CN104547420A - 一种中药组合物的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种中药组合物在制备护理或治疗糖尿病周围神经病变性疼痛药物中的新用途。该中药组合物是由生地、柴胡、牛膝、大黄、牡蛎、牡丹皮、丹参、茯苓、山药、泽泻、赤芍、昆布、夏枯草、桃仁、海藻、玄参等中药材组成，通过现代制药技术加工成常用剂型。该中药组合物在护理或治疗糖尿病周围神经病变性疼痛方面具有见效快、效果好、标本兼治、调治结合等技术优势，并且其制备工艺成本低、药效稳定、易于推广应用。

Description

一种中药组合物的新用途

技术领域

本发明公开一种中药组合物的新用途，具体涉及一种中药组合物在制备护理或治疗糖尿病周围神经病变性疼痛药物中的新用途，属于中医药领域。

背景技术

糖尿病是威胁人类健康的常见疾病，糖尿病周围神经病理性疼痛是糖尿病常见慢性并发症，其发病率高达60-90%，常发生于病程长、血糖控制差、吸烟的患者中。早期的临床表现为钝痛、烧灼痛、刺痛、刀割样痛、撕裂样痛、压缩痛或痉挛性疼痛，常发生于足、腿、手和胳膊等部位，呈手套袜子样分布范围，一般从下肢开始，晚间有加剧趋势，严重干扰患者睡眠，影响患者的情绪和正常生活。

糖尿病周围神经病变引起肢体疼痛及温度的感觉功能下降。病人通常对外伤所引起的疼痛及高温不敏感，容易引起肢体损伤及烫伤。由于糖尿病人愈合能力差，神经病变又会引起肢体血管功能障碍，从而引起缺血，当肢体损伤或烫伤后很难愈合，这也是糖尿病病人截肢的最常见原因。由于糖尿病周围神经病变性疼痛的发病机制尚未完全清楚，使得其治疗成为世界疼痛领域一大难题。

目前已有大量的检查手段来诊断特定区域的神经病变和神经痛，但对糖尿病引起的周围神经病变性疼痛的评估和相应护理对策较少，也尚未发现对病因或症状都完全有效的药物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种中药组合物在制备护理或治疗糖尿病周围神经病变性疼痛药物中的新用途，开发一种护理或治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的中药组合物，并且该中药组合物要能利用现代制药技术制成方便易用的成品制剂。

为解决上述技术问题，发明人从自身多年的中医临床经验出发，依据中药配伍规律，结合现代制药技术的特点，重新配伍药材，并通过临床实践反复验证和调整，最终发明一个对护理或治疗糖尿病周围神经病变性疼痛有显著治疗效果的中药组合物，所述中药组合物包括如下重量份的原料：：

生地11-22份、柴胡12-24份、牛膝13-27份、大黄13-26份、牡蛎6-17份、牡丹皮10-20份、丹参15-31份、茯苓15-30份、山药14-28份、泽泻8-19份、赤芍10-20份、昆布9-19份、夏枯草14-32份、桃仁13-29份、海藻9-23份、玄参12-26份。

从临床实践过程中筛选出的具有最佳治疗效果的组方配比为：

生地20份、柴胡22份、牛膝20份、大黄25份、牡蛎15份、牡丹皮18份、丹参28份、茯苓30份、山药26份、泽泻17份、赤芍11份、昆布16份、夏枯草30份、桃仁27份、海藻18份、玄参25份。

本发明中药制剂的制备工艺为以下步骤：

步骤（1）、按组方比例准确称取各味中药材，备用；

步骤（2）、将生地、牛膝、大黄、牡蛎、丹参、赤芍、桃仁分别磨碎，过40目筛，用5倍重量的石油醚（60-90℃），在80℃回流脱脂4h，药渣以85%的乙醇回流提取3次，提取液浓缩成65℃下相对密度为1.25的稠膏，备用；

步骤（3）、把柴胡、牡丹皮、茯苓、山药、泽泻、昆布、夏枯草、海藻、玄参分别粉碎，混合，加药材8倍重量的纯化水，在功率为350W，温度为65℃条件下微波提取3次，每次30分钟，过滤，把3次滤液混合，浓缩滤液得到在65℃下相对密度为1.15的浓缩液；

步骤（4）、将浓缩液加等体积的乙醇使其沉淀，充分搅拌，离心，取上清液减压蒸馏除去乙醇，并浓缩成65℃下相对密度为1.25的稠膏，与（2）步骤所得的稠膏合并，加0.4倍总稠膏重量的糊精，搅拌，在70℃条件下减压干燥，得干浸膏，粉碎，过80目筛，即为中药原料粉，备用；

