CN103038203A

CN103038203A - 用于制备羟基酪醇的方法

Info

Publication number: CN103038203A
Application number: CN2010800677619A
Authority: CN
Inventors: 杨正毅; 谭凤娱; 王希林; 保罗·汉塞尔曼
Original assignee: Lonza Guangzhou R & D Ct Ltd
Current assignee: Guangzhou Nansha Lonza Co., Ltd.
Priority date: 2010-07-06
Filing date: 2010-07-06
Publication date: 2013-04-10
Anticipated expiration: 2030-07-06
Also published as: CN103038203B; WO2012003625A1

Abstract

本发明公开了用于从丁子香酚制备羟基酪醇的方法。丁子香酚可转化为4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚，其随后被转化为羟基酪醇。最初丁子香酚也可被脱甲基化，随后将反应产物转化为羟基酪醇。还公开了用于制备4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚的方法。

Description

用于制备羟基酪醇的方法

技术领域

本发明涉及一种用于从丁子香酚制备羟基酪醇的方法。本发明还涉及一种用于制备4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚的方法。

背景技术

羟基酪醇（3,4-二羟基苯乙醇；DOPET,CAS10597-60-1）是一种具有强的抗氧化性能的植物化学物质。在自然界中，羟基酪醇是以其榄香醇酸甲酯橄榄苦苷的形式在橄榄油中发现的，特别是降解后，以其普通的形式存在。橄榄、橄榄叶和橄榄果肉含有少量的羟基酪醇，其可以被回收以制备羟基酪醇萃取物。羟基酪醇已被证明是一种单胺氧化酶抑制剂（MAOI）。它作为一种有效的单胺氧化酶B的抑制剂起作用。羟基酪醇还是一种神经递质多巴胺的代谢产物。羟基酪醇的药理作用为消炎、血管舒张、抗高血压、抗微生物剂和杀真菌剂的性质。羟基酪醇还可以防止血小板聚集并改善认知功能。因此，羟基酪醇可用于各种药物的使用并作为食品补充剂。

除了从植物中分离天然的羟基酪醇，还期望提供一种高效的有机合成路线。在WO2008/107109中已经描述的各种用于合成羟基酪醇的方法公开了一种用于从4-（氯乙酰基）邻苯二酚合成羟基酪醇的方法，4-（氯乙酰基）邻苯二酚在金属催化剂的存在下通过氢化作用还原，金属催化剂如钯/碳催化剂。邻苯二酚前驱体是在需要高于100℃的提高的温度延长的时间的反应中合成的。

WO2007/009590A1公开了一种方法，在该方法中羟基酪醇是从3,4-二羟基杏仁酸得到的。该酸前驱体在金属催化剂的存在下通过氢化作用还原以产生苯乙酸，然后通过还原步骤，金属催化剂如钯/碳催化剂。

KR2007038702A公开了一种用于从氧化苯乙烯获得羟基酪醇的方法。该前驱体在金属催化剂的存在下用氢气还原，金属催化剂如钯/碳催化剂。

在上面提到的氢化反应中，羟基酪醇的酸或酯类似物被还原。由于这通常需要贵金属催化剂，因此该反应是相对昂贵的。另外，在食品配料和药品的制备中，通常需要避免这些金属催化剂，这些金属催化剂随后必须从产物中除去。

在本领域中已描述了其它方法，该方法从2-羟乙基苯酚前驱体开始，并且在该前驱体中苯酚的取代基被引入或修改。

WO2008/110908A1公开了一种从酪醇起始的方法。在保护羟乙基基团后，将第二羟基引入酚环。脱保护后，获得羟基酪醇。然而，该反应从酪醇起始，酪醇与羟基酪醇是密切相关的，并且酪醇是一种昂贵的食品添加剂。另外，由于保护和脱保护步骤，合成是低效的。

