CN104513216B - 一种羟基红花黄色素a类似物及制备和应用 - Google Patents

一种羟基红花黄色素a类似物及制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种羟基红花黄色素A类似物，通过在氩气下将化合物（II)和2，4，6-三羟基苯甲醛和氢氧化钠水溶液混合，搅拌、回流，用乙酸乙酯提取，过滤，减压浓缩得到化合物（III)，再加入D-葡萄糖、水混合，搅拌，氩气下加入Sc(OTf)3，油浴升温回流，用乙酸乙酯提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤，甲醇相浓缩至干即得。本发明提供的化合物与红花黄色素相比具有更好的体内、体外抗凝血效果，具有较高的实用价值和开发前景，在制备抗凝血药物中的应用。本发明化合物的结构式：

Description

一种羟基红花黄色素A类似物及制备和应用
技术领域
本发明属医药化工领域，涉及一种羟基红花黄色素A类似物及其制备方法和在制备抗凝血药物中的应用。
背景技术
心脑血管疾病是人类最为常见的一类疾病，它的高发率和高死亡率促进了心脑血管药物市场的迅速发展。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年平均有1700万人被心脑血管病夺走生命，占了世界总死亡人数的30%。
红花为菊科植物的干燥花，为活血化瘀代表药，常用于治疗冠心病、脑血栓等心脑血管疾病。20世纪70年代以来，国内外医药科学工作者对红花的有效成分和化学成分进行了大量的研究工作，发现主要活性成分是其水溶性的红花黄色素，具有活血化瘀、通脉止痛的功效。红花黄色素所含的总含量最高的成分为羟基红花黄色素A，与现有化学药品及重要制剂比较其显示出更多的优点，如质量稳定可控、疗效显著、毒副作用小、使用方便等。注射用红花黄色素于2005年获得生产批件，投入生产并应用于临床，临床研究发现本品对于治疗心脑血管疾病具有良好的疗效，抗凝血效果显著，而且不良反应较少。投产以来，销售量呈逐年上升趋势，目前，单单一个季度的销售项目就能达到3个亿以上，具有一定的市场潜力。
发明内容
本发明的目的是提供一种羟基红花黄色素A类似物，具有如式（I）的结构：
其中：当R5为-(CH2)nCOOH时，R1、R2、R3、R4为H或OH中的一个或两个；n=0、1或2中的一个；
当R3为-(CH2)nCOOH时，R5=H,R1、R2、R4为H或OH中的一个或两个；n=0、1或2中的一个。
本发明的另一个目的是提供所述的羟基红花黄色素A类似物的制备方法，通过以下步骤实现：
(1)氩气保护下，将化合物（II)和2，4，6-三羟基苯甲醛加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液，磁力搅拌，油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入冰水中，用稀盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯提取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物（III)。
(2)将化合物（III)和D-葡萄糖加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全，自然冷却，用乙酸乙酯提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相浓缩至干得到目的化合物（I)。
反应式如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5如上所述。
所述的步骤（1）中化合物（II)与2，4，6-三羟基苯甲醛的摩尔比为1：1。
所述的步骤（2）中化合物（III)，D-葡萄糖与Sc(OTf)3的摩尔比为1：2-3：0.2-0.3，优选1：3：0.2。
本发明的再一个目的是提供所述的羟基红花黄色素A类似物在制备抗凝血药物中的应用。
红花黄色素是从红花花瓣中提取出的天然色素，是我国批准使用的食用天然色素，已被列入我国国标中，为国家级新药。作为红花的主要水溶性成分，其发挥作用的主要物质为羟基红花黄色素A。红花黄色素影响体内和体外的凝血系统，主要表现在可明显延长动物血浆复钙时间，血小板活化收到抑制，从而起到保护血管的作用。本发明的积极进步效果在于：本发明（I）式所示的化合物与红花黄色素相比具有更好的体内、体外抗凝血效果，应具有较高的实用价值和开发前景。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但不是用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例1
氩气保护下，将3-乙酰基-4-羟基苯甲酸（1.15,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1，收率88%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ5.71(2CH,s,2H)、7.13(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、8.17(CH,s,H)、8.24(CH,s,H)、8.51（CH,s,H）ppm。MS:m/z:317.06(M+1)。
实施例2
将化合物1（0.36g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物2，收率92.6%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、7.13(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、8.17(CH,s,H)、8.24(CH,s,H)、8.51（CH,s,H）ppm。MS:m/z:641.16(M+1)。
实施例3
氩气保护下，将3-乙酰基-2-羟基苯甲酸（1.15,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物3，收率86.2%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ5.71(2CH,s,2H)、7.22(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、7.98(CH,s,H)、8.17(CH,s,H)、8.24（CH,s,H）ppm。MS:m/z:317.06(M+1)。
实施例4
将化合物3（0.36g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物4，收率91.3%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、7.22(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、7.98(CH,s,H)、8.17(CH,s,H)、8.24（CH,s,H）ppm。MS:m/z:641.16(M+1)。
实施例5
氩气保护下，将3-乙酰基-6-羟基苯甲酸（1.15,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物5，收率87.8%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ5.71(2CH,s,2H)、7.13(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、7.98(CH,s,H)、8.17(CH,s,H)、8.51（CH,s,H）ppm。MS:m/z:317.06(M+1)。
实施例6
将化合物5（0.36g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物6，收率92.1%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、7.13(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、7.98(CH,s,H)、8.17(CH,s,H)、8.51（CH,s,H）ppm。MS:m/z:641.16(M+1)。
实施例7
氩气保护下，将3-乙酰基-5-羟基苯甲酸（1.15,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物7，收率84.5%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ5.71(2CH,s,2H)、7.39(CH,s,H)、7.62(CH,s,H)、7.88(CH,s,H)、8.17(CH,s,H)、8.24（CH,s,H）ppm。MS:m/z:317.06(M+1)。
实施例8
将化合物7（0.36g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物8，收率91.4%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、7.39(CH,s,H)、7.62(CH,s,H)、7.88(CH,s,H)、8.17(CH,s,H)、8.24（CH,s,H）ppm。MS:m/z:641.16(M+1)。
实施例9
氩气保护下，将3-羟基-4-乙酰基苯甲酸（1.15,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物9，收率86.3%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ5.71(2CH,s,2H)、7.39(CH,s,H)、7.79(CH,s,H)、7.85(CH,s,H)、7.88(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:317.06(M+1)。
实施例10
将化合物9（0.36g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物10，收率90.7%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、7.39(CH,s,H)、7.79(CH,s,H)、7.85(CH,s,H)7.88（CH,s,H）、8.17(CH,s,H)ppm。MS:m/z:641.16(M+1)。
实施例11
氩气保护下，将2-羟基-4-乙酰基苯甲酸（1.15,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物11，收率84.9%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ5.71(2CH,s,2H)、7.39(CH,s,H)、7.49(CH,s,H)、7.58(CH,s,H)、8.15(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:317.06(M+1)。
实施例12
将化合物11（0.36g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物12，收率91.5%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、7.39(CH,s,H)、7.49(CH,s,H)、7.58(CH,s,H)、8.15(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:641.16(M+1)。
实施例13
在冰浴反应氩气保护下，先加入无水三氯化铝（4.9g，36.7mmol），再向反应瓶中加入硝基苯24ml，搅拌溶解后，再依次加入3,4-二羟基苯甲酸（0.85g，5.5mmol），乙酰氯（0.43g，5.5mmol），将反应在油浴100℃下反应至完全。将反应好的混合物，倒入冰和盐酸水溶液中，分层，水层用乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩旋干得化合物13，收率91%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ2.55(CH3,s,3H)、7.62(CH,s,H)、8.12（CH,s,H）ppm。MS:m/z:197.04(M+1)。
实施例14
氩气保护下，将化合物13（1.25,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物14，收率87%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ5.71(2CH,s,2H)、7.71(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、8.07(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:333.05(M+1)。
实施例15
将化合物14（0.38g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物15，收率93.8%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、7.71(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、8.07(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:657.16(M+1)。
实施例16
氩气保护下，将2,4-二羟基-5-乙酰基苯甲酸（根据实施例13方法，采用2,4-二羟基苯甲酸为原料制得）（1.25,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物16，收率88.6%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ5.71(2CH,s,2H)、6.6(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、8.17(CH,s,H)、8.34（CH,s,H）ppm。MS:m/z:333.05(M+1)。
实施例17
将化合物16（0.38g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物17，收率93.5%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、6.6(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、8.17(CH,s,H)、8.34（CH,s,H）ppm。MS:m/z:657.16(M+1)。
实施例18
氩气保护下，将3，5-二羟基-4-乙酰基苯甲酸（根据实施例13方法，采用3，5-二羟基苯甲酸为原料制得）（1.25,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物18，收率84.2%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ5.71(2CH,s,2H)、7.35(2CH,s,2H)、7.39(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:333.05(M+1)。
实施例19
将化合物18（0.38g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物19，收率92.2%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、7.35(2CH,s,2H)、7.39(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:657.16(M+1)。
实施例20
氩气保护下，将3-乙酰基-4-羟基苯乙酸（1.24,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物20，收率85.3%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.49(CH2,s,2H)、5.71(2CH,s,2H)、6.80(CH,s,H)、7.17(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、7.44(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:331.07(M+1)。
实施例21
将化合物20（0.376g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物21，收率91.3%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.49(CH2,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、6.80(CH,s,H)、7.17(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、7.44(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:655.18(M+1)。
实施例22
氩气保护下，将2，4-二羟基-4-乙酰基苯乙酸（根据实施例13方法，采用2，4-二羟基苯乙酸为原料制得）（1.34,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物22，收率83.5%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.49(CH2,s,2H)、5.71(2CH,s,2H)、6.27(CH,s,H)、7.27(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:347.07(M+1)。
实施例23
将化合物22（0.39g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物23，收率91.2%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.49(CH2,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、6.27(CH,s,H)、7.27(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:671.17(M+1)。
实施例24
