CN102633721A - 一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，选用已经在市场上商业化的或者容易制备的炔类衍生物为初始原料，在低温条件下，直接与N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺在碱性条件下连续制备得到的重氮甲烷气体反应，制备得到纯度较高的吡唑类化合物，其中R1，R2为C1～C4的直链，环烷基，-H，-COOR1/-COOR2，不包含不饱和官能团和羰基的苯环类-OR1/-OR2。本发明的优越性：使用的原料易得，工艺条件稳定，操作简单，反应收率和产品纯度均较高，适合规模化生产，为简单，快捷的制备吡唑类化合物提供了一种新的思路和方法。
Description
(一)技术领域：
本发明涉及一种制备吡唑类衍生物的方法，特别是一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法。
(二)背景技术：
当今世界，杂环化合物在化工、医药、农药的研究开发中起着举足轻重的作用。常见的吡唑及其吡唑类衍生物是一类十分重要的有机合成中间体，在医药、农药、化工以及指示剂方面有着非常广泛的应用。在医药应用上，吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效，且因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注，如4-烷基吡唑能阻止酸脱氢酶反应，可用于解酒精中毒及甲醇中毒；在农药应用上，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性；在化工应用上，吡唑可用作卤素溶剂或润滑油的稳定剂；在指示剂应用上，可用作某些光敏材料单体的侧链，如一些成色剂中间体：YP-1、JP、YP-2胶卷用和YP-11相纸用等成色剂的中间体；同时也可用作检测金属、硝基化合物等的试剂，如安替吡唑。因此，吡唑类衍生物的合成具有广阔的研究和开发前景，开发一种高效益，低成本的合成工艺具有重要意义。
现阶段，制备吡唑类衍生物的方法主要有以下几种：
1、以烷烃或芳烃酰基丙酮酸类衍生物与肼类化合物经环合反应而成，该法使用的原料肼类化合物毒性大，反应易爆，产品残留性强，对环境污染较大，不适用于工业化生产(CN1305996)。
2、常温条件下将丙炔酸甲酯滴加到重氮甲烷的乙醚溶液中反应，经甲苯重结晶纯化制得3-吡唑羧酸甲酯。该法使用沸点低易挥发的乙醚为反应溶剂，反应易爆，难以控制，反应条件要求苛刻，不适合放大生产(Nucleosides & Nucleotides；vol.15；nb.1-3；(1996)；p.59-68)。
(三)发明内容：
本发明的目的在于提供一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法。该法所用原料易得，工艺条件稳定，操作简单，反应收率和产品纯度均较高，适合规模化生产，为规模化制备吡唑类衍生物提供了一种新的思路和方法。
本发明的技术方案：一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，选用已经在市场上商业化的或者容易制备的炔类衍生物
为初始原料，在低温条件下，直接与N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺在碱性条件下连续制备得到的重氮甲烷气体反应，制备得到纯度较高的吡唑类化合物，反应过程参见图1，其中R1和R2分别为C1～C4的直链、环烷基、-H或-COOR1/-COOR2，不包含不饱和官能团和羰基的苯环类-OR1/-OR2。
一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)加料：于20～30℃向反应器中加入主原料炔类衍生物与醇类或醚类溶剂并搅拌均匀，其中R1和R2分别为C1～C4的直链、环烷基、-H或-COOR1/-COOR2，不包含不饱和官能团和羰基的苯环类-OR1/-OR2；主原料炔类衍生物
与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/10～30mL；
(2)配制溶液：向反应容器中同时加入N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺和二甲基亚砜，搅拌均匀待用；向另一反应容器中加入碱和水配制成碱液，并加入二甲基亚砜，搅拌均匀待用；其中主原料炔类衍生物与N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的摩尔比为1∶1～6，主原料炔类衍生物
与第一次加入的二甲基亚砜的用量比为1g∶8～20mL，主原料炔类衍生物
与碱的摩尔比为1∶5～12，主原料炔类衍生物
与水的用量比为1g∶13～23mL，主原料炔类衍生物
与第二次加入的二甲基亚砜的用量比为1g∶7～15mL；
(3)反应：向重氮甲烷发生器中加入步骤(2)中配制好的碱液与二甲基亚砜的混合液及N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的二甲基亚砜溶液，于10～40℃保温，开启发生器后将重氮甲烷发生器中产生的重氮甲烷气体通入预冷至-50℃～-10℃的步骤(1)制得的溶液中；通毕保温反应1～3h，检测主原料炔类衍生物
剩余＜1％后停止反应，自然回温至20～30℃；其中主原料炔类衍生物
与重氮甲烷气体的摩尔比为1∶1～2；
(4)后处理：步骤(3)反应体系回温后抽滤，滤饼用醚类、醇类或烃类溶剂于20～30℃淋洗滤饼，滤饼于30～40℃烘干至溶剂残留＜1.0％，得产品吡唑类衍生物
主原料炔类衍生物与醚类、醇类或烃类溶剂的用量比为1g∶8～27mL。
上述所说的步骤(1)中主原料炔类衍生物
与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/15～25mL。
上述所说的步骤(2)中主原料炔类衍生物
与N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的摩尔比为1∶2～4eq，主原料炔类衍生物
与第一次加入的二甲基亚砜的用量比为1g/14～16mL，主原料炔类衍生物