步骤（5）、将中药原料粉添加辅料制成片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂等剂型，即为成品。

本发明中药制剂所用原料的来源和性质特点：

生地：本品为玄参科植物地黄的新鲜或干燥块根。味甘，性寒；归心、肝、肾经；清热、生津、润燥、滑肠、破瘀、生新、止痛、调经、止血。

柴胡：本品为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根。味苦，性微寒；归肝、胆经；和解表里，疏肝，升阳。

牛膝：本品为苋科植物牛膝的干燥根。味苦、酸，性平；归肝、肾经；补肝肾，强筋骨，逐瘀通经，引血下行。

大黄：本品为蓼科植物掌叶大黄、 唐古特大黄或药用大黄的干燥根及根茎。味苦，性寒；归脾、胃、大肠、肝、心包经；泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经。

牡蛎：本品为牡蛎科动物长牡蛎、大连湾牡蛎或近江牡蛎的贝壳。味咸，性微寒；归肝、胆、肾经；重镇安神，潜阳补阴，软坚散结。

牡丹皮：本品为毛茛科植物牡丹的干燥根皮。味苦、辛，性微寒；归心、肝、肾经；清热凉血，活血化瘀。

丹参：本品为唇形科植物丹参的干燥根及根茎。味苦，性微寒；归心、肝经；祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。

茯苓：本品为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核。味甘、淡，性平；归心、脾、肾经；渗湿利水、健脾和胃、宁心安神。

山药：本品为薯蓣科植物薯蓣的干燥根茎。味甘，性平；归脾、肺、肾经；补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。

泽泻：本品为泽泻科植物泽泻的干燥块茎。味甘，性寒；归肾、膀胱经；利小便，清湿热。

赤芍：本品为毛茛科植物芍药或川赤芍的干燥根。味苦，性微寒；归肝经；清热凉血，散瘀止痛。

昆布：本品为海带科植物海带或翅藻科植物昆布（鹅掌菜）的干燥叶状体。味咸，性寒；归肝、胃、肾经；软坚散结，消痰，利水。

夏枯草：本品为唇形科植物夏枯草的干燥果穗。味辛、苦，性寒；归肝、胆经；清火，明目，散结，消肿。

桃仁：本品为蔷薇科植物桃或山桃的干燥成熟种子。味苦、甘，性平；归心、肝、大肠经；活血祛瘀，润肠通便。

海藻：本品为马尾藻科植物海蒿子或羊栖菜的干燥藻体。味苦、咸，性寒；归肝、胃、肾经；软坚散结，消痰，利水。

玄参：本品为玄参科植物玄参的干燥根。味甘、苦、咸，性微寒；归肺、胃、肾经；凉血滋阴，泻火解毒。

本发明中药组方的组方分析：

本发明中药组方是以牡丹皮、牛膝、赤芍、山药、桃仁为君药，活血化瘀、逐瘀通经、补脾养胃、活血祛瘀；以牡蛎、茯苓、泽泻、生地为臣药，调经止痛、潜阳补阴、软坚散结；以昆布、夏枯草、海藻、大黄为佐药，消痰利水、散结消肿、凉血解毒；以柴胡、丹参、玄参为使药，和解表里、活血通经、凉血滋阴；君臣佐使诸药配合，相辅相成，协同作用，共同达到健脾补气、活血养经、活络通络、止痛散瘀等功效，对护理或治疗糖尿病周围神经病变性疼痛有显著地治疗效果。

与现有技术相比，本发明中药组合物在护理或治疗糖尿病周围神经病变性疼痛方面具有见效快、效果好、标本兼治、调治结合等治疗优势，并且其制备工艺成本低、药效稳定、易于推广应用。

药理实验资料：

（一）本发明中药组合物对糖尿病周围神经病变性疼痛模型大鼠的影响

1、试验材料

1.1 实验动物及实验用品

健康雄性SD大鼠100只，体重180～220g，SPF级；

链脲佐菌素(STZ，sigma公司生产，美国)；

ZHLUO/B型鼠尾光热测痛仪；

YLS3E型电子压痛仪（购自安徽淮北正华生物仪器设备有限公司）；

STZ溶液配制：将STZ溶于pH 4.2、0.1mmol/L柠檬酸缓冲液中，溶液现用现配，浓度为3.75%(W/V)，即0.5ml/100g。

1.2 试验模型的建立

100只大鼠随机留取12只作为正常对照组，其余88只大鼠禁食12h后按75 mg·kg^-1一次性腹腔注射STZ溶液。

血糖测定：造模7d后测尾静脉血糖，血糖≥16mmol/L则为糖尿病大鼠，实验中有80只大鼠成功建成DM模型(模型组)。STZ注射前和注射后第7、21、35、49d检测血糖，血糖低于16mmol/L则弃用。

