JPWO2014024971A1 - マイクロカプセルの製造方法、及び、マイクロカプセル - Google Patents

マイクロカプセルの製造方法、及び、マイクロカプセル Download PDF

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匡志 岩本
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Abstract

本発明は、粒子径を制御することができ、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを製造することのできるマイクロカプセルの製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを提供することを目的とする。本発明は、水性溶媒に少なくとも水性溶媒可溶性ポリマーと水溶性コア剤とを溶解させた水性溶液ａを、非極性媒体に乳化剤又は分散剤を溶解させた非極性溶液ｂに分散させて乳化液を調製する工程と、前記乳化液を温度２０〜１００℃かつ圧力０．１〜０．００１ＭＰａで加熱及び／又は減圧することで前記水性溶媒を除去し、前記水溶性コア剤を、前記水性溶媒可溶性ポリマーを含有するシェルで被覆したコアシェル構造を形成する工程とを有し、前記水性溶液ａの前記非極性溶液ｂに対する重量比が、１／１０〜１／１であるマイクロカプセルの製造方法である。

Description

本発明は、粒子径を制御することができ、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを製造することのできるマイクロカプセルの製造方法に関する。また、本発明は、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルに関する。
コア剤をシェルで覆ったマイクロカプセルが様々な分野で用いられている。例えば、接着剤、シール剤、コーティング剤等の用途に用いられるエポキシ樹脂組成物においては、エポキシ樹脂と、エポキシ樹脂の硬化を進行させるための硬化剤又は硬化促進剤とを安定な一液にするために、コア剤としての硬化剤又は硬化促進剤をシェルで被覆し、潜在性をもたせたマイクロカプセルが用いられている。また、医薬品として、コア剤としての生理活性物質又は薬物をシェルで被覆したマイクロカプセルが用いられている。このようなマイクロカプセルにおいては、コア剤の保持性と、必要な際の放出性とを両立することが求められている。
しかしながら、コア剤として用いられる生理活性物質又は薬物、硬化剤又は硬化促進剤等は水溶性である場合もあるにもかかわらず、コア剤が疎水性である場合に比べて、コア剤が水溶性であるマイクロカプセル又はその製造方法については比較的開発が遅れている。
コア剤が水溶性であるマイクロカプセル又はその製造方法として、特許文献１には、ポリビニルアルコール共重合体、界面活性剤および薬物を含有するマイクロカプセル剤が記載されている。特許文献２には、水溶性生理活性物質のマイクロカプセルの製造法において、水溶性生理活性物質を含む水溶液を内水相とし、生体内分解性高分子重合物及び油脂類を含む均一有機溶媒溶液を油相とするｗ／ｏ型乳化物を形成させ、有機溶媒を除去する製造法が記載されている。
特許文献１及び２のような従来の方法において、カプセル化を行う際には、例えば、噴霧乾燥法、液中乾燥法等が用いられている。噴霧乾燥法では、油中水滴型（ｗ／ｏ型）の乳化液を噴霧乾燥器の乾燥室内に噴霧し、瞬時に乾燥させてマイクロカプセルを得る。噴霧乾燥法では、マイクロカプセルの平均粒子径、シェル厚み等が不均一となるため、コア剤の保持性又は放出性が不充分となることが問題である。また、粒子径を制御することが困難である。
液中乾燥法では、油中水滴型（ｗ／ｏ型）の乳化液を更に水相中に添加してｗ／ｏ／ｗ型の乳化液とし、油相中の溶媒を乾燥させてマイクロカプセルを得る。液中乾燥法でも、ｗ／ｏ／ｗ型の３相からなる乳化液を利用するため、マイクロカプセルの平均粒子径が大きくなることが問題である。
国際公開第２００６／１０６７９９号パンフレット 特開平１１−７９９７６号公報
本発明は、粒子径を制御することができ、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを製造することのできるマイクロカプセルの製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを提供することを目的とする。
本発明は、水性溶媒に少なくとも水性溶媒可溶性ポリマーと水溶性コア剤とを溶解させた水性溶液ａを、非極性媒体に乳化剤又は分散剤を溶解させた非極性溶液ｂに分散させて乳化液を調製する工程と、前記乳化液を温度２０〜１００℃かつ圧力０．１〜０．００１ＭＰａで加熱及び／又は減圧することで前記水性溶媒を除去し、前記水溶性コア剤を、前記水性溶媒可溶性ポリマーを含有するシェルで被覆したコアシェル構造を形成する工程とを有し、前記水性溶液ａの前記非極性溶液ｂに対する重量比が、１／１０〜１／１であるマイクロカプセルの製造方法である。
以下、本発明を詳述する。
本発明者は、水溶性コア剤をシェルで被覆したコアシェル構造を形成する方法として、従来の噴霧乾燥法、ｗ／ｏ／ｗ型の乳化液を利用した液中乾燥法等に代えて、油中水滴型（ｗ／ｏ型）の乳化液を加熱及び／又は減圧して水滴中の溶媒を除去することにより、シェルと水溶性コア剤とを相分離させながらシェルを析出させることを検討した。
