CN104557606A - 一种利用重氮甲烷甲基化的方法 - Google Patents

Abstract

一种利用重氮甲烷甲基化的方法，包括在气体发生和转化装置中进行重氮甲烷产生和转化，所述的装置包括依次由顶部设置的气体导管串连的鼓泡器、第一反应器、第二反应器和尾气吸收器，所述鼓泡器的顶部设有气体导入管，尾气吸收器顶部设有气体排出管，所述的鼓泡器的气体导入管的气体导入端以及第一反应器、第二反应器和尾气吸收器内气体导管的气体导入端均接有鼓泡搅拌器，第一反应器的顶部还设有反应液导入管，所述的第一反应器中进行重氮甲烷生成反应，第二反应器中进行重氮甲烷与待甲基化剂的甲基化反应。该法可安全可控地产生重氮甲烷并即时利用其作为甲基化剂进行反应。

Description

一种利用重氮甲烷甲基化的方法

技术领域

本发明涉及一种气体生成和转化方法，具体地说，是一种生成重氮甲烷和利用其进行甲基化的方法。

背景技术

重氮甲烷是一种由N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺与强碱作用后产生的高活性试剂，针对不同的反应对象可以进行甲基化、环加成、卡宾插入等多种反应。比如与酸反应得到羧酸甲酯、与醇反应得到甲醚、与含有氨基的化合物反应得到相应的甲基化产物、与醛反应得到酮、与烯键则既可进行环加成反应也可以实现卡宾插入反应等，利用此试剂可以获得一般实验条件下无法实现的化学转化反应，获得结构独特的有机化合物，在有机合成、分析化学、环境分析、工业制备等领域得到了广泛应用。但该化合物有剧毒、易爆炸、具有致癌活性且不易储存、需要使用者现制现用等，在制备过程中还要求严密防护，使用的玻璃仪器也必须是烧结玻璃，一般实验室都避免使用这种试剂而选用其他的甲基化方法，但其独特的性能有时又无法用其它试剂取代，比如对空间位阻较大的底物进行甲基化，其它甲基化试剂几乎无法实现完全转化，如果要利用卡宾反应时其它试剂也无法替代。因此，如何能够实现安全、可控、稳定地使用重氮甲烷一直是广大化学工作者追求的目标。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用重氮甲烷甲基化的方法，该法可安全可控地产生重氮甲烷并即时利用其作为甲基化剂进行反应。

本发明提供的利用重氮甲烷的甲基化方法，包括在气体发生和转化装置中进行重氮甲烷产生和转化，所述的装置包括依次由顶部设置的气体导管串连的鼓泡器、第一反应器、第二反应器和尾气吸收器，所述鼓泡器的顶部设有气体导入管，尾气吸收器顶部设有气体排出管，所述的鼓泡器的气体导入管的气体导入端以及第一反应器、第二反应器和尾气吸收器内气体导管的气体导入端均接有鼓泡搅拌器，第一反应器的顶部还设有反应液导入管，所述的第一反应器中进行重氮甲烷生成反应，第二反应器中进行重氮甲烷与待甲基化剂的甲基化反应。

优选地，将第一反应器顶部的反应液导入管与反应液注射泵相连，以可控地注入反应液与第一反应器内装有的反应原料反应产生重氮甲烷气体。

所述的鼓泡搅拌器形状优选为莲蓬状，其底端为多孔烧结玻璃板。所述的多孔烧结玻璃板上设有多个孔。

优选地，鼓泡器气体导入管的一端与气体流量调节器和气体压力调节器串连，以监控引入装置的载气的量，所述的载气为惰性气体，优选氮气。

优选地，所述第一反应器中装有氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液，N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液由反应液注射泵通过反应液导入管引入第一反应器，在经鼓泡搅拌器引入的惰性气体的鼓泡和搅拌下，使反应物接触产生重氮甲烷。

优选地，所述N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液的加入速度为0.3～1.0mL/min。

在N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液中，N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的含量可以为10-50重量%、优选15-35重量%。在氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液中，氢氧化钾的含量可以为10-60重量%、优选15-40重量%。

优选地，所述第二反应器中装有待甲基化剂，在经鼓泡搅拌器引入的惰性气体和重氮甲烷的混合气体的鼓泡和搅拌下，使重氮甲烷与待甲基化剂接触反应。所述的待甲基化剂为羧酸、有机胺、醇、醛或烯烃，也可为煤炭、沥青质、胶质或芳烃中的至少一种由钌离子催化氧化的产物。

优选地，所述鼓泡器内盛装乙醚，用于检测气路是否通畅，并补充第一反应器使用的反应原料的溶剂，尾气吸收器内盛装醋酸和乙醚混合液体，用于吸收气体转化过程中未反应的过量气体。

在本发明方法中，通过使用气体发生和转化装置进行重氮甲烷产生和转化，通过控制通入装置的载气量和控制进入第一反应器的反应液量，可控制重氮甲烷气体的生成量并充分利用。与气体导管气体导入端相连的鼓泡搅拌器可以起到搅拌和增大反应物之间接触机会的作用，使得反应器内的反应更加迅速和充分。通入的载气可以将反应器内产生的重氮甲烷带入第二反应器中作为甲基化剂，而且，通过设置的尾气吸收器可以吸收未充分反应的重氮甲烷，使得整个合成过程安全可控。

本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

附图说明

附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1是本发明的方法中采用的气体发生和转化装置的结构示意图；

图2是本发明的方法中采用的气体发生和转化装置中的鼓泡搅拌器的鼓泡端的示意图；

图3是鼓泡搅拌器的鼓泡端的仰视图；

图4是实施例1中甲基化产物的总离子流图；

图5是实施例1中甲基化产物中直链脂肪酸甲酯的抽出离子图，其中m/z=74；

图6是实施例1中甲基化产物中直链脂肪酸二甲酯的抽出离子图，其中m/z=98；

图7是实施例2中甲基化产物的总离子流图；

图8是实施例3中甲基化产物的总离子流图；

图9是实施例3中甲基化产物中苯四甲酸四甲酯的抽出离子图，其中m/z=279；

图10是实施例3中甲基化产物中苯六甲酸六甲酯的抽出离子图，其中m/z=395。

附图标记说明

1    鼓泡器           2    第一反应器

3    第二反应器       4    尾气吸收器

5a～5d  鼓泡搅拌器    6    流量调节器

7    压力调节器       8    液体注射泵

9    气体排出管       10   载气源

11   反应液导入管     12、 气体导入管

具体实施方式

以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

如图1所示，本发明的方法采用的气体发生和转化装置包括鼓泡器1、第一反应器2、第二反应器3和尾气吸收器4四个器皿，由气体导管依次串连，即一个器皿的气体导出口与其相邻的器皿的气体导入口之间由气体导管相连，鼓泡器1和尾气吸收器的顶部分别设有气体导入管12和气体排出管9。所述鼓泡器1、所述第一反应器2、所述第二反应器3和所述尾气吸收器4内分别设置有第一鼓泡搅拌器5a、第二鼓泡搅拌器5b、第三鼓泡搅拌器5c和第四鼓泡搅拌器5d，所述第一鼓泡搅拌器5a与所述鼓泡器1的气体导入管的导入端连通，所述第二鼓泡搅拌器5b与所述第一反应器2的气体导管的导入端连通，该气体导管的另一端与所述鼓泡器1的气体导出口连通，所述第三鼓泡搅拌器5c与所述第二反应器3的气体导管的导入端连通，该气体导管的另一端与所述第一反应器2的气体导出口连通，所述第四鼓泡搅拌器5d与所述尾气吸收器4的气体导管的导入端连通，该气体导管的另一端与所述第二反应器3的气体导出口连通，尾气吸收器4顶部设有气体排出管9。

在所述装置中，第一鼓泡搅拌器5a、第二鼓泡搅拌器5b、第三鼓泡搅拌器5c和第四鼓泡搅拌器5d各自可以为各种本领域常规的鼓泡搅拌器，只要能够达到鼓泡搅拌的作用即可。优选情况下，第一鼓泡搅拌器5a、第二鼓泡搅拌器5b、第三鼓泡搅拌器5c和第四鼓泡搅拌器5d的鼓泡端各自独立地为多孔烧结玻璃板。所述泡搅拌器的鼓泡端可以设置为各种常规的形状，例如可以为如图2所示的莲蓬头形状。莲蓬头的底端为多孔烧结玻璃板，为带孔的圆形板，其仰视图如图3所示。所述多孔烧结玻璃板的直径可以为0.5-2cm，优选为1-1.5cm。所述多孔烧结玻璃板的厚度可以为2～10mm，所述多孔烧结玻璃板上的孔的直径可以为0.1～1mm。

如图1所示，所述装置鼓泡器1的气体导入管12的一端连有流量调节器6和/或压力调节器7，优选地，串连流量调节器6和压力调节器7，所述压力调节器7位于所述流量调节器6的上游。所述流量调节器6用于控制进入所述鼓泡器1中的载气的流量。所述压力调节器7用于调节进入所述鼓泡器1中的载气的压力。

如图1所示，所述的反应液注射泵8与所述第一反应器2顶部的反应液导入管11相连，用于向所述第一反应器2内引入N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液。

本发明提供的方法包括：在所述第一反应器2中产生重氮甲烷，并将得到的重氮甲烷通过气体导管引入第二反应器3中与待甲基化剂进行甲基化反应。

在本发明的所述方法中，所述鼓泡器1内优选盛装乙醚，惰性气体通过所述第一鼓泡搅拌器5a引入，经过鼓泡后通过所述第二鼓泡搅拌器5b引入所述第一反应器2中进行鼓泡和搅拌。引入的惰性气体的流量和压力分别可以通过流量调节器6和压力调节器7进行调节和控制。

在所述第一反应器2中，产生重氮甲烷的过程包括：在通过所述第二鼓泡搅拌装置5b引入的惰性气体的鼓泡和搅拌下，将N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液加到盛装在所述第一反应器2中的氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚混合溶液中。

N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液通过反应液注射泵8引入所述第一反应器2中。N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液的加入速度可以为0.3～1.0mL/min。

在N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液中，N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的含量可以为10-50重量%，优选为15-35重量%。

在氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液中，氢氧化钾的含量可以为10-60重量%，优选为15-40重量%。

在所述第二反应器3中，甲基化反应的过程包括：在通过所述第三鼓泡搅拌器5c引入的惰性气体和重氮甲烷的混合气体的鼓泡和搅拌下，使重氮甲烷与盛装在所述第二反应器3中的待甲基化剂接触反应。

在本发明的所述方法中，所述尾气吸收器4内优选盛装醋酸和乙醚混合液体，将所述第二反应器3中的气体（即未充分反应的重氮甲烷和惰性气体的混合气体）通过所述第四鼓泡搅拌器5d引入所述尾气吸收器4与醋酸和乙醚混合液体接触，使得混合气体中的重氮甲烷被吸收。

在一种优选实施方式中，本发明的方法所采用的有机合成设备的设置如下：

鼓泡器1为带旋盖和硅橡胶垫的硼硅玻璃容器，内装适量的乙醚，用聚四氟乙烯管为气体导入管12引入惰性气体，优选氮气，作为载气，载气用于携带第一反应器2产生的重氮甲烷进入第二反应器3，该气体导管的气体导入端连接一底端为多孔烧结玻璃板的鼓泡搅拌器，作为第一鼓泡搅拌器5a，所述多孔烧结玻璃板尽量触及鼓泡器1的底部。该鼓泡器1可用于检测气路是否通畅，也可用于补充后续反应器中由于鼓泡而流失的乙醚溶剂。

