CN104610073A

CN104610073A - 盐酸溴己新的合成生产方法

Info

Publication number: CN104610073A
Application number: CN201310540763.0A
Authority: CN
Inventors: 曾培安; 贺莲; 吴健民; 张静; 刘娟
Original assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2013-11-06
Filing date: 2013-11-06
Publication date: 2015-05-13

Abstract

本发明公开了盐酸溴己新的合成生产方法，该方法以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经溴素、盐酸溴化反应合成3，5-二溴邻氨基苯甲酸甲酯，再以钾硼氢、乙醇为原料还原反应合成3，5-二溴邻氨基苯醇，再与N-甲基环己胺缩合成溴已新，加盐酸成盐，合成盐酸溴己新粗品，最后用乙醇重结晶得到盐酸溴己新。本发明采用的合成路线短，操作简便，起始原料易得，中间体性能稳定，产品收率高，生产成本低，适合工业化规模生产。

Description

盐酸溴己新的合成生产方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及盐酸溴己新的合成生产方法。

背景技术

盐酸溴己新别名：溴己新、必消痰、必嗽平，化学名称：N-（2-氨基-3,5-二溴苄基）-N-环己烷基甲胺盐酸盐，英文名称Bromhexini HydrochloridumN-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-cyolohexylmethylamin-ehydrochloride。分子式：C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCl，分子量：412.60，化学结构式：见图1。

盐酸溴己新为鸭咀花硷(Vasicine)经结构改造得到的合成药物，常用其盐酸盐。系白色至类白色结晶性粉末，易溶于甲醇、乙醇，略溶于水。主要用于气管、支气管粘膜腺体的粘液产生细胞，使之分泌粘滞性较低的小分子粘蛋白，并因此使气管、支气管分泌的流变学特性恢复正常，粘痰减少、痰液稀释，易于咯出。本品的祛痰作用沿与其促进呼吸道粘膜的纤毛运动及具有恶心性祛痰作用有关。主要用于慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、矽肺等白色粘痰又不易咯出的患者，是一种副作用少，疗效确切的祛痰药。本品能增加抗生素类药物在支气管的分布浓度，故二者合用能增强抗生素类药物的抗菌疗效。

盐酸溴己新的合成，有多种工艺路线。其一，以邻甲苯胺为原料，首先溴化生成2，4-二溴-6-甲苯胺，与乙酐反应使氨基乙酰化，生成N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6甲基苯胺；使氨基得以保护，然后再一次溴化生成N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6-溴甲基苯胺；与N-甲基环己胺缩合到N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6-（N-甲基）环己胺甲基苯胺。最后用盐酸水解去乙酰基并成盐得成品。其二,以２－氨基－３，５－二溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成２－氨基－３，５－二溴苯甲醇；（２）步骤（１）得到的２－氨基－３，５－二溴苯甲醇与氯代试剂反应生成２，４－溴－６－氯甲基苯胺；以及（３）步骤（２）得到的２，４－溴－６－氯甲基苯胺与Ｎ－甲基环己胺进行胺化反应，然后与ＨＣｌ成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。

传统盐酸溴己新合成工艺路线复杂，起始原料难得，中间体性能不稳定，生产成本高，产品收率低，纯度差，对环境污染严重。

发明内容

本发明旨在提供一种合成技术先进，起始原料易得，中间体性能稳定，生产成本低，产品收率高，纯度高，对环境污染小的盐酸溴己新的合成生产方法。

为实现上述发明目的，本发明盐酸溴己新的合成生产方法，技术方案为：

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于本发明合成生产方法具体步骤为：

（1）以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经溴素、盐酸溴化反应合成3，5-二溴邻氨基苯甲酸甲酯；

（2）以3，5-二溴邻氨基苯甲酸甲酯与钾硼氢、乙醇、氯化钙等原料还原反应合成3，5-二溴邻氨基苯醇；

（3）以3，5-二溴邻氨基苯醇与N-甲基环己胺缩合成溴已新；

（4）加盐酸成盐，合成盐酸溴己新粗品，用乙醇重结晶得到盐酸溴己新。

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（1）溴化物(3，5-二溴邻氨基苯甲酸甲酯)的制备，制备次溴酸反应的温度为0-5℃，反应时间为1小时-1.5小时；滴加次溴酸酸的反应温度控制在1-20℃，反应时间为2-3小时。

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（2）环原物(3，5-二溴邻氨基苯醇)的制备，反应温度控制在40±5℃,1-3小时滴完滴毕,保温反应1-3小时，再加入盐酸，pH值为1-2。

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（3）在缩合反应过程中，缩合温度150-180℃,控制pH到1-2。

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（4）盐酸溴己新精制制备中,粗品：乙醇＜1:8,

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于还原物(3，5-二溴邻氨基苯醇)的制备过程中加入盐酸的浓度为15%。

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，盐酸溴己新精制过滤过程采用压滤。

与传统生产方法相比，本发明的制备方法采用的合成技术先进，起始原料易得，中间体性能稳定，生产成本低，产品收率高，纯度高。生产过程中易控制，对环境污染小。

附图说明：

附图1盐酸溴己新化学结构式；

附图2溴化物的制备；

附图3还原物的制备；

附图4盐酸溴己新粗品（缩合、成盐）的制备；

附图5盐酸溴己新的精制。

具体实施方式

下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1：溴化物的制备

往四口反应瓶中加入水240g，30%盐酸100 g，冷却至0-5℃以下,

于0-5℃滴加溴素160g（1小时滴完），滴毕，搅拌保温30分钟，得次溴酸备用。在另一反应瓶中投入水440g，，开启搅拌，投入邻氨基苯甲酸甲酯60 g，冷却温度至0--5℃后。缓慢滴加次溴酸，控制温度在10℃以下，约2小时滴完，继续保温搅拌1小时后，加入水3000g,搅拌30分钟，放料抽滤，滤饼用大量的饮用水冲洗,至中性,出料烘干.得产物118g.为类白色或淡黄色粉末,熔点80~87℃。见图2。

实施例2：还原物的制备

往反应瓶中搅拌下投入乙醇200g，氯化钙50g,搅拌至全溶备用往另一反应瓶中投入乙醇200g加入溴化物100g，钾硼氢35g，常温下搅拌30分钟后，开始滴加氯化钙乙醇溶液，控制反应温度在40±2℃，2小时滴完滴毕，保温反应2小时。降温至25℃,控制温度25℃以下,缓慢加入15%盐酸200 kg,调节pH值至1-2,搅拌30分钟保持pH值,,冷却,抽滤,,滤饼用饮用水冲洗，洗至中性，烘干。得还原物89g,白色或淡黄色粉末，熔点135~143℃。见图3。

实施例3：盐酸溴己新粗品（缩合、成盐）的制备

往反应瓶中依次投入还原物89g、N-甲基环己胺135.g、开启搅拌30分钟。升温至回流，出现回流后，蒸馏分水，直至分水结束。继续保持回流反应2小时，缓慢升温到170℃，自然冷却。降温至50℃，抽入乙醇100 g。再加入15%盐酸160 g，至pH到1-2，保持pH 30分钟不变。放料抽滤，滤饼用40 g乙醇洗涤、抽干，烘干。得盐酸溴己新粗品100g, 熔点 235~243℃。见图4。

实施例4：盐酸溴己新的精制

向反应瓶内加入乙醇800g, 盐酸溴己新粗品100g、活性炭15g，开启搅拌，缓慢升温到回流,保持回流30min。回流结束后，降温至50℃以下,过滤，用少量乙醇冲洗净滤饼，合并洗液，滤液减压浓缩至1/2体积，缓慢降温至5～10℃，保持20分钟。开始过滤。滤饼抽干后，再用少量乙醇淋洗湿品，继续抽干，烘干，得盐酸溴己新成品。为白色或类白色结晶性粉末。含量(HPLC) ≥99.0%，熔点：235~243℃。见图5。

Claims

1.盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于本发明合成生产方法具体步骤为：

（3）以3，5-二溴邻氨基苯醇与N-甲基环己胺缩合成溴已新；

2.根据权利要求1所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（1）溴化物(3，5-二溴邻氨基苯甲酸甲酯)的制备，制备次溴酸反应的温度为0-5℃，反应时间为1小时-1.5小时；滴加次溴酸酸的反应温度制在1-20℃，反应时间为2-3小时。

3.根据权利要求1所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（2）环原物(3，5-二溴邻氨基苯醇)的制备，反应温度控制在40±5℃,1-3小时滴完滴毕,保温反应1-3小时，再加入盐酸，pH值为1-2。

4.根据权利要求1所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（3）在缩合反应过程中,缩合温度150-180℃,控制pH到1-2。

5.根据权利要求1所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（4）盐酸溴己新精制制备中,粗品:乙醇＜1:8。

6.根据权利要求3所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于(3，5-二溴邻氨基苯醇)的制备过程中加入盐酸的浓度为15%。

7.根据权利要求5所述盐酸溴己新的合成生产方法，盐酸溴己新精制过滤过程采用压滤。