すなわち、本発明者は、水性溶媒に少なくとも水性溶媒可溶性ポリマーと水溶性コア剤とを溶解させた水性溶液ａを、非極性媒体に乳化剤又は分散剤を溶解させた非極性溶液ｂに分散させて乳化液を調製する工程と、前記乳化液を所定条件で加熱及び／又は減圧することで前記水性溶媒を除去し、前記水溶性コア剤を、前記水性溶媒可溶性ポリマーを含有するシェルで被覆したコアシェル構造を形成する工程とを有し、このときの水性溶液ａの非極性溶液ｂに対する重量比を所定範囲内とするマイクロカプセルの製造方法によれば、コア剤が水溶性であっても、コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを製造できることを見出した。また、本発明者は、このようなマイクロカプセルの製造方法によれば、乳化液中の水性溶液ａからなる液滴のサイズを調整することによりマイクロカプセルの粒子径の制御が可能となることを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明のマイクロカプセルの製造方法では、まず、水性溶媒に少なくとも水性溶媒可溶性ポリマーと水溶性コア剤とを溶解させた水性溶液ａを、非極性媒体に乳化剤又は分散剤を溶解させた非極性溶液ｂに分散させて乳化液を調製する工程を行う。
この工程において、乳化方法の調整等により乳化液中の水性溶液ａからなる液滴のサイズを調整することにより、マイクロカプセルの粒子径の制御が可能となる。
上記水性溶液ａは、水性溶媒に少なくとも水性溶媒可溶性ポリマーと水溶性コア剤とを溶解させることによって得られる。
上記水性溶媒は、０〜８０℃程度において水性溶媒可溶性ポリマーと水溶性コア剤とを溶解できれば特に限定されず、水性溶媒可溶性ポリマーと水溶性コア剤とに合わせて適宜選択されるが、例えば、水、メタノール、水とメタノールとの混合溶媒等が挙げられる。
上記水性溶媒可溶性ポリマーは、水性溶媒に溶解できれば特に限定されず、水性溶媒に合わせて適宜選択されるが、マイクロカプセルの収量の観点、及び、コアシェル構造を形成する工程において水性溶媒を除去する際に、残渣として残る水性溶媒によりシェルが軟化し、マイクロカプセルが凝集してしまうことを抑制する観点から、２０℃での水性溶媒への溶解度の好ましい下限が０．５重量％、好ましい上限が８０重量％である。溶解度のより好ましい上限は５０重量％である。
なお、水性溶媒可溶性ポリマーの２０℃での水性溶媒への溶解度とは、２０℃において、水性溶媒に水性溶媒可溶性ポリマーを加えたときに、溶液が不均一とならない水性溶媒可溶性ポリマーの最大量を意味する。
上記水性溶媒可溶性ポリマーとして、具体的には例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルフェノール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ゼラチン、ポリ（アクリル酸−ｃｏ−アクリルアミド）、ポリ（アクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸）等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、ポリマーの極性、分子量等を調整することが可能であることから、ポリビニルアルコール、メチルセルロースが好ましい。また、水性溶媒に溶解させたときの粘度上昇が少なく、水性溶液ａ中の固形分量を高くできるため、ポリアクリル酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンも好適に用いられる。
上記水溶性コア剤は、水性溶媒に溶解できれば特に限定されないが、２０℃での水性溶媒への溶解度の好ましい下限が０．１重量％であり、より好ましい下限が０．５重量％である。
なお、水溶性コア剤の２０℃での水性溶媒への溶解度とは、２０℃において、水性溶媒に水溶性コア剤を加えたときに、溶液が不均一とならない水溶性コア剤の最大量を意味する。
上記水溶性コア剤は、例えば、硬化剤及び／又は硬化促進剤、発泡剤、接着剤、インク、化粧料、香料等が挙げられる。例えば、上記水溶性コア剤が硬化剤及び／又は硬化促進剤を含有する場合、マイクロカプセルは、潜在性硬化剤及び／又は硬化促進剤として好適に用いられる。上記硬化剤及び／又は硬化促進剤は特に限定されず、例えば、ヒドラジド化合物、脂肪族ポリアミン化合物、一級アミン化合物、三級アミン化合物、イミダゾール化合物等のアミン化合物、又は、リン系触媒等が挙げられる。なかでも、水性溶媒への溶解度が高いことから、マロン酸ジヒドラジド、ジシアンジアミド、１−ベンジル−２−メチルイミダゾールが好ましい。
上記水溶性コア剤が発泡剤を含有する場合、マイクロカプセルは、光又は熱により膨張するマイクロカプセル型発泡剤として好適に用いられる。上記発泡剤は特に限定されず、例えば、テトラゾール化合物等が挙げられる。上記テトラゾール化合物は特に限定されないが、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンが好ましい。
上記水溶性コア剤が化粧料を含有する場合、マイクロカプセルは、熱又は圧力によりコア剤を放出するマイクロカプセル型化粧剤として好適に用いられる。上記化粧料は特に限定されないが、グリセリン、ヒアルロン酸、アルギニンが好ましい。
本発明のマイクロカプセルの製造方法によれば、上記のような水性溶媒への溶解度が高く極性の高い水溶性コア剤（例えば、ＳＰ値が１０以上の水溶性コア剤）であっても、コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを製造することができる。
なお、ＳＰ値とは、沖津俊直、「接着」、高分子刊行会、４０巻８号（１９９６）ｐ３４２−３５０に記載された、沖津による各種原子団のΔＦ、Δｖ値を用い、下記式（Ａ）により算出した溶解性パラメーターδを意味する。また、混合物、共重合体の場合は、下記式（Ｂ）により算出した溶解性パラメーターδｍｉｘを意味する。
δ＝ΣΔＦ／ΣΔｖ （Ａ）
δｍｉｘ＝φ１δ１＋φ２δ２＋・・・φｎδｎ （Ｂ）
式中、ΔＦ、Δｖは、それぞれ、沖津による各種原子団のΔＦ、モル容積Δｖを表す。φは、容積分率又はモル分率を表し、φ１＋φ２＋・・・φｎ＝１である。