机械痛阈测定：于STZ注射前、注射后21、35、49d测定机械痛阈。将大鼠置于装有音频放大器的透明有机玻璃固定筒内，鼠尾露筒外，在距尾尖5cm处标记。大鼠适应环境15min，待大鼠梳理和探究活动消失后，将鼠尾标记处置于电子压痛仪压头处，向鼠尾施压(每秒增加10g)，当大鼠出现疼痛反应如嘶鸣、挣扎则停止施压，记录施压数据(g)，连续测定5次,每次间隔10min，取平均值作为机械痛阈值。若压力值超过500g则剔除。

热痛阈测定：测定时间点、准备方法同机械痛阈。ZHLUO/B型鼠尾测痛仪的加热温度设定为49℃，达到设定值后将辐射光源对准距尾尖4cm处，记录从光照开始到鼠尾翘起的时间(s)。若光照时间超过15s鼠尾仍未翘起则剔除，测定5次,每次间隔10min，取均值作为热痛阈值。

造模结果：注射链脲佐菌素的大鼠经血糖测定筛选、机械痛阈和热痛阈筛选后剩余大鼠即为造模成功的糖尿病神经病理性疼痛大鼠，大鼠造模成功70只。

1.3 动物分组及给药

选取成功造模的糖尿病神经病理性大鼠40只，随机分成4组，每组10只，分别给予下列药物，另增加1个正常对照组10只。

 正常组：灌胃给予蒸馏水；

    模型组：灌胃给予蒸馏水；

加巴喷丁组：灌胃给予120mg/kg的加巴喷丁；

本发明中药组：灌胃给予60g总生药量/kg的本发明实施例3制备的胶囊剂；

各给药组药物用适量蒸馏水溶解，灌胃给药，每天给药一次。给药7d后，测定各给药组大鼠的机械痛阈值和热痛阈值。痛阈值的增加幅度越高，表示镇痛效果越好。

1.4 数据处理

将以上所得实验数据按照以下方法进行统计学处理：

采用SPSS13.0统计软件，计算数据以均数±标准差（`x±s）表示，多组资料比较采用方差分析，组内比较采用t检验。以p<0.05为有统计学意义。

2、试验结果

试验结果表明（见表1）：

（1）与正常组相比，模型组机械痛阈和热痛阈下降显著（p<0.01），表明采用注射链脲佐菌素所得糖尿病周围神经病变性疼痛大鼠模型理想，符合实验需要；加巴喷丁对模型大鼠机械痛阈和热痛阈有一定的升高作用，且与模型组相比具有统计学意义，但是其治疗效果并不随治疗时间延长而增强。

（2）与模型组相比，本发明中药组和加巴喷丁组对糖尿病周围神经病变性疼痛表现出显著的治疗作用。

（3） 与加巴喷丁组相比，本发明中药组对模型大鼠的机械痛阈和热痛阈的改善具有显著性差异（p<0.05）。这表明本发明的中药组合物对糖尿病周围神经病变性疼痛的治疗效果显著优于加巴喷丁。

表1 中药组合物对糖尿病周围神经病变性疼痛模型大鼠的治疗作用

注：与正常组比较^▲▲p＜0.01；

与模型组比较^#p＜0.05，与模型组比较^##p＜0.01；

与加巴喷丁组比较^*p＜0.05。

（二）本发明中药组合物对神经病理性疼痛模型大鼠的疗效观察

1、实验方法

雄性SD大鼠60只。采用L5/L6脊髓神经结扎模型，检验对神经病理性疼痛的镇痛作用。即，在苯巴比妥麻醉下，用丝线对雄性SD大鼠的左侧L5和L6坐骨神经进行结扎手术，采用冯弗莱纤维丝在神经结扎大鼠的手术侧肢体上施加重量，直到看到回避反应为止，将看到回避反应时的最小强度（g）作为痛觉阈值（g）。从手术日起7-14天后、在稳定了并且看到阈值的降低后进行药物评价。进行药物评价的前一天实施冯弗莱测试进行分组，以减少痛觉阈值的平均值的变动。选取40只试验SD大鼠共分为4组，每组10只，具体分组如下：