WO2009/153374公开了一种从黄樟油素起始的方法。然而，黄樟油素是昂贵的，且也是有毒的，并且该方法在最后的步骤中需要致癌性的六甲基磷酰三胺（HMPT）。

综上所述，本领域中已知的用于通过有机合成制备羟基酪醇的方法往往是繁杂并且也是昂贵的。此外，这些方法使用往往不容易获得的起始材料。一些反应需要高的温度或压强，这进一步增加了能耗和成本。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种用于制备羟基酪醇的克服上述问题的方法。本发明将提供一种简单而有效的用于制备羟基酪醇的方法。羟基酪醇的产率将是高的。这一方法是在温和的条件下并且在少量的处理步骤下可应用。起始原料、催化剂、以及进一步使用的试剂将容易获得。在食品添加剂中不合乎期望的有毒的副产物将得到避免。由于在温和的条件下的反应是环境友好的，因此，本发明所要解决的问题也是提供一种不影响环境的方法。

具体实施方式

出乎意料地，本发明所要解决的问题通过根据权利要求所述的方法得到解决。在整个说明书中公开本发明的进一步的实施方式。

本发明的主题是用于制备羟基酪醇的方法，在该方法中使用丁子香酚作为起始原料。

丁子香酚（4-烯丙基-2-甲氧基苯酚；2-甲氧基-4-（2-丙烯基）苯酚；CAS97-53-0）是烯丙基链取代的邻甲氧基苯酚。它是苯丙类的化合物的成员。它是一种油状液体，并且可以从天然油中萃取，天然油如丁香油、豆蔻、肉桂、罗勒和月桂叶。丁子香酚可大量获得，且相对便宜。

在本发明的优选实施方式中，丁子香酚转化为4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚，其随后被转化为羟基酪醇。

在整体反应中，丁子香酚的甲氧基转化为羟基，并且4-烯丙基被转换成4-（2-羟基乙基）基团。

优选地，该方法包括以下步骤：

(a)丁子香酚的烯丙基双键的氧化。

在氧化步骤（a）中，进行烯丙基基团的轻度氧化。获得氧化的中间体。在氧化步骤中，丁子香酚的烯丙基双键被裂解或不裂解并且被部分氧化。烯丙基基团的C=C双键可以被氧化裂解成取代的苯基乙醛和甲醛。可选地，可以对C=C双键进行氧化加成以得到氧化的中间体，如1,2-二醇，其衍生物，1,2-二卤化物或2-卤代乙醇。在可选地将卤化物转换成羟基后，中间体可以被裂解成取代的苯乙醛。

优选地，选择试剂和反应条件，以便使丁子香酚的C=C双键选择性地发生转化，同时如甲氧基等分子的其余部分保持不改性。

在本发明的一优选实施方式中，所述氧化步骤（a）在氧化剂的存在下进行，该氧化剂从臭氧、过氧化氢、KMnO₄、OsO₄、与氧组合的Pd（II）盐（优选如在J.Am.Chem.Soc.2009,3848中所描述的）、卤素中选择，任选地在水、RuO₄和CrO₃的存在下进行。在氧化剂中，臭氧是优选的，因为它使丁子香酚中的C=C双键能彻底地、选择性地氧化裂解，并且不会导致有毒的副产物的形成。

结果发现，在碱的存在下，丁子香酚的臭氧分解以较高产率进行。因此，氧化步骤（a）优选在催化量的碱的存在下进行。在具体的实施方式中，碱选自碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，和如乙酸盐、草酸盐、甲酸盐和丙酸盐等羧酸盐。具体的例子包括，但不限于，Ca(OH)₂、NaOH、MgCO₃、Na₃PO₄、乙酸钠、草酸钠和甲酸钠。优选地，该碱是如Na₂CO₃、K₂CO₃或NaHCO₃等碳酸盐或碳酸氢盐。

在本发明的一优选实施方式中，氧化步骤（a）之后是步骤：

(b)反应产物使用还原剂还原以得到4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚。

还原剂可以是任何能够将来自步骤（a）的氧化的中间体还原成为2-羟烷基化合物的试剂。例如，还原剂可以是硼氢化物，氢化铝，如钠、铝、锌或镁等金属，如二氢吡啶或异丙醇等有机氢化物源，或在氢化催化剂的存在下的氢。