上記水溶性コア剤の配合量は特に限定されないが、マイクロカプセルの内包重量比率、並びに、水溶性コア剤の放出性及び保持性の観点から、シェルを構成する原料１００重量部に対する好ましい下限が２０重量部、好ましい上限が１５０重量部である。配合量のより好ましい下限は４０重量部、より好ましい上限は１００重量部である。
なお、シェルを構成する原料とは、水性溶媒可溶性ポリマーに、必要に応じて添加される架橋剤等を合わせたものを意味する。
上記水性溶媒可溶性ポリマーと上記水溶性コア剤との関係としては、上記水溶性コア剤の２０℃での水性溶媒への溶解度と、上記水性溶媒可溶性ポリマーの２０℃での水性溶媒への溶解度との比（水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度）が、１．０を超えることが好ましい。上記溶解度比が１．０を超えると、上記水溶性コア剤よりも先に上記水性溶媒可溶性ポリマーが析出するため、上記水溶性コア剤が非極性溶媒ｂ中に漏出することを抑制することができる。上記溶解度比は、１．２を超えることがより好ましい。
上記水性溶液ａは、水性溶媒に少なくとも水性溶媒可溶性ポリマーと水溶性コア剤とを溶解させたものであれば、更に、水性溶媒可溶性ポリマーを架橋する架橋剤を含有していてもよい。
上記水性溶媒可溶性ポリマーとしてポリビニルアルコールを使用する場合、上記水性溶液ａに添加される架橋剤として、例えば、チタンアルコキシド、チタンキレート、水溶性シランカップリング剤等が挙げられる。上記水性溶媒可溶性ポリマーとしてゼラチンを使用する場合、上記水性溶液ａに添加される架橋剤として、例えば、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、チタンキレート、水溶性シランカップリング剤等が挙げられる。
上記水性溶液ａは、乳化液中の水性溶液ａからなる液滴のサイズ及びマイクロカプセルの粒子径の観点、並びに、油中水滴型（ｗ／ｏ型）の乳化液を選択的に調製する観点から、粘度の好ましい上限が５０ｍＰａ・ｓである。
上記非極性溶液ｂは、非極性媒体に乳化剤又は分散剤を溶解させることによって得られる。
上記非極性媒体は特に限定されず、水性溶媒に合わせて適宜選択される。
上記水性溶媒と上記非極性媒体との関係としては、上記水性溶媒よりも非極性媒体の沸点が高く、上記水性溶媒の２０℃での非極性媒体への溶解度が５重量％以下であることが好ましい。このような水性溶媒と非極性媒体とを用いることにより、安定な乳化液を調製することができるとともに、コアシェル構造を形成する工程において液滴の合一等を抑制することができるため、マイクロカプセルの粒子径の制御が可能となる。
なお、水性溶媒の２０℃での非極性媒体への溶解度とは、２０℃において、非極性媒体と水性溶媒とを混合して１日撹拌した後に、非極性媒体をガスクロマトグラフィーにより分析したときの、非極性媒体中に含まれる水性溶媒の量を意味する。
上記水性溶媒が水（沸点１００℃）である場合、上記非極性媒体として、例えば、ノルパー１３、ノルパー１５（以上、エクソンモービル社製）等のノルマルパラフィン系溶剤や、エクソールＤ３０、エクソールＤ４０（以上、エクソンモービル社製）等のナフテン系溶剤や、アイソパーＧ、アイソパーＨ、アイソパーＬ、アイソパーＭ（以上、エクソンモービル社製）等のイソパラフィン系溶剤や、オクタン、ノナン、デカン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、水への溶解度が低いことから、アイソパーＨ、アイソパーＭが好ましい。
上記乳化剤は、非極性媒体に溶解できれば特に限定されないが、ＨＬＢが１０以下であることが好ましい。ＨＬＢが１０以下の乳化剤は、油中水滴型（ｗ／ｏ型）の乳化液を安定に調製でき、水中油滴型（ｏ／ｗ型）又は多層エマルション（ｗ／ｏ／ｗ型）の形成を抑制することができる。
上記乳化剤として、具体的には例えば、ソルビタンモノラウレート（ＨＬＢ８．６）、ソルビタンモノパルミテート（ＨＬＢ６．７）、ソルビタンモノステアレート（ＨＬＢ４．７）、ソルビタンジステアレート（ＨＬＢ４．４）、ソルビタンモノオレエート（ＨＬＢ４．３）、ソルビタンセスキオレエート（ＨＬＢ３．７）、ソルビタントリスステアレート（ＨＬＢ２．１）、ソルビタントリオレエート（ＨＬＢ１．８）等が挙げられる。
上記乳化剤の添加量は、非極性媒体１００重量部に対する好ましい下限が０．０５重量部、好ましい上限が５重量部である。上記乳化剤の添加量が０．０５重量部以上であると、油中水滴型（ｗ／ｏ型）の乳化液を安定に調製できる。上記乳化剤の添加量が５重量部以下であると、乳化液中の水性溶液ａからなる液滴のサイズが適切になり、適切なマイクロカプセルの粒子径を得ることができる。
上記分散剤は、非極性媒体に溶解できれば特に限定されないが、分子量が１０００以上であることが好ましい。分子量が１０００以上の分散剤は、乳化液中の水性溶液ａからなる液滴を立体反発により安定化させることができる。
上記分散剤として、具体的には例えば、ポリジメチルシロキサンや、ソルスパース８０００、ソルスパース１３６５０、ソルスパース１３３００、ソルスパース１７０００、ソルスパース２１０００（以上、日本ルーブリゾール社製）等が挙げられる。
上記分散剤の添加量は、非極性媒体１００重量部に対する好ましい下限が０．１重量部、好ましい上限が１０重量部である。上記分散剤の添加量が０．１重量部以上であれば、乳化液中の水性溶液ａからなる液滴を立体反発により安定化させることができる。
上記非極性溶液ｂには、更に、水性溶媒可溶性ポリマーを架橋する架橋剤を添加してもよい。
上記非極性溶液ｂに添加される架橋剤は特に限定されず、例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート、油溶性シランカップリング剤、チタンアルコキシド、イソシアネート含有ポリマー、イソシアネート含有オリゴマー、シリコンアルコキシオリゴマー等が挙げられる。