与碱的摩尔比为1∶8～10，主原料炔类衍生物
与水的用量比为1g∶15～20mL，主原料炔类衍生物
与第二次加入的二甲基亚砜的用量比为1g∶10～12mL。
上述所说的步骤(4)中主原料炔类衍生物与醚类或烃类溶剂的用量比为1g∶15～20mL。
上述步骤(1)中，所说的醇类溶剂为甲醇、乙醇，所说的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
上述步骤(2)中，所说的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠，所配制碱溶液浓度为20～28％。
上述步骤(4)中，所说的醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，所说的醇类溶剂为甲醇、乙醇，所说的烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚。
上述步骤(1)中所说的醚类溶剂为四氢呋喃。
上述步骤(2)中所说的碱溶液为浓度20％氢氧化钠溶液。
上述步骤(4)中所说的醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
本发明的优越性：1、本发明所用原料均为商业化的或者易制备的原料，可以满足放大生产的需要；2、本发明直接采用重氮甲烷气体做连续化反应，反应过程易于控制，利于产品的放大生产；同时避免使用制备重氮甲烷溶液的反应方法，很大程度上避免了安全事故的发生，提高了安全性，使该工艺可以进行放大生产；3、本发明收率稳定在80％以上，产品纯度稳定在99％以上，工艺条件稳定，操作简单，可应用于工业化生产。
(四)附图说明：
图1为本发明所涉一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法的化学反应步骤流程图。
图2为本发明所涉一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法的化学反应过程流程图。
结合图1和/或图2可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
(五)具体实施方式：
对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动，是化学反应中的正常现象。
实施例1：一种应用气体重氮甲烷制备3-吡唑羧酸甲酯的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)加料：于20±5℃向50L反应瓶中加入主原料丙炔酸甲酯1.35kg与甲醇10.67kg(10mL/g)，搅拌均匀；
(2)配制溶液：向20L反应瓶中同时分批加入N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺3.44kg(1eq)和二甲基亚砜11.88kg(8mL/g)，搅拌均匀待用；向另一50L反应瓶中加入氢氧化钾4.66kg(5eq)和水17.55kg(13mL/g)配制21％的氢氧化钾溶液，再加入二甲基亚砜10.39kg(7mL/g)，搅拌均匀后待用；
(3)反应：向重氮甲烷发生器中加入上述步骤(2)中配制好的碱液及N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的二甲基亚砜溶液，于10±5℃保温，开启发生器后将产生的重氮甲烷气体通入预冷至-50±5℃的上述步骤(1)的溶液中；通毕保温反应2h，检测主原料丙炔酸甲酯剩余＜1％，自然回温至20～30℃；
(4)后处理：体系抽滤，滤饼用四氢呋喃4.3kg(4mL/g*2)淋洗两次，滤饼于30～40℃烘干至溶剂残留＜1.0％后即得产品3-吡唑羧酸甲酯1.62kg，HPLC纯度99.2％，收率80％。
实施例2：一种应用气体重氮甲烷制备3-吡唑羧酸甲酯的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)加料：于25±5°向72L反应瓶中加入主原料丙炔酸甲酯1.44kg与四氢呋喃25.63kg(20mL/g)，搅拌均匀；
(2)配制溶液：向50L反应瓶中同时分批加入N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺11kg(3eq)和二甲基亚砜23.76kg(15mL/1g)，搅拌均匀待用；向另一50L反应瓶中加入氢氧化钠6.17kg(9eq)和水24.48kg(17mL/g)配制20％的氢氧化钠溶液，再加入二甲基亚砜17.42kg(11mL/g)，搅拌均匀后待用；
(3)反应：向重氮甲烷发生器中加入上述步骤(2)中配制好的碱液及N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的二甲基亚砜溶液，于25±5℃保温，开启发生器后将产生的重氮甲烷气体通入预冷至-30±5℃的上述步骤(1)的溶液中；通毕保温反应3h，检测主原料丙炔酸甲酯剩余＜1％，自然回温至20～30℃；
(4)后处理：体系抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚6.4kg(6mL/g*3)淋洗三次，滤饼于30～40℃烘干至溶剂残留＜1.0％后即得产品3-吡唑羧酸甲酯1.84kg，纯度99.7％，收率85％。
实施例3：一种应用气体重氮甲烷制备1H-吡唑-3，4-二羧酸二甲酯的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)加料：于30±5°向72L反应瓶中加入主原料丁炔二酸二甲酯1.52kg与甲基叔丁基醚33.74kg(30mL/g)，搅拌均匀；
(2)配制溶液：向72L反应瓶中同时分批加入N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺13.75kg(6eq)和二甲基亚砜33.44kg(20mL/g)，搅拌均匀待用；向另一72L反应瓶中加入碳酸钠13.61kg(12eq)和水34.96kg(23mL/g)配制28％的碳酸钠溶液，再加入二甲基亚砜25.08kg(15mL/g)，搅拌均匀后待用；