模型对照组：灌胃给予蒸馏水；

中药A组：灌胃给予20g总生药量/kg的实施例1制备的片剂；

中药B组：灌胃给予20g总生药量/kg的实施例2制备的胶囊剂；

中药C组：灌胃给予20g总生药量/kg的实施例3制备的胶囊剂；

各实验组给药3小时后测定痛觉阈值。以正常侧肢体的痛觉阈值作为100%，手术侧肢体的痛觉阈值作为0%时药物的痛觉阈值改善率（平均值±标准偏差）作为药物评价的指标。评价方法采用的是S.K.Joshi等人的方法（Neuroscience，2006年143卷p587-596）。使用Student-t检验，进行模型组与给药组之间的显著性差异检验。

2. 实验结果

试验结果表明（如表2）：

（1）与模型组相比，灌胃给药的各实验组显示出显著的差异，而且还显示出痛觉阈值改善到正常侧肢体阈值水平的效果。这说明本发明中药组合物具有使由神经障碍导致的痛觉阈值恢复到正常水平的镇痛作用。

（2）在镇痛效果上，中药组合物A～C共计3个组之间也存在差异。中药C组的镇痛作用显著优于中药A、B组，这说明不同重量配比的中药组合物对神经病理性疼痛的镇痛作用有差异，尤其以本发明实施例3中药组合物治疗神经病理性疼痛的效果最佳。

表2  本发明中药组合物对神经病理性疼痛模型大鼠的疗效

注：与模型组比较^##p＜0.01；

与中药A组相比，^▲p＜0.05；

与中药B组相比，^△p＜0.05。

具体实施方式

以下通过具体实施方法进一步描述本发明，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。在本发明的内容、精神和/或范围内，对本发明技术特征的替换和/或组合，对本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明之中。

实施例1

组分：生地11kg、柴胡12kg、牛膝13kg、大黄13kg、牡蛎6kg、牡丹皮10kg、丹参15kg、茯苓15kg、山药14kg、泽泻8kg、赤芍10kg、昆布9kg、夏枯草14kg、桃仁13kg、海藻9kg、玄参12kg。

制备方法：

步骤（1）、按组方比例准确称取各味中药材，备用；

步骤（2）、将生地、牛膝、大黄、牡蛎、丹参、赤芍、桃仁分别磨碎，过40目筛，用5倍重量的石油醚（60-90℃），在80℃回流脱脂4h，药渣以85%的乙醇回流提取3次，提取液浓缩成65℃下相对密度为1.25的稠膏，备用；

步骤（3）、把柴胡、牡丹皮、茯苓、山药、泽泻、昆布、夏枯草、海藻、玄参分别粉碎，混合，加药材8倍重量的纯化水，在功率为350W，温度为65℃条件下微波提取3次，每次30分钟，过滤，把3次滤液混合，浓缩滤液得到在65℃下相对密度为1.15的浓缩液；

步骤（4）、将浓缩液加等体积的乙醇使其沉淀，充分搅拌，离心，取上清液减压蒸馏除去乙醇，并浓缩成65℃下相对密度为1.25的稠膏，与（2）步骤所得的稠膏合并，加0.4倍总稠膏重量的糊精，搅拌，在70℃条件下减压干燥，得干浸膏，粉碎，过80目筛，即为中药原料粉，备用；

步骤（5）、将中药原料粉添加辅料制成片剂。

实施例2

组分：生地22kg、柴胡24kg、牛膝27kg、大黄26kg、牡蛎17kg、牡丹皮20kg、丹参31kg、茯苓30kg、山药28kg、泽泻19kg、赤芍20kg、昆布19kg、夏枯草32kg、桃仁29kg、海藻23kg、玄参26kg。

制备方法：

步骤（1）、按组方比例准确称取各味中药材，备用；

步骤（2）、将生地、牛膝、大黄、牡蛎、丹参、赤芍、桃仁分别磨碎，过40目筛，用5倍重量的石油醚（60-90℃），在80℃回流脱脂4h，药渣以85%的乙醇回流提取3次，提取液浓缩成65℃下相对密度为1.25的稠膏，备用；

步骤（3）、把柴胡、牡丹皮、茯苓、山药、泽泻、昆布、夏枯草、海藻、玄参分别粉碎，混合，加药材8倍重量的纯化水，在功率为350W，温度为65℃条件下微波提取3次，每次30分钟，过滤，把3次滤液混合，浓缩滤液得到在65℃下相对密度为1.15的浓缩液；