上記水性溶液ａを上記非極性溶液ｂに分散させて乳化液を調製する際には、水性溶液ａに非極性溶液ｂを添加してもよく、非極性溶液ｂに水性溶液ａを添加してもよい。乳化方法として、例えば、ホモジナイザーを用いて攪拌する方法、超音波照射により乳化する方法、マイクロチャネル又はＳＰＧ膜を通過させて乳化する方法、スプレーで噴霧する方法、転相乳化法等が挙げられる。
このときの上記水性溶液ａの上記非極性溶液ｂに対する重量比は、１／１０〜１／１である。上記重量比が１／１０未満であると、乳化液中の固形分量が低くなるため、マイクロカプセルの収量が少なくなってしまう。上記重量比が１／１を超えると、非極性溶液ｂに対する水性溶液ａの体積割合が高くなりすぎて、油中水滴型（ｗ／ｏ型）の乳化液を選択的に調製できず、例えばｏ／ｗ／ｏ型等の多層エマルションになってしまう。その結果、水性溶液ａからなる液滴の合一又はマイクロカプセルの凝集が生じたり、マイクロカプセルの粒子径が大きくなったりすることがある。上記重量比の好ましい下限は１／４、好ましい上限は２／３である。
本発明のマイクロカプセルの製造方法では、次いで、上記乳化液を温度２０〜１００℃かつ圧力０．１〜０．００１ＭＰａで加熱及び／又は減圧することで上記水性溶媒を除去し、上記水溶性コア剤を、上記水性溶媒可溶性ポリマーを含有するシェルで被覆したコアシェル構造を形成する工程を行う。上記水性溶媒を除去することにより、水性溶媒可溶性ポリマーと水溶性コア剤とを相分離させながら水性溶媒可溶性ポリマーを析出させ、コアシェル構造を形成することができる。
温度が２０℃未満であるか又は圧力が０．１ＭＰａを超えると、水性溶媒を除去するのに時間がかかるため、水溶性コア剤が非極性溶液ｂ中へ漏出してしまう。温度が１００℃を超えるか又は圧力が０．００１ＭＰａ未満であると、水性溶媒が突沸してしまい、コアシェル構造を形成することができなくなる。
コアシェル構造を形成する工程では、温度及び圧力の条件を調整することにより、マイクロカプセルのシェルに孔をあけることが可能となる。これにより、水溶性コア剤の保持性及び放出性を制御することができる。このような孔の平均孔径は、コアシェル構造を形成する工程における温度が高くなるほど、大きくなる傾向にある。
例えば、温度７５℃、圧力０．１ＭＰａで水性溶媒を除去した場合には、例えば、表面に平均孔径２．５μｍ程度の孔を有する平均粒子径５μｍのマイクロカプセルが得られる（図１参照）。一方、温度４５℃、圧力０．１ＭＰａで水性溶媒を除去した場合には、例えば、表面に孔が存在しない平均粒子径５μｍのマイクロカプセルが得られる（図２参照）。
ただし、常温における水溶性コア剤の保持性を向上させるには、マイクロカプセルのシェルには孔が存在しないほうが好ましい。孔が存在しないためには、温度及び圧力の条件を穏和にする必要があるが、一方で生産性の観点から、上記水性溶媒の蒸発速度は速めたほうが好ましい。
これらを満たす条件として、例えば、上記水性溶媒に水が含まれる場合には、温度３５〜７０℃、圧力０．１〜０．０１ＭＰａで水性溶媒を除去することが好ましく、水の蒸気圧曲線より上側になるような温度及び圧力の条件で水性溶媒を除去することがより好ましい。また、例えば、上記水性溶媒がメタノールのみである場合には、温度２０〜５５℃、圧力０．１〜０．０４ＭＰａで水性溶媒を除去することが好ましく、メタノールの蒸気圧曲線より上側になるような温度及び圧力の条件で水性溶媒を除去することがより好ましい。
また、コアシェル構造を形成する工程における温度と上記水性溶媒可溶性ポリマーの融点との関係としては、マイクロカプセルの凝集を抑制する観点から、上記水性溶媒可溶性ポリマーの融点と、コアシェル構造を形成する工程における温度との差（水性溶媒可溶性ポリマーの融点−コアシェル構造を形成する工程における温度）が、１℃を超えることが好ましい。なお、このようなマイクロカプセルの凝集は、上記水性溶液ａに上記水性溶媒可溶性ポリマーを架橋する架橋剤を添加することで抑制することもできる。
なお、水性溶媒可溶性ポリマーの融点は、ＤＳＣ（例えば、日立ハイテクサイエンス社製のＥＸＳＴＡＲ ＤＳＣ６２００等）を用いて、５ｍｇのサンプルを窒素雰囲気下、５℃／ｍｉｎの条件で室温〜２００℃に昇温することで測定することができる。
得られたマイクロカプセルは、必要に応じて更に被覆されてもよい。マイクロカプセルを更に被覆する方法は特に限定されず、例えば、ポリスチレン等を用いた液中乾燥法、ヘキサメチレンジイソシアネート等による界面重縮合、シランカップリング剤又はチタンアルコキシドによる重縮合反応等が挙げられる。
得られたマイクロカプセルは、純水を用いて繰り返して洗浄された後、真空乾燥等により乾燥されてもよい。
本発明のマイクロカプセルの製造方法によれば、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを製造することができる。また、乳化液中の水性溶液ａからなる液滴のサイズを調整することによりマイクロカプセルの粒子径の制御が可能となる。更に、コアシェル構造を形成する工程において温度及び圧力の条件を調整することにより、水溶性コア剤の保持性及び放出性を制御することができる。
本発明のマイクロカプセルの製造方法により得られたマイクロカプセルもまた、本発明の１つである。
本発明のマイクロカプセルのシェル厚みは、水溶性コア剤の保持性及び放出性の観点から、好ましい下限が０．０５μｍ、好ましい上限が０．８μｍである。シェル厚みのより好ましい下限は０．０８μｍ、より好ましい上限は０．５μｍである。
なお、シェル厚みとは、下記式（１）及び（２）により算出される値、即ち、カプセルの体積と内包体積比率から算出した水溶性コア剤の直径を、カプセルの平均粒子径から差し引くことで求められる値を意味する。
シェル厚み＝｛カプセルの平均粒子径−水溶性コア剤の直径｝／２ （１）
水溶性コア剤の直径