第一反应器2为带旋盖和硅橡胶垫的硼硅玻璃容器，内装氢氧化钾水溶液、卡必醇和适量的乙醚，用聚四氟乙烯管连通鼓泡器1的气体导出口和第一反应器2的气体导入口，作为鼓泡器1和第一反应器2的气体导管，该管的气体导入端连接底端为多孔烧结玻璃板的鼓泡搅拌器，作为第二鼓泡搅拌器5b，所述多孔烧结玻璃板尽量触及第一反应器2的底部。气体导管伸入鼓泡器1的端口在液面以上为宜，最好是刚入鼓泡器2即可。用一根聚四氟乙烯管连通反应液注射泵8和第一反应器2的反应液导入管11。

第二反应器3为带旋盖和硅橡胶垫的硼硅玻璃容器，内装待甲基化液体，用另一根聚四乙烯氟管连通第一反应器2的气体导出口和第二反应器3的气体导入口，作为二者之间的气体导管，该管伸入第一反应器2的端口在液面以上为宜，最好是刚入第一反应器2即可。该管的气体导入端连接底端为多孔烧结玻璃板的鼓泡搅拌器，作为第三鼓泡搅拌器5c，所述多孔烧结玻璃板尽量触及第二反应器3的底部，

尾气吸收器4为带旋盖和硅橡胶垫的硼硅玻璃容器，内装醋酸和乙醚，用于吸收未充分反应的重氮甲烷。用聚四氟乙烯管连通第二反应器3的气体导出口和尾气吸收器4的气体导入口，作为气体导管，该管的气体导入端连接一底端为多孔烧结玻璃板的鼓泡搅拌器，作为第四鼓泡搅拌器5d，所述多孔烧结玻璃板尽量触及尾气吸收器4的底部。该管伸入第二反应器3的端口在液面以上为宜，最好是刚入第二反应器3即可。尾气吸收器4的顶部设有气体排出管9。

上述第一反应器2中发生的反应如下：

第二反应器3中发生的反应如下：

以下结合图1对本发明用于重氮甲烷的产生和用于甲基化剂时的详细过程进行描述。

在反应开始前，可以通过向鼓泡器1中通入适量的惰性气体来检测反应气路是否畅通。由于鼓泡器1、第一反应器2、第二反应器3和尾气吸收器4是串连的，因此如果向鼓泡器1中通入适量氮气，尾气吸收器4中有气泡鼓出，则可以说明反应气路是畅通的。

在反应过程中，从载气源10依次通过压力调节器7、流量调节器6和第一鼓泡搅拌器5a向鼓泡器1中通入氮气，进入鼓泡器1中的氮气随后通过气体导管并经过第二鼓泡搅拌器5b进入第一反应器2，同时通过液体注射泵8向所述第一反应器2中注入N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液，反应产生的重氮甲烷由氮气携带通过第一反应器2的气体导管并经过第三鼓泡搅拌器5c进入第二反应器3，在第二反应器3中发生以重氮甲烷为甲基化试剂的甲基化反应，未充分反应的重氮甲烷与氮气一起通过第二反应器3的气体导管并经过第四鼓泡搅拌器5d进入尾气吸收器4中，使得未充分反应的重氮甲烷被其中的醋酸吸收，氮气通过尾气吸收器4的气体排出管9排出。

以下通过实施例对本发明作进一步说明。

以下实施例中采用的有机合成设备为上述优选实施方式的有机合成设备。

实施例1

配置25重量%的氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液和25重量%的N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液，将10mL氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液置于第一反应器中，取10mL沥青质的钌离子催化氧化反应产物置于第二反应器中，通入氮气鼓泡，然后通过液体注射泵将N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液以0.5mL/min加入第一反应器中，当N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液全部加完后，通氮气再吹扫30min。将第二反应器中的产物水浴加热进行浓缩，待液体体积浓缩到0.5ml左右，将浓缩液转移到色谱样品瓶中，采用气相色谱质谱分析，得到的甲基化产物的总离子流图如图4所示，甲基化产物中直链脂肪酸甲酯的抽出离子图（其中m/z=74）如图5所示，甲基化产物中直链脂肪酸二甲酯的抽出离子图（其中m/z=98）如图6所示。