(3)反应：向重氮甲烷发生器中加入上述步骤(2)中配制好的碱液及N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的二甲基亚砜溶液，于40±5℃保温，开启发生器后将产生的重氮甲烷气体通入预冷至-10±5℃的上述步骤(1)的溶液中；通毕保温反应1h，检测主原料丁炔二酸二甲酯剩余＜1％，自然回温至20～30℃自然回温；
(4)后处理：体系抽滤，滤饼用石油醚8.2kg(9mL/g*3)淋洗三次，滤饼于30～40℃烘干至溶剂残留＜1.0％后即得产品1H-吡唑-3，4-二羧酸二甲酯1.62kg，纯度99.5％，收率82％。
由此可见，本发明中公开的制备吡唑类化合物方法可以得到纯度较高的目标产物，收率稳定在80％以上，合成方法采用的原料易得，工艺条件简单稳定，化学反应条件温和，整个生产过程中操作简单、污染较低，为制备吡唑类衍生物提供了一种新的思路和方法。
Claims (10)
1.一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)加料：于20～30℃向反应器中加入主原料炔类衍生物
与醇类或醚类溶剂并搅拌均匀，其中R1和R2分别为C1～C4的直链、环烷基、-H或-COOR1/-COOR2，不包含不饱和官能团和羰基的苯环类-OR1/-OR2；主原料炔类衍生物
与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/10～30mL；
(2)配制溶液：向反应容器中同时加入N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺和二甲基亚砜，搅拌均匀待用；向另一反应容器中加入碱和水配制成碱液，并加入二甲基亚砜，搅拌均匀待用；其中主原料炔类衍生物
与N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的摩尔比为1∶1～6，主原料炔类衍生物
与第一次加入的二甲基亚砜的用量比为1g∶8～20mL，主原料炔类衍生物
与碱的摩尔比为1∶5～12，主原料炔类衍生物
与水的用量比为1g∶13～23mL，主原料炔类衍生物与第二次加入的二甲基亚砜的用量比为1g∶7～15mL；
(3)反应：向重氮甲烷发生器中加入步骤(2)中配制好的碱液与二甲基亚砜的混合液及N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的二甲基亚砜溶液，于10～40℃保温，开启发生器后将重氮甲烷发生器中产生的重氮甲烷气体通入预冷至-50℃～-10℃的步骤(1)制得的溶液中；通毕保温反应1～3h，检测主原料炔类衍生物
剩余＜1％后停止反应，自然回温至20～30℃；其中主原料炔类衍生物
与重氮甲烷气体的摩尔比为1∶1～2；
(4)后处理：步骤(3)反应体系回温后抽滤，滤饼用醚类、醇类或烃类溶剂于20～30℃淋洗滤饼，滤饼于30～40℃烘干至溶剂残留＜1.0％，得产品吡唑类衍生物主原料炔类衍生物
与醚类、醇类或烃类溶剂的用量比为1g∶8～27mL。
2.根据权利要求1所说的一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于所说的步骤(1)中主原料炔类衍生物
与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/15～25mL。
3.根据权利要求1所说的一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于所说的步骤(2)中主原料炔类衍生物
与N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的摩尔比为1∶2～4eq，主原料炔类衍生物
与第一次加入的二甲基亚砜的用量比为1g/14～16mL，主原料炔类衍生物
与碱的摩尔比为1∶8～10，主原料炔类衍生物与水的用量比为1g∶15～20mL，主原料炔类衍生物
与第二次加入的二甲基亚砜的用量比为1g∶10～12mL。
4.根据权利要求1所说的一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于所说的步骤(4)中主原料炔类衍生物
与醚类或烃类溶剂的用量比为1g∶15～20mL。
5.根据权利要求1所说的一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于步骤(1)中，所说的醇类溶剂为甲醇、乙醇，所说的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所说的一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于步骤(2)中，所说的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠，所配制碱溶液浓度为20～28％。
7.根据权利要求1所说的一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于步骤(4)中，所说的醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，所说的醇类溶剂为甲醇、乙醇，所说的烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚。
8.根据权利要求1或5所说的一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于步骤(1)中所说的醚类溶剂为四氢呋喃。
9.根据权利要求1或6所说的一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于步骤(2)中所说的碱溶液为浓度20％氢氧化钠溶液。
10.根据权利要求1或7所说的一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于步骤(4)中所说的醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
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