在一优选的实施方式中，从步骤（a）产生的苯乙醛还原成为相应的醇是在催化剂的存在下通过氢化催化进行的，该催化剂选自钯、铑、钌、铂和镍。可选地，该氢化催化剂是由如碳或BaSO₄等载体支承。在合适的例如水、醇、酯、醚、羧酸或它们的混合物等溶剂中进行氢化。优选地，在室温下或在较高温度下进行反应。在本发明的进一步优选的实施方式中，还原剂选自钠、AlH₃、B₂H₄、LiBH₄、KBH₄、NaBH₄和LiAlH₄。

在一优选的实施方式中，使用臭氧作为氧化剂进行氧化步骤（a），并且使用NaBH₄作为还原剂进行随后的还原步骤（b）。优选地，在氧化步骤（a）之后，接着还原步骤（b），得到4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚（高香草醇）。

在本发明的一优选的实施方式中，氧化步骤（a）和/或还原步骤（b）在选自甲醇、二氯甲烷、二氯亚甲烷、乙醇、乙酸乙酯和它们的混合物中的溶剂中进行。在一优选的实施方式中，溶剂是甲醇和二氯甲烷的混合物。优选地，该混合物是在1:4至4:1之间的比值，优选为1:1。

在本发明的一优选的实施方式中，氧化步骤（a）和/或还原步骤（b）在温度低于25℃或低于0℃进行，优选低于50℃。在一优选的实施方式中，氧化剂是臭氧并且氧化在-78℃进行。

在本发明的一优选实施方式中，氧化步骤（a）和还原步骤（b）在同一反应批次中进行。优选地，在氧化步骤（a）之后，直接加入还原剂到反应混合物。在本实施方式中，氧化产物的中间体隔离是没有必要的。

本发明的另一个主题是用于从丁子香酚制备4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚的方法。如上所示，高香草醇是在羟基酪醇的合成中有价值的中间体。另外，高香草醇本身是一种有价值的化合物，该化合物可以用作抗氧化剂，或作为用于合成其他的羟基酪醇衍生物的起始原料。

在本发明的一优选实施方式中，接着还原步骤（b）的是步骤：

(c)4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚的脱甲基化。

优选地，甲氧基转化为羟基基团，而不会影响起始材料的其他两个羟基基团。

甲氧基芳烃转化为苯酚可以用各种试剂来完成，或者在酸性的反应条件下或碱性的反应条件下。甲氧基的亲核裂解可以通过使用较强的亲核试剂的处理来获得，该亲核试剂如硫醚、硫醇、氰化物、或例如在吡啶中或在其它合适的溶剂中的碘化钠等碘化物。酸性条件包括用HCl、HBr、或HI的处理。

在本发明的一优选实施方式中，甲氧基的亲核裂解使用亲核试剂进行，该亲核试剂选自NaCN、NaI、硫脲、2-巯基苯并噻唑、钠或钾N,N-二乙基二硫代氨基甲酸（Et2N-C(=S)-SM;M=Na,K）、半胱氨酸、蛋氨酸、或烷基硫醇。

在本发明的一优选实施方式中，脱甲基化步骤（c）在硫醇的存在下，组合路易斯酸、金属硫醇盐和/或金属醇盐进行。特别优选的是路易斯碱和硫醇的组合。这种硬酸和软亲核试剂的组合在现有技术（Node等，J.Org.Chem.1980,45,4275-4277）中是已知的。使用硫醇和金属醇盐或金属硫醇盐的组合的特定的脱甲基化在Frey等，2003，Tetrahedron,59,6363-6373中是已知的。

在本发明的一优选实施方式中，路易斯酸是金属卤化物，优选AlCl₃或AlBr₃，并且硫醇是链烷醇，优选乙硫醇或正十二烷基硫醇。在本发明的一优选实施方式中，脱甲基是在AlCl₃和乙硫醇的存在下进行的。