实施例2

配置15重量%的氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液和15重量%的N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液，将1.0mL氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液置于第一反应器中，取10mL沥青质的钌离子催化氧化反应产物置于第二反应器中，通入氮气鼓泡，然后通过液体注射泵将N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液以0.8mL/min加入第一反应器中，当N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液全部加完后，通氮气再吹扫30min。在第二反应器中加入适量的乙醚，并转移到分液漏斗中，静置分层，取有机相，无机相再用乙醚萃取两次，合并有机相，并将有机相采用无水硫酸钠干燥，水浴加热蒸除乙醚，待液体体积浓缩到0.5ml左右，将浓缩液转移到色谱样品瓶中，采用气相色谱质谱分析，得到的甲基化产物的总离子流图如图7所示。

实施例3

配置40重量%的氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液和35重量%的N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液，将6.0mL氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液置于第一反应器中，取10mL龙口煤的钌离子催化氧化反应产物置于第二反应器中，通入氮气鼓泡，然后通过液体注射泵将N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液以0.3mL/min加入第一反应器中，当N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液全部加完后，通氮气再吹扫30min。在第二反应器中加入适量的乙醚，并转移到分液漏斗中，静置分层，取有机相，无机相再用乙醚萃取两次，合并有机相，并将有机相采用无水硫酸钠干燥，水浴加热蒸除乙醚，待液体体积浓缩到0.5ml左右，将浓缩液转移到色谱样品瓶中，采用气相色谱质谱分析，得到的甲基化产物的总离子流图如图8所示，甲基化产物中直链脂肪酸甲酯的抽出离子图（其中m/z=279）如图9所示，甲基化产物中直链脂肪酸二甲酯的抽出离子图（其中m/z=395）如图10所示。

Claims (12)

1.一种利用重氮甲烷甲基化的方法，包括在气体发生和转化装置中进行重氮甲烷产生和转化，所述的装置包括依次由顶部设置的气体导管串连的鼓泡器（1）、第一反应器（2）、第二反应器（3）和尾气吸收器（4），所述鼓泡器（1）的顶部设有气体导入管（12），尾气吸收器（4）顶部设有气体排出管（9），所述的鼓泡器（1）的气体导入管（12）的气体导入端以及第一反应器（2）、第二反应器（3）和尾气吸收器（4）内气体导管的气体导入端均接有鼓泡搅拌器，第一反应器（2）的顶部还设有反应液导入管（11），所述的第一反应器（2）中进行重氮甲烷生成反应，第二反应器（3）中进行重氮甲烷与待甲基化剂的甲基化反应。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，将第一反应器（2）顶部的反应液导入管（11）与反应液注射泵（8）相连。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，鼓泡搅拌器为莲蓬状，其底端为多孔烧结玻璃板。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，鼓泡器（1）的气体导入管（12）的一端与气体流量调节器（6）和气体压力调节器（7）串连。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一反应器（2）中装有氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液，N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液由反应液注射泵（8）通过反应液导入管（11）引入第一反应器（2），在经鼓泡搅拌器注入的惰性气体的鼓泡和搅拌下，使反应物接触产生重氮甲烷。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液的加入速度为0.3-1.0mL/min。

7.根据权利要求5所述的方法，其中，在N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的卡必醇-乙醚溶液中，N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺的含量为10-50重量%。

8.根据权利要求5所述的方法，其中，在氢氧化钾的水-卡必醇-乙醚溶液中，氢氧化钾的含量为10-60重量%。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二反应器（3）中装有待甲基化剂，在经鼓泡搅拌器引入的惰性气体和重氮甲烷的混合气体的鼓泡和搅拌下，使重氮甲烷与待甲基化剂接触反应。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，待甲基化剂为羧酸、有机胺、醇、醛或烯烃。

11.根据权利要求1所述的方法，其中，待甲基化剂为煤炭、沥青质、胶质和芳烃中的至少一种由钌离子催化氧化的产物。

12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述鼓泡器（1）内盛装乙醚，尾气吸收器（4）内盛装醋酸和乙醚的混合液体。