CN104710539B - 岩藻聚糖硫酸酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备低聚岩藻聚糖硫酸酯的方法,包括以干燥棘皮动物为原料,以碱解、酶解提取获上清液;调节上清液pH值沉淀蛋白质,离心、盐析、乙醇沉淀获得粗多糖;经乙醇分级沉淀、超滤,获得岩藻聚糖硫酸酯;采用元素周期表第四周期过渡金属离子形成的催化剂催化的过氧化物降解或经酸降解获得低聚岩藻聚糖硫酸酯;其中,所述低聚岩藻聚糖硫酸酯的重均分子量为8‑140kDa,其结构特征为至少包括40%‑60%的岩藻糖的20%‑40%的硫酸酯基。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体地说,涉及一种岩藻聚糖硫酸酯的制备方法以及由该方法所获得的产物。
技术背景
岩藻聚糖硫酸酯(Fucoidan)是一类主要由岩藻糖及硫酸酯基团组成的多糖类物质,广泛存在于多种褐藻及一些海洋无脊椎动物(如海参、海胆等)中。1913年,Kylin从褐藻掌状海带(Laminaria digitata)中首次提取得到岩藻聚糖硫酸酯。大量研究证实岩藻聚糖硫酸酯具有抗凝血、降血脂、抗氧化、抗肿瘤、增强机体免疫机能等多种生物学活性。
尽管关于岩藻聚糖硫酸酯的结构研究较多,由于其结构缺乏规律且常常带有分支结构,绝大多数岩藻聚糖硫酸酯的精细结构仍未被阐明。岩藻聚糖硫酸酯的结构存在明显的种间差异,某些种类褐藻如墨角藻(Fucus vesiculosus)及海洋无脊椎动物,其含有的岩藻聚糖硫酸酯结构较为简单,基本上只包含岩藻糖及硫酸根。但是绝大多数的岩藻聚糖硫酸酯结构复杂,还可能包含其他中性单糖如甘露糖、半乳糖、葡萄糖、木糖等,有些还含有糖醛酸及乙酰基团。
海洋无脊椎动物来源结构较为简单,主要是由L-岩藻糖所构成的直链多糖,从一种美国肉参中分离得到岩藻聚糖硫酸酯,经解析推测其结构为[→3Fuc(2S,4S)α1→3Fuc(2S)α1→3Fuc(2S)α1→3Fucα1→]n的重复单元构成。
目前,对于来源于动物的岩藻聚糖硫酸酯类多糖的研究较少,常采用的提取方法主要是蛋白酶水解法。蛋白酶水解法是提取动物多糖比较理想的方法,它在不改变多糖链结构的前提下,以蛋白酶水解,对于多糖的释放十分有效。为了使蛋白质充分水解,所用蛋白水解酶多采用两种以上酶制剂来加强水解效果。但酶解法提取多糖耗时长,且所得到的多糖中蛋白残留量较多。
提取的动物多糖常为混合物,如海参多糖则主要包括海参硫酸软骨素和岩藻聚糖硫酸酯,需对其进行分离纯化。目前,常用的分离纯化方法有乙醇分级、盐分级、离子交换色谱法及凝胶过滤色谱法等。乙醇分级分离及盐分级分离可将岩藻聚糖硫酸酯与其他多糖粗略分开,其成本低廉,易于操作,但得到的产物纯度较低。离子交换色谱法及凝胶过滤色谱法,纯化效果好,获得岩藻聚糖硫酸酯纯度高,但是树脂价格昂贵,操作繁琐,处理规模小。
天然岩藻聚糖硫酸酯因其分子量较大,不易被人体吸收利用,因此,大多将其降解为低聚岩藻聚糖硫酸酯,其具有粘度低、易吸收、生物利用率高等优点,表现出更好的生物活性。常用的降解多糖方法包括物理法、化学法和酶解法。物理降解法,如超声波法、辐射降解法,该类方法节省能源和时间、简化操作程序、减少有机溶剂使用、提高反应速率和显著降低化学反应产生的废弃物对环境造成的危害等优点,但是突出的缺点是收率太低,生产成本过高,不易实现工业化生产。酶解法,反应条件温和,能耗低,而且酶催化具有高效性和专一性,能选择性地切断糖苷键。酶降解多糖成本高,尚无专一性的降解酶,且筛选酶的过程也是个比较复杂的问题。化学降解法,如氧化降解法,传统的过氧化氢降解法过氧化氢用量大,增加了降解产物分离纯化的难度,反应所需降解温度比较高,容易引起产品变色,影响产品外观。