优选地，金属醇盐是甲醇钠，金属硫醇盐是乙硫醇钠，以及硫醇是乙硫醇或1-十二烷硫醇。

在本发明的一优选实施方式中，该方法包括步骤：

（a）使用臭氧的丁子香酚双键的氧化，

（b）使用还原剂的该反应产物的还原，还原剂优选NaBH₄，以及

（c）使用金属卤化物和硫醇基将步骤（b）所得到的4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚脱甲基化，该金属卤化物和硫醇基优选三氯化铝和乙硫醇。

正如上文所述的，在本发明的方法中优选的氧化步骤（a）是用臭氧进行的。优选地，臭氧在搅拌的同时以预定速率起泡通过反应混合物。优选为在30分钟至5小时之间，更优选为在1小时至3小时之间的反应时间之后，停止臭氧添加。优选地，残留的臭氧用惰性气体去除。随后，添加还原剂以将中间产物转换成乙基烃基化合物。臭氧反应优选在温度低于0℃或低于-50℃下进行。

在一优选的实施方式中，还原步骤（b）在将温度升高至室温的同时进行。在一般情况下，优选的还原步骤（b）是在温度低于25℃下进行。进一步优选地，该中间产物使用有机溶剂萃取。

当使中间体羟乙基化合物转换成羟基酪醇时，优选地，首先在硫醇中提供金属卤化物的溶液或悬浮液。接着，将羟乙基中间体慢慢加入。优选地，脱甲基化反应在低于50℃的温度下进行，优选为在室温下进行。反应时间可以是在30分钟至72小时之间，优选在10至50小时之间。优选地，该产物用如乙酸乙酯等有机溶剂萃取。

在本发明的另一实施方式中，在第一步骤中使丁子香酚脱甲基化，并且随后将反应产物转化为羟基酪醇。对于脱甲基化反应，可以使用上面公开的用于步骤（c）的条件和反应物。其结果是，获得4-烯丙基-2-羟基苯酚。优选地，根据如上面所述的步骤（a）及（b），该中间体通过氧化和可选的还原可进一步转化为羟基酪醇。

优选地，根据本发明所述的丁子香酚转化为羟基酪醇的总产率，至少为60％，更优选至少为70％或80％。

本发明的方法解决了本发明所要解决的问题。本发明提供了一种简单而有效的用于制备羟基酪醇的方法。根据本发明，可以在一种高效且温和的反应中并以相对高的产率得到羟基酪醇。起始化合物是天然产物丁子香酚，其是容易获取的且相对便宜。该反应只需要有限数目的方法步骤。在这方面，氧化（a）和还原（b），可以在同一批次中接着进行，并因此可以被认为是一个反应步骤。

该方法可以使用容易获取的、廉价的、和在食品应用中相对无毒的试剂和催化剂进行。

此外，中间体高香草醇可以在简单的并有效的反应中获得。

本发明的方法不需要苛刻的反应条件。处理步骤可以在室温或较低的温度下进行。不一定要在高温度、高压强或其它极端条件下进行反应步骤。本发明的方法可以在温和条件下进行，且没有或只有少量的不期望的副产物，尤其当使用臭氧作为氧化剂时。由于本发明的方法使用温和的化学品，并且不需要高能量消耗，因此整个方法是环保的。由于起始化合物丁子香酚是一种天然产物，因此整体方法避免石油衍生的起始原料，并且是可持续的。

示例

臭氧分解路线：

方案1：臭氧分解反应路线的示例：

示例1：从丁子香酚制备4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚（12）

臭氧气体在-78℃下起泡进入在甲醇-二氯甲烷（1:1，200mL）中的丁子香酚（5.0克，30.5毫摩尔）和催化量的NaHCO₃（0.1克）的溶液中。在该温度下搅拌2.0小时后，臭氧由氮气替换。15分钟后，将NaBH₄（1.21克，32毫摩尔，1.05当量）部分地加入到反应混合物中。当添加完成时，移除干冰-丙酮浴，并将反应混合物缓慢地温热至室温。在室温下搅拌2小时后，将溶剂在减低的压强下蒸发。加入食盐水（100毫升），并用乙酸乙酯（3×100毫升）萃取所产生的混合物。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，并浓缩以得到橙色油状物（4.0克，80％）。¹H NMR（400兆赫，DMSO-d6）：δ8.64（br s，1H），6.76（d，J=2.0赫兹，1H），6.66（d，J=8.0赫兹，1H），6.58（dd，J=8.0，2.0赫兹，1H），4.56（t，J=5.1赫兹，1H，-OH），3.74（s，3H），3.55（m，2H），2.61（t，J=7.3赫兹，2H）。¹³C NMR（100兆赫，DMSO-d6）：δ147.4，144.8，130.4，121.1，115.4，113.2，62.7，55.6，38.8。