氩气保护下，将2，4-二羟基-4-乙酰基苯丙酸（根据实施例13方法，采用2，4-二羟基苯丙酸为原料制得）（1.43,6.36mmol）和2，4，6-三羟基苯甲醛（0.98g,6.36mmol）加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液10ml，磁力搅拌。油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入100ml冰水中，用稀盐酸调pH至酸性。用乙酸乙酯（3×30ml）提取，有机相用水（3×30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物24，收率84.7%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ2.56(CH2,s,2H)、2.82(CH2,s,2H)、5.71(2CH,s,2H)、6.34(CH,s,H)、7.33(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:361.08(M+1)。
实施例25
将化合物22（0.41g,1.138mmol），D-葡萄糖（0.62g，3.415mmol）依次加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3（0.11g,0.227mmol)，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全。自然冷却，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相减压浓缩至干得到化合物23，收率90.6%。
该化合物H核磁共振谱（D2O）：δ2.56(CH2,s,2H)、2.82(CH2,s,2H)、3.40(2CH,s,2H)、3.49(2CH,s,2H)、3.66(4CH2,s,8H)、3.76(2CH,s,2H)、3.79(2CH,s,2H)、4.96(2CH,s,2H)、6.34(CH,s,H)、7.33(CH,s,H)、7.39(CH,s,H)、8.17（CH,s,H）ppm。MS:m/z:685.19(M+1)。
实施例26动物体外抗凝血实验
实验方法：实验设阴性对照组、阳性对照组和实验组。SD大鼠眼内眦取血若干，加至含有38g/L枸橼酸钠的离心管中，混匀，1000r/min25℃离心15min，取上清液备用。另取96孔板1个，实验组每孔加入血浆0.1mL及药品各0.1mL，阴性对照组加入血浆0.1mL及生理盐水0.1mL，阳性对照组加入血浆0.1mL及红花黄色素0.1mL，于37℃温育1min后，分别向每孔加入2.775g/LCaCl2溶液0.1mL，计时，直到检测到纤维蛋白丝时停止计时，即为血浆复钙时间。
统计各组大鼠体外凝血时间的差异，比较各组药物与红花黄色素抗凝血效果的差异。实验结果见表1。
表1中，以空白（生理盐水）、阳性药红花黄色素为对照进行体外血浆复钙法实验，本发明化合物所设的三个剂量组分别与红花黄色素进行比较，体外血浆复钙时间的延长率均高于红花黄色素，说明本发明化合物体外抗凝血效果均比红花黄色素强，其中化合物17的体外抗凝血作用最强。
实施例27动物体内抗凝血实验
实验方法：采用血浆复钙法，设红花黄色素阳性对比组和给药实验组。两组小鼠分别眼内眦取空白对照血若干，加至含有38g/L枸橼酸钠1.5mL的离心管中（抗凝剂:血液=1:9），混匀，静置30min。两组小鼠采血后尾静脉注射给药，30min后采血，采血后血液静置30min。1000r/min25℃离心15min，取上清液备用。另取96孔板1个，给药前和给药后组别分别每孔加入相应实验小鼠血浆0.1mL及生理盐水0.1mL，再分别向每孔加入2.775g/LCaCl2溶液0.1mL，计时，直到检测到纤维蛋白丝时停止计时，即得血浆复钙时间。
统计各组小鼠体内凝血时间的差异，比较各组药物与红花黄色素抗凝血效果的差异。实验结果见表2。
表2中，以自身空白对照法进行体内血浆复钙实验，本发明化合物与红花黄色素进行比较，其体内血浆复钙时间的延长率均高于红花黄色素，其中化合物17的体内抗凝血作用最强。

Claims (6)

1.一种羟基红花黄色素A类似物，其特征在于，具有通式（I）的结构：
其中：当R5为-(CH2)nCOOH时，R1、R2、R3、R4为H或OH中的一个或两个；n=0、1或2中的一个；
当R3为-(CH2)nCOOH时，R5=H,R1、R2、R4为H或OH中的一个或两个；n=0、1或2中的一个。
2.一种制备权利要求1所述的一种羟基红花黄色素A类似物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)氩气保护下，将化合物（II)和2，4，6-三羟基苯甲醛加入到单口瓶中，再加入20%的氢氧化钠水溶液，磁力搅拌；油浴升温至回流反应，TLC跟踪至反应完全，冷却，反应液倒入冰水中，用稀盐酸调pH至酸性；用乙酸乙酯提取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物（III)；
(2)将化合物（III)和D-葡萄糖加入到单口瓶中，加入水，磁力搅拌，氩气保护下，向其中加入Sc(OTf)3，油浴升温至回流，TLC跟踪至反应完全；自然冷却，用乙酸乙酯提取，水相浓缩，残留物加甲醇溶解，过滤除去不溶物，甲醇相浓缩至干得到目的化合物（I)；
反应式如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5同权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的一种羟基红花黄色素A类似物的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中化合物（II)与2，4，6-三羟基苯甲醛的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求2所述的一种羟基红花黄色素A类似物制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中化合物（III)，D-葡萄糖与Sc(OTf)3的摩尔比为1：2-3：0.2-0.3。
5.根据权利要求4所述的一种羟基红花黄色素A类似物制备方法，其特征在于，化合物（III)，D-葡萄糖与Sc(OTf)3的摩尔比为1：3：0.2。
6.权利要求1所述的羟基红花黄色素A类似物在制备抗凝血药物中的应用。
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