现有针对岩藻聚糖硫酸酯提取、分离纯化、降解技术均存在不足,这在一定程度上制约了岩藻聚糖硫酸酯的研究与利用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种岩藻聚糖硫酸酯的制备方法,包括以下步骤:
(1)以干燥棘皮动物为原料,以碱解、酶解提取获上清液;
(2)调节上清液pH值沉淀蛋白质,离心、盐析、醇沉获得粗多糖;
(3)经乙醇分级沉淀、超滤,获得岩藻聚糖硫酸酯;
(4)采用元素周期表第四周期过渡金属离子形成的催化剂催化的过氧化物降解或经酸降解获得低聚岩藻聚糖硫酸酯;
其中,所述低聚岩藻聚糖硫酸酯的重均分子量为8-140kDa,其结构特征为至少包括质量百分比为40%-60%的岩藻糖的20%-40%的硫酸酯基。
进一步地,步骤1所述碱解的条件为:加入6-10倍体积量的0.1~1mol/L NaOH或KOH溶液,30℃~60℃下搅拌提取1~5小时;步骤1所述酶解的条件为:加入浓度0.1~2%的木瓜蛋白酶、胰酶或胃蛋白酶酶解;步骤2所述上清液pH值为2~4;盐析条件为0.5~2mol/L醋酸钾或醋酸钠;醇沉的乙醇质量浓度为40%~80%;步骤3所述乙醇分级沉淀的乙醇质量浓度为45%~80%;步骤4所述元素周期表第四周期过渡金属离子形成的催化剂为选自Cu+、Cu2 +、Fe2+、Fe3+、Cr3+、Cr2O7 2-、Mn2+、Zn2+、Ni2+形成的无机盐或有机盐,或其组合,其中,所述金属离子优选Cu2+,在反应体系中,所述金属离子的浓度范围为1nmol/L~0.1mol/L,优选的浓度范围为10μmol/L~10mmol/L;步骤4所述过氧化物为选自过氧乙酸、过氧化氢、过硫酸钠,优选过氧化氢;步骤4所述酸降解为选自浓度0.005~0.1mol/L的冰醋酸、柠檬酸、盐酸、硫酸;反应温度为40~80℃;反应时间为30分钟~8小时,反应结束时,加入氢氧化钠或氢氧化钾中和而终止反应。
本发明所述低聚岩藻聚糖硫酸酯还包括葡萄糖、半乳糖和氨基半乳糖,其与岩藻糖的摩尔百分比为:(0.01~0.04):(0~0.03):(0~0.02):1。
本发明的另一个目的是提供一种由上述方法制备而成的低聚岩藻聚糖硫酸酯及其药学上可接受的盐,所述药学上可接受的盐为选自钠盐、钾盐和钙盐。
本发明的又一个目的是提供本发明所述低聚岩藻聚糖硫酸酯在预防和/或治疗抗血栓药物中的应用。
本发明所述的棘皮动物来源包括梅花参、刺参、绿刺参、玉足海参、黑海参、黑乳海参、糙海参、海星等。
在本发明的方法中,元素周期表第四周期过渡金属离子形成的催化剂催化的过氧化物降解岩藻聚糖硫酸酯的过程中,过氧化物可以在反应体系中产生自由基,并通过自由基链式反应裂解岩藻聚糖硫酸酯的糖苷键,进而形成所述低聚岩藻聚糖硫酸酯产物。在所述岩藻聚糖硫酸酯的解聚反应过程中,过氧化物反应物可以在反应前一次性全部加入到反应体系中,也可以采用持续或断续性方式将过氧化物反应物逐步加入到反应体系中。本发明优选将过氧化物反应物按照可控速率的方式持续加入到反应体系中。所述降解反应过程的常规工艺参数为:pH7.0~8.0;温度范围为30℃~75℃;反应时间为30分钟~8小时;反应可以在常压或加压条件下进行。反应结束时,加入螯合剂使之与金属离子催化剂螯合而抑制催化反应速度,继而通过冷却、有机溶剂沉淀等技术手段终止反应。螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、3-丙二胺四乙酸(PDTA)、三乙酸基氨(NTA)或它们的盐。本发明方法优选乙二胺四乙酸二钠或其水合物。有机溶剂优选乙醇。
本发明的优点在于方法简单,条件温和,收率较高,制备得到的产品纯度高,岩藻糖及硫酸酯基含量高,且可获得系列分子量的低聚岩藻聚糖硫酸酯。
本发明所述低聚岩藻聚糖硫酸酯具有一定强度的抗凝血活性,因此可以用于不同程度的血栓性疾病的预防和治疗,例如血栓形成性心血管疾病、血栓性脑血管病,肺静脉血栓、周围静脉血栓、深静脉血栓、周围性动脉血栓等。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明并不局限于具体实施例。以下实例施所使用的实验材料、仪器和设备,除特别说明以外,均为普通市售。
【实施例1】岩藻聚糖硫酸酯的制备
取干燥梅花参切片(厚度约1.5mm)1kg,装入反应罐(25L)中,加入8L0.5mol/LNaOH溶液,40℃下搅拌提取3小时。冷却后,用6mol/L盐酸调pH值为6~7,加入7L木瓜蛋白酶水溶液(含木瓜蛋白酶5g,8×105U/g),50℃搅拌反应6小时,升温至100℃保持10min灭酶。冷却,离心去沉淀。所得上清液用6mol/L盐酸调pH2.5(沉淀蛋白),4℃静置4h,离心去沉淀。上清液调至中性,加入醋酸钾使其终浓度为1mol/L,并加入乙醇至60%(v/v),静置、离心取沉淀(梅花参粗多糖)。所得沉淀溶于5L水,加入醋酸钾使其终浓度为1mol/L,并加入乙醇至40%(v/v),静置、离心去沉淀,取上清液,继续加入乙醇至50%(v/v),静置、离心取沉淀。沉淀溶于水中,用截留分子量为3kDa的膜包超滤,截留产物浓缩,冷冻干燥,即得到梅花参岩藻聚糖硫酸酯(FUC)约35g。
【实施例2】低聚岩藻聚糖硫酸酯的制备
过氧化氢氧化降解梅花参岩藻聚糖硫酸酯:取实施例1中制备的FUC1.0g,三水合乙酸钠2.72g和氯化钠1.17g溶于38mL水中,加入2mL浓度为80mmol/L的乙酸铜溶液,搅拌混匀。35℃水浴搅拌条件下,控制反应pH7.5,以5mL/h速率滴加10%(v/v)的H2O2降解反应3小时。加入0.1g Na2EDTA终止反应。反应液减压浓缩,加入2.5倍体积95%乙醇沉淀,静置、离心取沉淀。沉淀溶于水中,以截留分子量为1000Da的透析袋透析,冷冻干燥,即得低聚梅花参岩藻聚糖硫酸酯(dFUC-1)0.68g。
【实施例3】低聚岩藻聚糖硫酸酯的制备
过氧化氢氧化降解梅花参岩藻聚糖硫酸酯:取实施例1中制备的FUC1.0g,按照实施例2的方法进行降解,H2O2降解反应6小时。后处理方法同实施例2,最后获得低聚梅花参岩藻聚糖硫酸酯(dFUC-2)0.47g。
【实施例4】低聚岩藻聚糖硫酸酯的制备
过氧化氢氧化降解梅花参岩藻聚糖硫酸酯:取实施例1中制备的FUC1.0g,按照实施例2的方法进行降解,45℃水浴搅拌降解反应2小时。后处理方法同实施例2,最后获得低聚梅花参岩藻聚糖硫酸酯dFUC-3为0.65g。
【实施例5】低聚岩藻聚糖硫酸酯的制备
过氧化氢氧化降解梅花参岩藻聚糖硫酸酯:取实施例1中制备的FUC1.0g,按照实施例2的方法进行降解,45℃水浴搅拌降解反应4小时。后处理方法同实施例2,最后获得低聚梅花参岩藻聚糖硫酸酯dFUC-4为0.49g。
【实施例6】低聚岩藻聚糖硫酸酯的制备
酸降解梅花参岩藻聚糖硫酸酯:取实施例1中制备的FUC1.0g,溶于100mL0.01mol/L HCl中,60℃水浴降解反应2小时。冷却,加氢氧化钠调至中性终止反应。反应液减压浓缩,以截留分子量为1000Da的透析袋透析,冷冻干燥,即得低聚梅花参岩藻聚糖硫酸酯(dFUC-5)0.79g。
【实施例7】低聚岩藻聚糖硫酸酯的制备
酸降解梅花参岩藻聚糖硫酸酯:取实施例1中制备的FUC1.0g,按照实施例6的方法进行降解,降解反应4小时。后处理方法同实施例6,最后获得低聚梅花参岩藻聚糖硫酸酯dFUC-6为0.81g。
【实施例8】低聚岩藻聚糖硫酸酯的制备
酸降解梅花参岩藻聚糖硫酸酯:取实施例1中制备的FUC1.0g,按照实施例6的方法进行降解,降解反应6小时。后处理方法同实施例6,最后获得低聚梅花参岩藻聚糖硫酸酯dFUC-7为0.74g。
【实施例9】低聚岩藻聚糖硫酸酯的制备
酸降解梅花参岩藻聚糖硫酸酯:取实施例1中制备的FUC1.0g,溶于100mL0.03mol/L HCl中,60℃水浴降解反应2小时。冷却,加氢氧化钠调至中性终止反应。反应液减压浓缩,以截留分子量为1000Da的透析袋透析,冷冻干燥,即得低聚梅花参岩藻聚糖硫酸酯(dFUC-8)0.76g。
【实施例10】低聚岩藻聚糖硫酸酯的制备
酸降解梅花参岩藻聚糖硫酸酯:取实施例1中制备的FUC1.0g,按照实施例9的方法进行降解,降解反应4小时。后处理方法同实施例9,最后获得低聚梅花参岩藻聚糖硫酸酯dFUC-9为0.68g。
【实施例11】低聚岩藻聚糖硫酸酯的制备
酸降解梅花参岩藻聚糖硫酸酯:取实施例1中制备的FUC1.0g,按照实施例9的方法进行降解,降解反应6小时。后处理方法同实施例9,最后获得低聚梅花参岩藻聚糖硫酸酯dFUC-10为0.65g。
【实施例12】岩藻聚糖硫酸酯的化学组成分析
分子量的测定方法采用高效凝胶渗透色谱(HPGPC)法;岩藻糖含量测定方法参照文献(Z.Dische.Methods Biochem.Anal.,2(1955)313-358.);硫酸根含量测定方法参照文献(Y.Kawai,N.Seno,K.Anno.Anal.Biochem,32(1969)314-321.);单糖组成分析采用PMP柱前衍生化HPLC法测定。结果如表1。
表1岩藻聚糖硫酸酯的化学组成
【实施例13】岩藻聚糖硫酸酯的抗凝血活性
材料:上述实施例中制备的FUC、dFUC-1、2、4~6。
试剂:兔贫血小板血浆,广州蕊特生物科技有限公司;活化部分凝血活酶时间(APTT)测定试剂盒(鞣花酸):上海太阳生物技术有限公司;
仪器:BICO-双信道血凝仪,Minivolt公司(意大利)。
方法:准确称取各样品10.0mg,溶解并定溶至100mL,再稀释十倍。按试剂盒说明书的方法测各样品的APTT时间,扣除空白血浆的凝血时间,即是样品延长凝血的时间ΔAPTT(Sec)。
结果:实验结果如表2所示。
表2岩藻聚糖硫酸酯对家兔血浆APTT时间的影响
表2中的结果显示,低聚岩藻聚糖硫酸酯可以显著延长兔血浆APTT时间,表明其能够抑制内源性凝血。
Claims (3)
1.一种制备低聚岩藻聚糖硫酸酯的方法,包括以下步骤:
(1)以干燥棘皮动物为原料,以碱解、酶解提取获上清液;
所述碱解的条件为,加入6-10倍体积量的0.1~1mol/L NaOH或KOH溶液,30℃~60℃下搅拌提取1~5小时;
所述酶解的条件为,加入浓度0.1~2%的木瓜蛋白酶、胰酶或胃蛋白酶;
(2)调节上清液pH值沉淀蛋白质,离心、盐析、醇沉获得粗多糖;
所述上清液pH值为2~4;盐析条件为0.5~2mol/L醋酸钾或醋酸钠;醇沉的乙醇质量浓度为40%~80%;
(3)经乙醇分级沉淀、超滤,获得岩藻聚糖硫酸酯;
所述乙醇分级沉淀的乙醇质量浓度为45%~80%;
(4)采用元素周期表第四周期过渡金属离子形成的催化剂催化的过氧化物降解或经酸降解获得低聚岩藻聚糖硫酸酯;
所述过渡金属离子为Cu2+;
所述过氧化物为选自过氧乙酸、过氧化氢、过硫酸钠;
所述酸降解为选自浓度0.005~0.1mol/L的冰醋酸、柠檬酸、盐酸、硫酸;反应温度为40~80℃;反应时间为30分钟~8小时;
其中,所述低聚岩藻聚糖硫酸酯的重均分子量为8-140kDa,其结构特征为至少包括质量百分比为40%-60%的岩藻糖和20%-40%的硫酸酯基;
所述低聚岩藻聚糖硫酸酯还包括葡萄糖、半乳糖和氨基半乳糖,其与岩藻糖的摩尔百分比为:(0.01~0.04):(0~0.03):(0~0.02):1。
2.一种由权利要求1所述方法制备而成的低聚岩藻聚糖硫酸酯及其药学上可接受的盐,所述药学上可接受的盐为选自钠盐、钾盐和钙盐。
3.如权利要求2所述的低聚岩藻聚糖硫酸酯及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗血栓药物中的应用。
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