示例2：从4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚（12）制备羟基酪醇

往冰-水浴冷却的乙硫醇（16毫升）中的氯化铝（3.1克，23.3毫摩尔，4.0当量）搅拌的溶液中加入4-（2-羟基-乙基）-2-甲氧基苯酚（0.99克，5.9毫摩尔）。该反应物在0℃下搅拌2小时，并在室温搅拌40小时。将反应物倾入冰水（50毫升）并用稀HCl（10mL）酸化。通过蒸发除去乙硫醇，并加入食盐水。用乙酸乙酯（3×20毫升）萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥并浓缩组合的萃取物以得到红色油状物（0.86克，94.7％）。¹H NMR（400兆赫，DMSO-d6）：δ8.69（br s，1H），8.59（br s，1H），6.60（d，J=7.8赫兹，1H），6.58（d，J=2.0赫兹，1H），6.42（dd，J=7.8，2.0赫兹，1H），4.55（t，J=5.2赫兹，1H，-OH），3.50（m，2H），2.53（t，J=7.3赫兹，2H）。¹³C NMR（100兆赫，DMSO-d6）：δ144.9，143.4，130.31，119.6，116.4，115.5，62.7，38.6。

Claims

1.一种用于羟基酪醇的制备的方法，其中，丁子香酚作为起始原料被使用。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述丁子香酚被转化为4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚，其随后转化为羟基酪醇。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其包括以下步骤：

（a）所述丁子香酚的烯丙基双键的氧化。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述氧化步骤（a）在氧化剂的存在下进行，该氧化剂选自臭氧、过氧化氢、KMnO₄、OsO₄、与氧组合的Pd（II）盐、卤素、RuO₄和CrO₃。

5.根据权利要求3和4中的至少一项所述的方法，其中，所述氧化步骤（a）在催化量的碱的存在下进行，所述碱优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或羧酸盐。

6.根据权利要求3和5中的至少一项所述的方法，其中，所述氧化步骤（a）之后接着是步骤：

（b）所述反应产物使用还原剂还原，以得到4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述还原剂选自如NaBH₄等硼氢化物，如LiAlH₄等铝氢化物，如钠、铝、锌或镁等金属，如二氢吡啶或异丙醇盐等有机氢化物源，以及氢化催化剂的存在下的氢。

8.根据权利要求3至7中的至少一项所述的方法，其中，所述氧化步骤（a）和/或所述还原步骤（b）在选自甲醇、二氯甲烷、二氯亚甲烷、乙醇、乙酸乙酯和它们的混合物中的溶剂中进行。

9.根据权利要求3至8中的至少一项所述的方法，其中，所述氧化步骤（a）和/或所述还原步骤（b）在低于25℃的温度下进行，优选低于0℃。

10.根据权利要求6至9中的至少一项所述的方法，其中，在同一反应批次进行所述氧化步骤（a）和所述还原步骤（b）。

11.根据权利要求3至10中的任一项所述制备4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚的方法。

12.根据权利要求6至11中的至少一项所述的方法，其中，所述还原步骤（b）之后接着是步骤：

（c）所述4-（2-羟乙基）-2-甲氧基苯酚的脱甲基化。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述脱甲基化步骤（c）在硫醇的存在下，组合路易斯酸、金属硫醇盐和/或金属醇盐进行。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述脱甲基化步骤（c）在AlCl₃以及乙硫醇的存在下进行。

15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述丁子香酚在第一步骤中被脱甲基化，并且其中所述反应产物随后被转化为羟基酪醇。