；冰片、薄荷脑混合粉碎共熔呈液态共熔物；将十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸馏水中，混匀，加入上述三七、红花提取液，混匀，置水浴上保温，备用；另将硬脂酸、石蜡、单硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液状石蜡、氮酮，混匀，于水浴上，加入血竭提取液，混匀，保温；将上述三七、红花等混合液缓缓加至血竭等混合液中，搅拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷脑的共熔物，搅拌混匀，然后按常规制剂工艺分别制成硬膏、酊剂、醑剂、巴布膏剂、酒剂、橡胶膏剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂。
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