＝２×｛（３×カプセルの体積×内包体積比率）／（４×π）｝（１／３） （２）
本発明のマイクロカプセルの内包体積比率は、水溶性コア剤の保持性及び放出性の観点から、好ましい下限が１５体積％、好ましい上限が７０体積％である。内包体積比率のより好ましい下限は２５体積％、より好ましい上限は５０体積％である。
なお、内包体積比率は、平均粒子径を用いて算出したカプセルの体積とガスクロマトグラフィーを用いて測定した水溶性コア剤の含有量から、下記式（３）により算出される値を意味する。
内包体積比率（％）＝（水溶性コア剤の含有量（重量％）／水溶性コア剤の比重（ｇ／ｃｍ３））／カプセルの体積（ｃｍ３） （３）
本発明のマイクロカプセルの平均粒子径は、水溶性コア剤の保持性の観点、及び、コアシェル構造を形成する工程において水性溶媒を除去する際に、水溶性コア剤が非極性溶液ｂ中に漏出することを抑制する観点から、好ましい下限が０．１μｍ、好ましい上限が５０．０μｍである。平均粒子径のより好ましい上限は１０．０μｍである。
なお、平均粒子径とは、走査型電子顕微鏡を用いて１視野に約１００個のカプセルが観察できる倍率で観察し、任意に選択した５０個のカプセルの最長径をノギスで測定した平均値を意味する。
本発明のマイクロカプセルは、表面に孔を有していてもよいし、表面に孔が存在していなくてもよい。このような孔の平均孔径は特に限定されないが、水溶性コア剤の保持性の観点から、好ましい上限が３．０μｍである。平均孔径のより好ましい上限は２．５μｍである。
なお、平均孔径とは、走査型電子顕微鏡を用いて１視野に約１０個のカプセルが観察できる倍率でカプセルを観察した画像を１０視野準備し、任意に選択した２５個のカプセルの孔径をノギスで測定した平均値を意味する。
本発明によれば、粒子径を制御することができ、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを製造することのできるマイクロカプセルの製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを提供することができる。
本発明のマイクロカプセルの製造方法により、温度７５℃、圧力０．１ＭＰａで水性溶媒を除去して得られたマイクロカプセルの電子顕微鏡写真である。 本発明のマイクロカプセルの製造方法により、温度４５℃、圧力０．１ＭＰａで水性溶媒を除去して得られたマイクロカプセルの電子顕微鏡写真である。
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されない。
（実施例１）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてポリビニルアルコール（Ｗ−２４Ｎ、電気化学工業社製、２０℃での水への溶解度１６重量％、融点１８０℃）３重量部と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６、２０℃での水への溶解度４５重量％）１重量部とを、水（沸点１００℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．１重量％以下）７５重量部に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度２９ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝２．８）。
一方、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＨ、エクソンモービル社製、沸点１７９℃）に乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを１重量％含む非極性溶液ｂを調製した。
７９重量部の水性溶液ａを、３７５重量部の非極性溶液ｂに加え、ホモジナイザーを用いて５０００ｒｐｍで攪拌して乳化分散させた。その後、得られた乳化液を減圧装置付反応器で７０℃、０．１ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水を除去することにより、コアシェル構造を有するマイクロカプセルの分散液を得た。得られたマイクロカプセル分散液中のマイクロカプセルを、シクロヘキサンを用いて繰り返して洗浄した後、真空乾燥した。
（実施例２）
乳化液を減圧装置付反応器で５５℃、０．１ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水を除去したこと以外は実施例１と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例３）
乳化液を減圧装置付反応器で４５℃、０．１ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水を除去したこと以外は実施例１と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例４）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてゼラチン（和光純薬工業社製、２０℃での水への溶解度２０重量％、融点４０℃（グルタルアルデヒドによる架橋で融点消失））３重量部と、グルタルアルデヒド２５％水溶液（和光純薬工業社製）１重量部と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６、２０℃での水への溶解度４５重量％）１重量部とを、水（沸点１００℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．１重量％以下）７５重量部に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度１３ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝２．３）。
この水性溶液ａを８０重量部用い、乳化液を減圧装置付反応器で４５℃、０．１ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水を除去したこと以外は実施例１と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例５）
実施例４で得られたマイクロカプセル２０重量部をアイソパーＨ２００重量部に分散させ、この分散液にヘキサメチレンジイソシアネート１重量部を添加し、６０℃、２４時間撹拌した。得られたマイクロカプセル分散液中のマイクロカプセルを、シクロヘキサンを用いて繰り返し洗浄した後、真空乾燥した。
（実施例６）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてゼラチン（和光純薬工業社製、２０℃での水への溶解度２０重量％、融点４０℃（グルタルアルデヒドによる架橋で融点消失））１．５重量部と、グルタルアルデヒド２５％水溶液（和光純薬工業社製）０．５重量部と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６、２０℃での水への溶解度４５重量％）０．５重量部とを、水（沸点１００℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．１重量％以下）３５重量部に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度１３ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝２．３）。
この水性溶液ａを３７．５重量部用いたこと以外は実施例４と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例７）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてゼラチン（和光純薬工業社製、２０℃での水への溶解度２０重量％、融点４０℃（グルタルアルデヒドによる架橋で融点消失））１０重量部と、グルタルアルデヒド２５％水溶液（和光純薬工業社製）３．３重量部と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６、２０℃での水への溶解度４５重量％）３．３重量部とを、水（沸点１００℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．１重量％以下）２３３．４重量部に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度１３ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝２．３）。
この水性溶液ａを２５０重量部用いたこと以外は実施例４と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例８）
乳化液を減圧装置付反応器で９０℃、０．０７５ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水を除去したこと以外は実施例４と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例９）
乳化液を減圧装置付反応器で７０℃、０．０４ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水を除去したこと以外は実施例４と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例１０）
乳化液を減圧装置付反応器で４０℃、０．０１５ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水を除去したこと以外は実施例４と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例１１）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてポリアクリル酸（和光純薬工業社製、２０℃での水への溶解度２５重量％、融点２００℃以上）３重量部と、水溶性コア剤として２−メチルイミダゾール（ＳＰ値１０．８、２０℃での水への溶解度８０重量％）１重量部とを、水（沸点１００℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．１重量％以下）７５重量部に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度１１ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝３．２）。
この水性溶液ａを用い、乳化液を減圧装置付反応器で７０℃、０．１ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水を除去したこと以外は実施例１と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例１２）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてポリアクリル酸（和光純薬工業社製、２０℃での水への溶解度２５重量％、融点２００℃以上）３重量部と、水溶性コア剤としてヘキサメチレンジアミン（ＳＰ値１０．１、２０℃での水への溶解度３０重量％）１重量部とを、水（沸点１００℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．１重量％以下）７５重量部に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度１０ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝１．２）。
この水性溶液ａを用い、乳化液を減圧装置付反応器で７０℃、０．１ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水を除去したこと以外は実施例１と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例１３）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてポリビニルピロリドン（Ｋ−３０、第一工業製薬社製、２０℃でのメタノールへの溶解度４０重量％、融点１６０℃）３重量部と、水溶性コア剤として３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（ＳＰ値１４．９、２０℃でのメタノールへの溶解度６０重量％）１重量部とを、メタノール（沸点６５℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．６重量％）７５重量部に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度９ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝１．５）。
この水性溶液ａを用い、乳化液を減圧装置付反応器で３０℃、０．１ＭＰａの条件で加熱及び減圧してメタノールを除去したこと以外は実施例１と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例１４）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてポリビニルピロリドン（Ｋ−３０、第一工業製薬社製、２０℃でのメタノールへの溶解度４０重量％、融点１６０℃）３重量部と、水溶性コア剤として１−ベンジル−２−メチルイミダゾール（ＳＰ値１０．６、２０℃でのメタノールへの溶解度５０重量％）１重量部とを、メタノール（沸点６５℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．６重量％）７５重量部に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度９ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝１．３）。
この水性溶液ａを用い、乳化液を減圧装置付反応器で３０℃、０．１ＭＰａの条件で加熱及び減圧してメタノールを除去したこと以外は実施例１と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（実施例１５）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてゼラチン（和光純薬工業社製、２０℃での水／メタノール（５０／５０）への溶解度８重量％、融点４０℃（グルタルアルデヒドによる架橋で融点消失））３重量部と、グルタルアルデヒド２５％水溶液（和光純薬工業社製）１重量部と、水溶性コア剤として３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（ＳＰ値１４．９ 、２０℃での水／メタノール（５０／５０）への溶解度２０重量％）１重量部とを、水（沸点１００℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．１重量％以下）３５．２５重量部及びメタノール（沸点６５℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．６重量％）３５．２５重量部の混合溶媒に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度１５ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝２．５）。
この水性溶液ａを８０重量部用い、乳化液を減圧装置付反応器で７０℃、０．１ＭＰａの条件で加熱及び減圧してメタノールを除去したこと以外は実施例１と同様にして、マイクロカプセルを得た。
（比較例１）
乳化液を減圧装置付反応器で１２０℃、０．１ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水を除去したこと以外は実施例１と同様にしたが、コアシェル構造が形成されなかった（カプセル形成せず）。
（比較例２）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてゼラチン（和光純薬工業社製、２０℃での水への溶解度２０重量％）１６重量部と、グルタルアルデヒド２５％水溶液（和光純薬工業社製）５．３重量部と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６、２０℃での水への溶解度４５重量％）５．３重量部とを、水（沸点１００℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．１重量％以下）３７３．４重量部に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度１１ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝２．３）。
４００重量部の水性溶液ａを、３７５重量部の非極性溶液ｂに加え、ホモジナイザーを用いて５０００ｒｐｍで攪拌して乳化分散させたが、多層エマルションが形成され、粘調な乳化液が得られた。実施例４と同様にして水を除去したが、コアシェル構造のマイクロカプセルは得られなかった（カプセル形成せず）。