步骤（4）、将浓缩液加等体积的乙醇使其沉淀，充分搅拌，离心，取上清液减压蒸馏除去乙醇，并浓缩成65℃下相对密度为1.25的稠膏，与（2）步骤所得的稠膏合并，加0.4倍总稠膏重量的糊精，搅拌，在70℃条件下减压干燥，得干浸膏，粉碎，过80目筛，即为中药原料粉，备用；

步骤（5）、将中药原料粉添加辅料制成胶囊剂。

实施例3

组分：生地20kg、柴胡22kg、牛膝20kg、大黄25kg、牡蛎15kg、牡丹皮18kg、丹参28kg、茯苓30kg、山药26kg、泽泻17kg、赤芍11kg、昆布16kg、夏枯草30kg、桃仁27kg、海藻18kg、玄参25kg。

制备方法：

步骤（1）、按组方比例准确称取各味中药材，备用；

步骤（2）、将生地、牛膝、大黄、牡蛎、丹参、赤芍、桃仁分别磨碎，过40目筛，用5倍重量的石油醚（60-90℃），在80℃回流脱脂4h，药渣以85%的乙醇回流提取3次，提取液浓缩成65℃下相对密度为1.25的稠膏，备用；

步骤（3）、把柴胡、牡丹皮、茯苓、山药、泽泻、昆布、夏枯草、海藻、玄参分别粉碎，混合，加药材8倍重量的纯化水，在功率为350W，温度为65℃条件下微波提取3次，每次30分钟，过滤，把3次滤液混合，浓缩滤液得到在65℃下相对密度为1.15的浓缩液；

步骤（4）、将浓缩液加等体积的乙醇使其沉淀，充分搅拌，离心，取上清液减压蒸馏除去乙醇，并浓缩成65℃下相对密度为1.25的稠膏，与（2）步骤所得的稠膏合并，加0.4倍总稠膏重量的糊精，搅拌，在70℃条件下减压干燥，得干浸膏，粉碎，过80目筛，即为中药原料粉，备用；

（5）步骤（5）、将中药原料粉添加辅料制成胶囊剂。

由于已经通过以上实施例描述了本发明的产品、制备方法及其用途。任何等同替换对于本领域的技术人来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。

Claims (4)

1.一种中药组合物在制备护理或治疗糖尿病周围神经病变性疼痛药物中的新用途，其特征在于，所述中药组合物包括如下重量份的原料：

生地11-22份、柴胡12-24份、牛膝13-27份、大黄13-26份、牡蛎6-17份、牡丹皮10-20份、丹参15-31份、茯苓15-30份、山药14-28份、泽泻8-19份、赤芍10-20份、昆布9-19份、夏枯草14-32份、桃仁13-29份、海藻9-23份、玄参12-26份。

2.根据权利要求1所述的新用途，其特征在于，所述中药组合物包括如下重量份的原料：

生地20份、柴胡22份、牛膝20份、大黄25份、牡蛎15份、牡丹皮18份、丹参28份、茯苓30份、山药26份、泽泻17份、赤芍11份、昆布16份、夏枯草30份、桃仁27份、海藻18份、玄参25份。

3.根据权利要求1-2任一所述的新用途，其特征在于，所述中药组合物的制备工艺为以下步骤：

步骤（1）、按组方比例准确称取各味中药材，备用；

步骤（2）、将生地、牛膝、大黄、牡蛎、丹参、赤芍、桃仁分别磨碎，过40目筛，用5倍重量的石油醚，在80℃回流脱脂4h，药渣以85%的乙醇回流提取3次，提取液浓缩成65℃下相对密度为1.25的稠膏，备用；

步骤（3）、把柴胡、牡丹皮、茯苓、山药、泽泻、昆布、夏枯草、海藻、玄参分别粉碎，混合，加药材8倍重量的纯化水，在功率为350W，温度为65℃条件下微波提取3次，每次30分钟，过滤，把3次滤液混合，浓缩滤液得到在65℃下相对密度为1.15的浓缩液；

步骤（4）、将浓缩液加等体积的乙醇使其沉淀，充分搅拌，离心，取上清液减压蒸馏除去乙醇，并浓缩成65℃下相对密度为1.25的稠膏，与（2）步骤所得的稠膏合并，加0.4倍总稠膏重量的糊精，搅拌，在70℃条件下减压干燥，得干浸膏，粉碎，过80目筛，即为中药原料粉，备用；

步骤（5）、将中药原料粉添加辅料制成成品。

4.根据权利要求1-2任一所述的新用途，其特征在于，所述中药组合物制成片剂、散剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂。