CN104519990B - 微囊的制造方法及微囊 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供一种能够控制粒径、且能够制造水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊的微囊的制造方法。另外，本发明的目的在于，提供一种水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊。本发明为一种微囊的制造方法，其特征在于，具有下述工序：使水性溶液a分散于非极性溶液b中，从而制备乳化液的工序，其中，所述水性溶液a是在水性溶剂中至少溶解有水性溶剂可溶性聚合物和水溶性核剂的水性溶液，所述非极性溶液b是在非极性介质中溶解有乳化剂或分散剂的非极性溶液；以及对所述乳化液在温度20～100℃且压力0.1～0.001MPa的条件下进行加热和/或减压，由此除去所述水性溶剂，形成利用含有所述水性溶剂可溶性聚合物的壳被覆所述水溶性核剂而成的核壳结构的工序，其中，所述水性溶液a相对于所述非极性溶液b的重量比为1/10～1/1。

Description

微囊的制造方法及微囊
技术领域
本发明涉及能够控制粒径、且能够制造水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊的微囊的制造方法。另外，本发明涉及水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊。
背景技术
利用壳将核剂覆盖而得的微囊被用于各个领域。例如，在胶粘剂、壳剂、涂敷剂等用途中所使用的环氧树脂组合物中，为了使环氧树脂、与用于进行环氧树脂的固化的固化剂或固化促进剂形成稳定的单液，而利用壳将作为核剂的固化剂或固化促进剂被覆，使用具有潜伏性的微囊。另外，作为药品，使用利用壳将作为核剂的生理活性物质或药物被覆而成的微囊。在这样的微囊中，需要兼顾核剂的保持性和必要时的释放性。
但是，虽然有时用作核剂的生理活性物质或药物、固化剂或固化促进剂等为水溶性，但与核剂为疏水性的情况相比，核剂为水溶性的微囊或其制造方法的开发相比迟缓。
作为核剂为水溶性的微囊或其制造方法，专利文献1中记载了一种含有聚乙烯醇共聚物、表面活性剂及药物的微囊剂。专利文献2中记载了下述制造方法：在水溶性生理活性物质的微囊的制造方法中，形成将包含水溶性生理活性物质的水溶液作为内水相、将包含生物体内分解性高分子聚合物及油脂类的均匀有机溶剂溶液作为油相的w/o型乳化物，再将有机溶剂除去。
在专利文献1及2这样的现有的方法中，在进行囊化时，例如使用了喷雾干燥法、液中干燥法等。在喷雾干燥法中，将油包水滴型(w/o型)的乳化液向喷雾干燥器的干燥室内喷雾，使其瞬时干燥而得到微囊。对于喷雾干燥法而言，由于微囊的平均粒径、壳厚等变得不均匀，因此存在核剂的保持性或释放性变得不充分的问题。另外，难以控制粒径。
在液中干燥法中，将油包水滴型(w/o型)的乳化液进一步添加至水相中而形成w/o/w型的乳化液，使油相中的溶剂干燥而得到微囊。即使在液中干燥法中，由于利用w/o/w型的包含3相的乳化液，因此也存在微囊的平均粒径变大的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2006/106799号小册子
专利文献2：日本特开平11-79976号公报
发明内容
发明所要解決的课题
本发明的目的在于，提供一种能够控制粒径、且能够制造水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊的微囊的制造方法。另外，本发明的目的在于，提供一种水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊。
用于解决课题的手段
本发明为一种微囊的制造方法，其具有下述工序：使水性溶液a分散于非极性溶液b中，从而制备乳化液的工序，其中，所述水性溶液a是在水性溶剂中至少溶解有水性溶剂可溶性聚合物和水溶性核剂的水性溶液，所述非极性溶液b是在非极性介质中溶解有乳化剂或分散剂的非极性溶液；以及对所述乳化液在温度20～100℃且压力0.1～0.001MPa的条件下进行加热和/或减压，由此除去所述水性溶剂，形成利用含有所述水性溶剂可溶性聚合物的壳被覆所述水溶性核剂而成的核壳结构的工序，其中，所述水性溶液a相对于所述非极性溶液b的重量比为1/10～1/1。
以下，对本发明进行详述。
作为形成利用壳被覆水溶性核剂而成的核壳结构的方法，为了代替以往的喷雾干燥法、利用了w/o/w型的乳化液的液中干燥法等，本发明人进行了下述研究，即，通过对油包水滴型(w/o型)的乳化液进行加热和/或减压而将水滴中的溶剂除去，由此一边使壳和水溶性核剂发生相分离，一边使壳析出。
即，本发明人发现根据下述的微囊的制造方法，即使核剂为水溶性，也可以制造出核剂的保持性及释放性优异的微囊，所述微囊的制造方法具有下述工序：使水性溶液a分散于非极性溶液b中，从而制备乳化液的工序，其中，所述水性溶液a是在水性溶剂中至少溶解有水性溶剂可溶性聚合物和水溶性核剂的水性溶液，所述非极性溶液b是在非极性介质中溶解有乳化剂或分散剂的非极性溶液；以及对所述乳化液在规定条件下进行加热和/或减压，由此除去所述水性溶剂，形成利用含有所述水性溶剂可溶性聚合物的壳被覆所述水溶性核剂而成的核壳结构的工序，其中，将此时的水性溶液a相对于非极性溶液b的重量比设定在规定范围内。另外，本发明人发现根据这样的微囊的制造方法，可以通过对乳化液中的由水性溶液a构成的液滴的尺寸进行调整，从而控制微囊的粒径，至此完成了本发明。
在本发明的微囊的制造方法中，首先，进行使水性溶液a分散于非极性溶液b中，从而制备乳化液的工序，其中，所述水性溶液a是在水性溶剂中至少溶解有水性溶剂可溶性聚合物和水溶性核剂的水性溶液，所述非极性溶液b是在非极性介质中溶解有乳化剂或分散剂的非极性溶液。
在该工序中，通过乳化方法的调整等而对乳化液中的由水性溶液a构成的液滴的尺寸进行调整，由此可以控制微囊的粒径。
上述水性溶液a是通过在水性溶剂中至少溶解水性溶剂可溶性聚合物和水溶性核剂而得到的。
上述水性溶剂只要能够在0～80℃左右将水性溶剂可溶性聚合物和水溶性核剂溶解，就没有特别限定，可根据水性溶剂可溶性聚合物和水溶性核剂来适当选择，例如可举出水、甲醇、水与甲醇的混合溶剂等。
上述水性溶剂可溶性聚合物只要能够溶解于水性溶剂，就没有特别限定，可根据水性溶剂来适当选择，从微囊的产额的观点出发，以及从在形成核壳结构的工序中除去水性溶剂时抑制壳因作为残渣残留的水性溶剂而发生软化，进而微囊发生凝聚的情形的观点出发，20℃下在水性溶剂中的溶解度的优选的下限为0.5重量％，优选的上限为80重量％。溶解度的更优选的上限为50重量％。
需要说明的是，水性溶剂可溶性聚合物在20℃下在水性溶剂中的溶解度是指：在20℃下，在水性溶剂中加入水性溶剂可溶性聚合物时，溶液并未变得不均匀的水性溶剂可溶性聚合物的最大量。
作为上述水性溶剂可溶性聚合物，具体而言，例如可举出：聚乙烯醇、聚乙烯基苯酚、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、琼脂、明胶、聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)、聚(丙烯酸-共-甲基丙烯酸)等。它们可以单独使用，也可以并用2种以上。其中，从能够调整聚合物的极性、分子量等的角度考虑，优选聚乙烯醇、甲基纤维素。另外，为了使溶解于水性溶剂时的粘度上升少，并提高水性溶液a中的固体成分量，还优选使用聚丙烯酸、明胶、聚乙烯吡咯烷酮。
上述水溶性核剂只要能够溶解于水性溶剂，就没有特别限定，20℃下在水性溶剂中的溶解度的优选的下限为0.1重量％，更优选的下限为0.5重量％。
需要说明的是，水溶性核剂在20℃下在水性溶剂中的溶解度是指：在20℃下，在水性溶剂中加入水溶性核剂时，溶液未变得不均匀的水溶性核剂的最大量。
上述水溶性核剂例如可举出固化剂和/或固化促进剂、发泡剂、胶粘剂、墨液、化妆料、香料等。例如，在上述水溶性核剂含有固化剂和/或固化促进剂的情况下，微囊优选用作潜伏性固化剂和/或固化促进剂。上述固化剂和/或固化促进剂没有特别限定，例如可举出酰肼化合物、脂肪族多胺化合物、伯胺化合物、叔胺化合物、咪唑化合物等胺化合物、或者、磷系催化剂等。其中，从在水性溶剂中的溶解度高的观点考虑，优选丙二酸二酰肼、双氰胺、1-苄基-2-甲基咪唑。
在上述水溶性核剂含有发泡剂的情况下，微囊优选用作因光或热而膨胀的微囊型发泡剂。上述发泡剂没有特别限定，例如可举出四唑化合物等。上述四唑化合物没有特别限定，优选3-(1H-四唑-5-基)苯胺。
在上述水溶性核剂含有化妆料的情况下，微囊优选用作因热或压力而释放核剂的微囊型化妆剂。上述化妆料没有特别限定，优选甘油、透明质酸、精氨酸。
根据本发明的微囊的制造方法，即使是上述这种在水性溶剂中的溶解度高且极性高的水溶性核剂(例如，SP值为10以上的水溶性核剂)，也可以制造核剂的保持性及释放性优异的微囊。
需要说明的是，SP值是指：使用冲津俊直、《粘接(接着)》、高分子刊行会、40卷8号(1996)p342-350中记载的、冲津所得的各种原子团的ΔF、Δv值，通过下述式(A)算出的溶解性参数δ。另外，在混合物、共聚物的情况下，表示通过下述式(B)算出的溶解性参数δmix。
δ＝∑ΔF/∑Δv (A)
式中，ΔF、Δv分别表示冲津所得的各种原子团的ΔF、摩尔容积Δv。表示容积百分率或摩尔百分率，
上述水溶性核剂的配合量没有特别限定，但从微囊的内包重量比率、以及水溶性核剂的释放性和保持性的观点考虑，相对于构成壳的原料100重量份的优选的下限为20重量份，优选的上限为150重量份。配合量的更优选的下限为40重量份，更优选的上限为100重量份。
需要说明的是，构成壳的原料是指：在水性溶剂可溶性聚合物中配合根据需要而添加的交联剂等而得的物质。
作为上述水性溶剂可溶性聚合物与上述水溶性核剂的关系，优选上述水溶性核剂在20℃下在水性溶剂中的溶解度、与上述水性溶剂可溶性聚合物在20℃下在水性溶剂中的溶解度之比(水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度)超过1.0。若上述溶解度比超过1.0，则上述水性溶剂可溶性聚合物比上述水溶性核剂先析出，因此可以抑制上述水溶性核剂向非极性溶剂b中漏出的情况。上述溶解度比更优选超过1.2。
上述水性溶液a若是在水性溶剂中至少溶解有水性溶剂可溶性聚合物和水溶性核剂的水性溶液，则还可以含有使水性溶剂可溶性聚合物交联的交联剂。
在使用聚乙烯醇作为上述水性溶剂可溶性聚合物的情况下，作为在上述水性溶液a中添加的交联剂，例如可举出烷氧基钛、钛螯合物、水溶性硅烷偶联剂等。在使用明胶作为上述水性溶剂可溶性聚合物的情况下，作为在上述水性溶液a中添加的交联剂，例如可举出甲醛、戊二醛、钛螯合物、水溶性硅烷偶联剂等。
从乳化液中的由水性溶液a构成的液滴的尺寸及微囊的粒径的观点考虑、以及从选择性地制备油包水滴型(w/o型)的乳化液的观点考虑，上述水性溶液a的粘度的优选的上限为50mPa·s。
上述非极性溶液b通过使乳化剂或分散剂溶解于非极性介质而得到。
上述非极性介质没有特别限定，可根据水性溶剂来适当选择。
作为上述水性溶剂与上述非极性介质的关系，优选非极性介质的沸点高于上述水性溶剂、且上述水性溶剂在20℃下在非极性介质中的溶解度为5重量％以下。通过使用这样的水性溶剂和非极性介质，可以制备稳定的乳化液，并且可以在形成核壳结构的工序中抑制液滴的合一等，因此能够控制微囊的粒径。
需要说明的是，水性溶剂在20℃下在非极性介质中的溶解度是指：在20℃下，将非极性介质和水性溶剂混合并搅拌1天后，通过气相色谱法分析非极性介质时的、非极性介质中所包含的水性溶剂的量。
在上述水性溶剂为水(沸点100℃)的情况下，作为上述非极性介质，例如可举出NORPAR 13、NORPAR 15(以上，Exxon Mobil公司制)等正(链)烷烃系溶剂；EXXSOL D30、EXXSOL D40(以上，Exxon Mobil公司制)等环烷系溶剂；ISOPAR G、ISOPAR H、ISOPAR L、ISOPAR M(以上，Exxon Mobil公司制)等异(链)烷烃系溶剂；辛烷；壬烷；癸烷等。上述溶剂可以单独使用，也可以并用2种以上。其中，从在水中的溶解度低的观点考虑，优选ISOPARH、ISOPAR M。
上述乳化剂只要能够溶解于非极性介质，就没有特别限定，优选乳化剂的HLB为10以下。HLB为10以下的乳化剂可以稳定地制备油包水滴型(w/o型)的乳化液，可以抑制水包油滴型(o/w型)或多层乳剂(w/o/w型)的形成。
作为上述乳化剂，具体而言，例如可举出脱水山梨糖醇单月桂酸酯(HLB8.6)、脱水山梨糖醇单棕酸酯(HLB6.7)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(HLB4.7)、脱水山梨糖醇二硬脂酸酯(HLB4.4)、脱水山梨糖醇单油酸酯(HLB4.3)、脱水山梨糖醇倍半油酸酯(HLB3.7)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(HLB2.1)、脱水山梨糖醇三油酸酯(HLB1.8)等。
相对于非极性介质100重量份，上述乳化剂的添加量的优选的下限为0.05重量份，优选的上限为5重量份。若上述乳化剂的添加量为0.05重量份以上，则可以稳定地制备油包水滴型(w/o型)的乳化液。若上述乳化剂的添加量为5重量份以下，则乳化液中的由水性溶液a构成的液滴的尺寸变得适当，可以得到适当的微囊的粒径。
上述分散剂只要能够溶解于非极性介质，就没有特别限定，优选分子量为1000以上。分子量为1000以上的分散剂可以通过立体排斥而使乳化液中的由水性溶液a构成的液滴稳定。
作为上述分散剂，具体而言，例如可举出聚二甲基硅氧烷、Solsperse 8000、Solsperse 13650、Solsperse 13300、Solsperse 17000、Solsperse 21000(以上，日本Lubrizol公司制)等。
相对于非极性介质100重量份，上述分散剂的添加量的优选的下限为0.1重量份，优选的上限为10重量份。若上述分散剂的添加量为0.1重量份以上，则可以通过立体排斥使乳化液中的由水性溶液a构成的液滴稳定。
在上述非极性溶液b中，还可以添加使水性溶剂可溶性聚合物交联的交联剂。
在上述非极性溶液b中添加的交联剂没有特别限定，例如可举出：六亚甲基二异氰酸酯、油溶性硅烷偶联剂、烷氧基钛、含异氰酸酯的聚合物、含异氰酸酯的低聚物、硅酮烷氧基低聚物(silicone alkoxy oligomers)等。
在使上述水性溶液a分散于上述非极性溶液b来制备乳化液时，可以在水性溶液a中添加非极性溶液b，也可以在非极性溶液b中添加水性溶液a。作为乳化方法，例如可举出：使用均化器进行搅拌的方法、利用超声波照射进行乳化的方法、经过微通道或SPG膜来进行乳化的方法、使用喷雾器进行喷雾的方法、转相乳化法等。
此时的上述水性溶液a相对于上述非极性溶液b的重量比为1/10～1/1。若上述重量比小于1/10，则乳化液中的固体成分量变低，因此微囊的产额变少。若上述重量比超过1/1，则水性溶液a相对于非极性溶液b的体积比例变得过高，无法选择性地制备油包水滴型(w/o型)的乳化液，成为例如o/w/o型等的多层乳剂。其结果是，有时发生由水性溶液a构成的液滴的合一或微囊的凝聚、或者微囊的粒径变大。上述重量比的优选的下限为1/4，优选的上限为2/3。
在本发明的微囊的制造方法中，接下来进行下述工序：对上述乳化液在温度20～100℃且压力0.1～0.001MPa的条件下进行加热和/或减压，由此除去上述水性溶剂，形成利用含有上述水性溶剂可溶性聚合物的壳被覆上述水溶性核剂的核壳结构的工序。通过除去上述水性溶剂，从而可以一边使水性溶剂可溶性聚合物和水溶性核剂发生相分离，一边使水性溶剂可溶性聚合物析出，从而形成核壳结构。
若温度低于20℃或压力超过0.1MPa，则由于为除去水性溶剂而耗费时间，因此水溶性核剂向非极性溶液b中漏出。若温度超过100℃或压力小于0.001MPa，则水性溶剂发生突沸，变得无法形成核壳结构。
在形成核壳结构的工序中，可以通过调整温度及压力的条件，从而在微囊的壳上开孔。由此，能够控制水溶性核剂的保持性及释放性。这样的孔的平均孔径处于随着形成核壳结构的工序中的温度变高而变大的趋势。
例如，在以温度75℃且压力0.1MPa的条件除去水性溶剂的情况下，例如可得到表面具有平均孔径2.5μm左右的孔的平均粒径5μm的微囊(参照图1)。另一方面，在以温度45℃且压力0.1MPa的条件除去水性溶剂的情况下，例如可得到表面不存在孔的平均粒径5μm的微囊(参照图2)。
但是，为了提高常温下的水溶性核剂的保持性，优选微囊的壳不存在孔的情形。为了不存在孔，需要使温度及压力的条件温和，但另一方面从生产性的观点考虑，优选加快上述水性溶剂的蒸发速度。
作为满足上述要求的条件，例如，在上述水性溶剂中包含水的情况下，优选在温度35～70℃且压力0.1～0.01MPa的条件下除去水性溶剂，更优选在位于水的蒸气压曲线上侧那样的温度及压力的条件下除去水性溶剂。另外，例如在上述水性溶剂仅为甲醇的情况下，优选在温度20～55℃且压力0.1～0.04MPa的条件下除去水性溶剂，更优选在位于甲醇的蒸气压曲线上侧那样的温度及压力的条件下除去水性溶剂。
另外，作为形成核壳结构的工序中的温度与上述水性溶剂可溶性聚合物的熔点的关系，从抑制微囊的凝聚的观点考虑，优选上述水性溶剂可溶性聚合物的熔点与形成核壳结构的工序中的温度之差(水性溶剂可溶性聚合物的熔点一形成核壳结构的工序中的温度)超过1℃。需要说明的是，这种微囊的凝聚还可以通过在上述水性溶液a中添加使上述水性溶剂可溶性聚合物交联的交联剂来抑制。
需要说明的是，水性溶剂可溶性聚合物的熔点可以通过使用DSC(例如HitachiHigh-Tech Science Corporation制的EXSTAR DSC6200等)，将5mg的样品在氮气气氛下且5℃/分钟的条件下从室温升温至200℃来进行测定。
可以根据需要将所得的微囊进一步被覆。将微囊进一步被覆的方法没有特别限制，例如可举出：使用了聚苯乙烯等的液中干燥法、利用六亚甲基二异氰酸酯等的界面缩聚、利用硅烷偶联剂或烷氧基钛的缩聚反应等。
所得的微囊在使用纯水反复清洗后，可以通过真空干燥等进行干燥。
根据本发明的微囊的制造方法，可以制造水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊。另外，可以通过调整乳化液中的由水性溶液a构成液滴的尺寸来控制微囊的粒径。此外，通过在形成核壳结构的工序中调整温度及压力的条件，从而可以控制水溶性核剂的保持性及释放性。
通过本发明的微囊的制造方法而得到的微囊也是本发明之一。
从水溶性核剂的保持性及释放性的观点考虑，本发明的微囊的壳厚的优选的下限为0.05μμm，优选的上限为0.8μm。壳厚的更优选的下限为0.08μm，更优选的上限为0.5μm。
需要说明的是，壳厚是指：通过下述式(1)及(2)算出的值、即、通过从囊的平均粒径中减去由囊的体积和内包体积比率算出的水溶性核剂的直径而求得的值。
壳厚＝{囊的平均粒径-水溶性核剂的直径}/2 (1)
水溶性核剂的直径
＝2×{(3×囊的体积×内包体积比率)/(4×π)}(1/3) (2)
从水溶性核剂的保持性及释放性的观点考虑，本发明的微囊的内包体积比率的优选的下限为15体积％，优选的上限为70体积％。内包体积比率的更优选的下限为25体积％，更优选的上限为50体积％。
需要说明的是，内包体积比率是指：利用使用平均粒径算出的囊的体积、和使用气相色谱法测定的水溶性核剂的含量，通过下述式(3)而算出的值。
内包体积比率(％)＝(水溶性核剂的含量(重量％)/水溶性核剂的比重(g/cm3))/囊的体积(cm3) (3)
从水溶性核剂的保持性的观点出发，以及从在形成核壳结构的工序中除去水性溶剂时抑制水溶性核剂向非极性溶液b中漏出的情况的观点出发，本发明的微囊的平均粒径的优选的下限为0.1μm，优选的上限为50.0μm。平均粒径的更优选的上限为10.0μm。
需要说明的是，平均粒径是指：使用扫描型电子显微镜以1视场内可观察到约100个囊的倍率进行观察，利用游标卡尺测定任意选择的50个囊的最长径而得的平均值。
本发明的微囊可以在表面具有孔，也可以使表面不存在孔。这样的孔的平均孔径没有特别限定，从水溶性核剂的保持性的观点考虑，优选的上限为3.0μm。平均孔径的更优选的上限为2.5μm。
需要说明的是，平均孔径是指：准备10视场的图像，所述图像为使用扫描型电子显微镜以1视场内可观察到约10个囊的倍率观察囊而得的图像，利用游标卡尺测定任意选择的25个囊的孔径而得的平均值。
发明效果
根据本发明，可以提供能够控制粒径、且能够制造水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊的微囊的制造方法。另外，根据本发明，可以提供水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊。
附图说明
图1为通过本发明的微囊的制造方法，在温度75℃且压力0.1MPa的条件下除去水性溶剂而得的微囊的电子显微镜照片。
图2为通过本发明的微囊的制造方法，在温度45℃且压力0.1MPa的条件下除去水性溶剂而得的微囊的电子显微镜照片。
具体实施方式
以下列举实施例对本发明更详细地进行说明，但本发明并不仅限定于这些实施例。
(实施例1)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的聚乙烯醇(W-24N、电气化学工业公司制、20℃下在水中的溶解度为16重量％、熔点180℃)3重量份、和作为水溶性核剂的丙二酸二酰肼(SP值18.6、20℃下在水中的溶解度为45重量％)1重量份溶解于水(沸点100℃、在20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.1重量％以下)75重量份中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度为29mPa·s，水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝2.8)。
另一方面，制备在作为非极性介质的异(链)烷烃系溶剂(ISOPAR H、Exxon Mobil公司制、沸点179℃)中包含1重量％的作为乳化剂的脱水山梨糖醇倍半油酸酯的非极性溶液b。
将79重量份的水性溶液a加入375重量份的非极性溶液b中，使用均化器以5000rpm搅拌而进行乳化分散。之后，利用带有减压装置的反应器对所得的乳化液在70℃且0.1MPa的条件下进行加热及减压而除去水，由此得到具有核壳结构的微囊的分散液。使用环己烷对所得的微囊分散液中的微囊反复进行清洗后，进行真空干燥。
(实施例2)
利用带有减压装置的反应器对乳化液在55℃且0.1MPa的条件下进行加热及减压而除去水，除此以外，与实施例1同样地操作而得到微囊。
(实施例3)
利用带有减压装置的反应器对乳化液在45℃且0.1MPa的条件下进行加热及减压而除去水，除此以外，与实施例1同样地操作而得到微囊。
(实施例4)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的明胶(和光纯药工业公司制、20℃下在水中的溶解度为20重量％、熔点40℃(通过利用戊二醛的交联而使熔点消失))3重量份、戊二醛25％水溶液(和光纯药工业公司制)1重量份、和作为水溶性核剂的丙二酸二酰肼(SP值18.6、20℃下在水中的溶解度为45重量％)1重量份溶解于水(沸点100℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.1重量％以下)75重量份中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度为13mPa·s、水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝2.3)。
使用80重量份的该水性溶液a，利用带有减压装置的反应器对乳化液在45℃且0.1MPa的条件下进行加热及减压而除去水，除此以外，与实施例1同样地操作而得到微囊。
(实施例5)
使实施例4中得到的微囊20重量份分散于ISOPAR H 200重量份中，在该分散液中添加六亚甲基二异氰酸酯1重量份，在60℃下搅拌24小时。使用环己烷对所得的微囊分散液中的微囊反复清洗后，进行真空干燥。
(实施例6)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的明胶(和光纯药工业公司制、20℃下在水中的溶解度为20重量％、熔点40℃(通过利用戊二醛的交联而使熔点消失))1.5重量份、戊二醛25％水溶液(和光纯药工业公司制)0.5重量份、和作为水溶性核剂的丙二酸二酰肼(SP值18.6、20℃下在水中的溶解度为45重量％)0.5重量份溶解于水(沸点100℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.1重量％以下)35重量份中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度为13mPa·s、水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝2.3)。
使用37.5重量份的该水性溶液a，除此以外，与实施例4同样地操作而得到微囊。
(实施例7)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的明胶(和光纯药工业公司制、20℃下在水中的溶解度为20重量％、熔点40℃(通过利用戊二醛的交联而使熔点消失))10重量份、戊二醛25％水溶液(和光纯药工业公司制)3.3重量份、和作为水溶性核剂的丙二酸二酰肼(SP值18.6、20℃下在水中的溶解度为45重量％)3.3重量份溶解于水(沸点100℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.1重量％以下)233.4重量份中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度为13mPa·s、水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝2.3)。
使用250重量份的该水性溶液a，除此以外，与实施例4同样地操作而得到微囊。
(实施例8)
利用带有减压装置的反应器对乳化液在90℃且0.075MPa的条件下进行加热及减压而除去水，除此以外，与实施例4同样地操作而得到微囊。
(实施例9)
利用带有减压装置的反应器对乳化液在70℃且0.04MPa的条件下进行加热及减压而除去水，除此以外，与实施例4同样地操作而得到微囊。
(实施例10)
利用带有减压装置的反应器对乳化液在40℃且0.015MPa的条件下进行加热及减压而除去水，除此以外，与实施例4同样地操作而得到微囊。
(实施例11)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的聚丙烯酸(和光纯药工业公司制、20℃下在水中的溶解度为25重量％、熔点200℃以上)3重量份、和作为水溶性核剂的2-甲基咪唑(SP值10.8、20℃下在水中的溶解度为80重量％)1重量份溶解于水(沸点100℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.1重量％以下)75重量份中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度为11mPa·s、水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝3.2)。
使用该水性溶液a，利用带有减压装置的反应器对乳化液在70℃且0.1MPa的条件下进行加热及减压而除去水，除此以外，与实施例1同样地操作而得到微囊。
(实施例12)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的聚丙烯酸(和光纯药工业公司制、20℃下在水中的溶解度为25重量％、熔点200℃以上)3重量份、和作为水溶性核剂的己二胺(SP值10.1、20℃下在水中的溶解度为30重量％)1重量份溶解于水(沸点100℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.1重量％以下)75重量份中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度为10mPa·s、水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝1.2)。
使用该水性溶液a，利用带有减压装置的反应器对乳化液在70℃且0.1MPa的条件下进行加热及减压而除去水，除此以外，与实施例1同样地操作而得到微囊。
(实施例13)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(K-30、第一工业制药公司制、20℃下在甲醇中的溶解度为40重量％、熔点160℃)3重量份、和作为水溶性核剂的3-(1H-四唑-5-基)苯胺(SP值14.9、20℃下在甲醇中的溶解度为60重量％)1重量份溶解于甲醇(沸点65℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.6重量％)75重量份中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度为9mPa·s、水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝1.5)。
使用该水性溶液a，利用带有减压装置的反应器对乳化液在30℃且0.1MPa的条件下进行加热及减压而除去甲醇，除此以外，与实施例1同样地操作而得到微囊。
(实施例14)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(K-30、第一工业制药公司制、20℃下在甲醇中的溶解度为40重量％、熔点160℃)3重量份、和作为水溶性核剂的1-苄基-2-甲基咪唑(SP值10.6、20℃下在甲醇中的溶解度为50重量％)1重量份溶解于甲醇(沸点65℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为O.6重量％)75重量份中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度为9mPa·s、水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝1.3)。
使用该水性溶液a，利用带有减压装置的反应器对乳化液在30℃且0.1MPa的条件下进行加热及减压而除去甲醇，除此以外，与实施例1同样地操作而得到微囊。
(实施例15)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的明胶(和光纯药工业公司制、20℃下在水/甲醇(50/50)中的溶解度为8重量％、熔点40℃(通过利用戊二醛的交联而使熔点消失))3重量份、戊二醛25％水溶液(和光纯药工业公司制)1重量份、和作为水溶性核剂的3-(1H-四唑-5-基)苯胺(SP值14.9、20℃下在水/甲醇(50/50)中的溶解度为20重量％)1重量份溶解于水(沸点100℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.1重量％以下)35.25重量份及甲醇(沸点65℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.6重量％)35.25重量份的混合溶剂中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度为15mPa·s、水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝2.5)。
使用80重量份的该水性溶液a，利用带有减压装置的反应器对乳化液在70℃且0.1MPa的条件下进行加热及减压而除去甲醇，除此以外，与实施例1同样地操作而得到微囊。
(比较例1)
利用带有减压装置的反应器对乳化液在120℃且0.1MPa的条件下进行加热及减压而除去水，除此以外，与实施例1同样地操作，但并没有形成核壳结构(未形成囊)。
(比较例2)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的明胶(和光纯药工业公司制、20℃下在水中的溶解度为20重量％)16重量份、戊二醛25％水溶液(和光纯药工业公司制)5.3重量份、和作为水溶性核剂的丙二酸二酰肼(SP值18.6、20℃下在水中的溶解度为45重量％)5.3重量份溶解于水(沸点100℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.1重量％以下)373.4重量份中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度11mPa·s、水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝2.3)。
将400重量份的水性溶液a加入375重量份的非极性溶液b中，使用均化器以5000rpm搅拌而进行乳化分散，形成多层乳剂，得到粘稠的乳化液。与实施例4同样地操作而除去水，但没有得到核壳结构的微囊(未形成囊)。
(比较例3)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的明胶(和光纯药工业公司制、20℃下在水中的溶解度为20重量％)1.2重量份、戊二醛25％水溶液(和光纯药工业公司制)0.4重量份、和作为水溶性核剂的丙二酸二酰肼(SP值18.6、20℃下在水中的溶解度为45重量％)0.4重量份溶解于水(沸点100℃、20℃下在异(链)烷烃系溶剂ISOPAR H中的溶解度为0.1重量％以下)28重量份中，得到水性溶液a(水性溶液的粘度为11mPa·s、水溶性核剂的溶解度/水性溶剂可溶性聚合物的溶解度＝2.3)。
将30重量份的水性溶液a加入375重量份的非极性溶液b中，使用均化器以5000rpm搅拌而进行乳化分散。之后，与实施例4同样地操作而除去水，得到核壳结构的微囊，但所得的微囊的产额非常少。
(比较例4)
使作为水性溶剂可溶性聚合物的聚乙烯醇(KH-20、日本合成化学公司制、20℃下在水中的溶解度为16重量％)3重量份、和作为水溶性核剂的丙二酸二酰肼(SP值18.6、20℃下在水中的溶解度为45重量％)1重量份溶解于水(沸点100℃)75重量份中，得到水性溶液。利用喷雾干燥机将该水性溶液在115℃且0.1MPa的条件下进行喷雾干燥，由此得到具有核壳结构的微囊。
(比较例5)
使海藻酸钠(和光纯药工业公司制)3重量份、和作为水溶性核剂的丙二酸二酰肼(SP值18.6、20℃下在水中的溶解度为45重量％)1重量份溶解于水75重量份中，得到水性溶液。将该水性溶液滴加到溶解有3重量份的氯化钙的水150重量份中，得到微囊(壳含有海藻酸钙)的分散液。使用环己烷对所得的微囊分散液中的微囊反复进行清洗后，进行真空干燥。
<评价>
对实施例及比较例中得到的微囊进行以下的评价。将结果示于表1。
(1)平均粒径的测定
使用扫描型电子显微镜以1视场内可观察到约100个微囊的倍率观察微囊，利用游标卡尺测定任意选择的50个微囊的最长径，将其平均值设为平均粒径。
(2)平均孔径的测定
准备10视场的图像，所述图像为使用扫描型电子显微镜以1视场内可观察到约10个微囊的倍率观察微囊而得的图像，利用游标卡尺测定任意选择的25个微囊的孔径，将其平均值设为平均孔径。需要说明的是，仅在实施例1及2中得到的微囊的表面观察到孔。
(3)壳厚
使用通过下述式(3)算出的内包体积比率，通过下述式(2)算出水溶性核剂的直径。此外，使用所算出的水溶性核剂的直径，通过下述式(1)算出壳厚。
壳厚＝{囊的平均粒径-水溶性核剂的直径}/2 (1)
水溶性核剂的直径
＝2×{(3×囊的体积×内包体积比率)/(4×π)}(1/3) (2)
内包体积比率(％)＝(水溶性核剂的含量(重量％)/水溶性核剂的比重(g/cm3))/囊的体积(cm3) (3)
需要说明的是，使用平均粒径算出囊的体积，使用气相色谱法测定水溶性核剂的含量。
(4)水溶性核剂的保持率
使微囊1.0g分散于甲乙酮100mL中，在室温下搅拌10天后，通过过滤除去微囊。通过将所得的滤液中的甲乙酮减压蒸馏除去，从而对在甲乙酮中溶出的水溶性核剂的量进行计量，由下述式(4)算出水溶性核剂的保持率。
水溶性核剂的保持率＝100-((在甲乙酮中溶出的水溶性核剂的量)/(内包于囊的水溶性核剂的量)×100)(重量％) (4)
(5)水溶性核剂的释放率
使微囊1.0g分散于乙醇100mL中，在40℃下搅拌10天后，通过过滤除去微囊。通过将所得的滤液中的乙醇减压蒸馏除去，从而对乙醇中的溶出物的量进行计量，由下述式(5)算出水溶性核剂的释放率。
水溶性核剂的释放率＝(乙醇中的溶出物的量)/(内包于囊的水溶性核剂的量)×100(重量％) (5)
[表1]
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供能够控制粒径且能够制造水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊的、微囊的制造方法。另外，根据本发明，可以提供水溶性核剂的保持性及释放性优异的微囊。

Claims (2)

1.一种微囊的制造方法，其特征在于，具有下述工序：
使水性溶液a分散于非极性溶液b中，从而制备乳化液的工序，其中，所述水性溶液a是在水性溶剂中至少溶解有水性溶剂可溶性聚合物和水溶性核剂的水性溶液，所述非极性溶液b是在非极性介质中溶解有乳化剂或分散剂的非极性溶液；以及
对所述乳化液在温度20～100℃且压力0.1～0.001MPa的条件下进行加热和减压，由此除去所述水性溶剂，形成利用含有所述水性溶剂可溶性聚合物的壳被覆所述水溶性核剂而成的核壳结构的工序，
其中，所述水性溶液a相对于所述非极性溶液b的重量比为1/10～1/1。
2.一种微囊，其特征在于，通过权利要求1所述的微囊的制造方法而得到。
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