（比較例３）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてゼラチン（和光純薬工業社製、２０℃での水への溶解度２０重量％）１．２重量部と、グルタルアルデヒド２５％水溶液（和光純薬工業社製）０．４重量部と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６、２０℃での水への溶解度４５重量％）０．４重量部とを、水（沸点１００℃、２０℃でのイソパラフィン系溶剤アイソパーＨへの溶解度０．１重量％以下）２８重量部に溶解させて、水性溶液ａを得た（水性溶液の粘度１１ｍＰａ・ｓ、水溶性コア剤の溶解度／水性溶媒可溶性ポリマーの溶解度＝２．３）。
３０重量部の水性溶液ａを、３７５重量部の非極性溶液ｂに加え、ホモジナイザーを用いて５０００ｒｐｍで攪拌して乳化分散させた。その後、実施例４と同様にして水を除去してコアシェル構造のマイクロカプセルを得たが、得られたマイクロカプセルの収量は非常に少なかった。
（比較例４）
水性溶媒可溶性ポリマーとしてポリビニルアルコール（ＫＨ−２０、日本合成化学社製、２０℃での水への溶解度１６重量％）３重量部と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６、２０℃での水への溶解度４５重量％）１重量部とを、水（沸点１００℃）７５重量部に溶解させて、水性溶液を得た。この水性溶液を、噴霧乾燥機で１１５℃、０．１ＭＰａの条件で噴霧乾燥することにより、コアシェル構造を有するマイクロカプセルを得た。
（比較例５）
アルギン酸ナトリウム（和光純薬工業社製）３重量部と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６、２０℃での水への溶解度４５重量％）１重量部とを、水７５重量部に溶解させて、水性溶液を得た。この水性溶液を、塩化カルシウム３重量部を溶解させた水１５０重量部に滴下して、マイクロカプセル（シェルはアルギン酸カルシウムを含有する）の分散液を得た。得られたマイクロカプセル分散液中のマイクロカプセルを、シクロヘキサンを用いて繰り返して洗浄した後、真空乾燥した。
＜評価＞
実施例及び比較例で得られたマイクロカプセルについて以下の評価を行った。結果を表１に示した。
（１）平均粒子径の測定
走査型電子顕微鏡を用いて１視野に約１００個のマイクロカプセルが観察できる倍率でマイクロカプセルを観察し、任意に選択した５０個のマイクロカプセルの最長径をノギスで測定し、その平均値を平均粒子径とした。
（２）平均孔径の測定
走査型電子顕微鏡を用いて１視野に約１０個のマイクロカプセルが観察できる倍率でマイクロカプセルを観察した画像を１０視野準備し、任意に選択した２５個のマイクロカプセルの孔径をノギスで測定し、その平均値を平均孔径とした。なお、実施例１及び２で得られたマイクロカプセルのみ、表面に孔が観察された。
（３）シェル厚み
下記式（３）により算出した内包体積比率を用いて、下記式（２）により水溶性コア剤の直径を算出した。更に、算出した水溶性コア剤の直径を用いて、下記式（１）によりシェル厚みを算出した。
シェル厚み＝｛カプセルの平均粒子径−水溶性コア剤の直径｝／２ （１）
水溶性コア剤の直径
＝２×｛（３×カプセルの体積×内包体積比率）／（４×π）｝（１／３） （２）
内包体積比率（％）＝（水溶性コア剤の含有量（重量％）／水溶性コア剤の比重（ｇ／ｃｍ３））／カプセルの体積（ｃｍ３） （３）
なお、カプセルの体積は平均粒子径を用いて算出し、水溶性コア剤の含有量はガスクロマトグラフィーを用いて測定した。
（４）水溶性コア剤の保持率
マイクロカプセル１．０ｇをメチルエチルケトン１００ｍＬに分散させ、室温で１０日撹拌したのち、ろ過によりマイクロカプセルを除いた。得られたろ液中のメチルエチルケトンを減圧留去することで、メチルエチルケトン中に溶出した水溶性コア剤の量を計量し、下記式（４）から水溶性コア剤の保持率を算出した。
水溶性コア剤の保持率＝１００−（（メチルエチルケトン中に溶出した水溶性コア剤の量）／（カプセルに内包した水溶性コア剤の量）×１００） （重量％） （４）
（５）水溶性コア剤の放出率
マイクロカプセル１．０ｇをエタノール１００ｍＬに分散させ、４０℃で１０日撹拌したのち、ろ過によりマイクロカプセルを除いた。得られたろ液中のエタノールを減圧留去することで、エタノール中の溶出物の量を計量し、下記式（５）から水溶性コア剤の放出率を算出した。
水溶性コア剤の放出率＝（エタノール中の溶出物の量）／（カプセルに内包した水溶性コア剤の量）×１００ （重量％） （５）
本発明によれば、粒子径を制御することができ、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを製造することのできるマイクロカプセルの製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、水溶性コア剤の保持性及び放出性に優れたマイクロカプセルを提供することができる。

Claims (2)

  1. 水性溶媒に少なくとも水性溶媒可溶性ポリマーと水溶性コア剤とを溶解させた水性溶液ａを、非極性媒体に乳化剤又は分散剤を溶解させた非極性溶液ｂに分散させて乳化液を調製する工程と、
    前記乳化液を温度２０〜１００℃かつ圧力０．１〜０．００１ＭＰａで加熱及び／又は減圧することで前記水性溶媒を除去し、前記水溶性コア剤を、前記水性溶媒可溶性ポリマーを含有するシェルで被覆したコアシェル構造を形成する工程とを有し、
    前記水性溶液ａの前記非極性溶液ｂに対する重量比が、１／１０〜１／１である
    ことを特徴とするマイクロカプセルの製造方法。
  2. 請求項１記載のマイクロカプセルの製造方法により得られたことを特徴とするマイクロカプセル。
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