CN102762583A - 合成阿司巴汀及其类似物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成阿司巴汀及其类似物或衍生物的方法。所述方法包括合成式1的化合物或其类似物或衍生物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自-H、-OH、烃基、糖部分和-OR₁₅；R₁₅选自氢、烃基(例如，甲氧基或乙氧基)、酰基和苄基；和R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄独立地选自-H、烃基、糖部分、酰基和苄基。所述方法包括以下步骤：将糖偶联至二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮，或者将所述糖偶联至用于生成二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮的中间体，然后将糖-中间体加成物偶联至用于生成二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮的另一种中间体，并将其产物转化为式1的化合物或其类似物或衍生物。

Description

合成阿司巴汀及其类似物的方法

技术领域

本发明涉及一种合成阿司巴汀(3-(3,4-二羟基苯基)-1-(3-β-D-吡喃葡萄糖基-2,4,6-三羟基苯基)-1-丙酮(式M)及其类似物的新方法。

背景技术

阿司巴汀(aspalathin)及其类似物天然存在于植物内。这类化合物具有显著的生物活性。

阿司巴汀及其类似物由三个构造块构成：

糖(糖类)部分，通常是D-葡萄糖；

单-或多羟基化的芳环，通常是间苯三酚(式M中的环B)；和

3-苯丙烷类部分，通常是3-(3',4'-羟基苯基)-1-丙酮(式M中的环M)。

经由C-C键将糖部分在其异头(C-1)位置(式M中的C-1'')连接至多羟基化的芳环。因此，阿司巴汀和类似物是C-糖苷。阿司巴汀的异头碳为β-构型，而在类似物中，异头碳可以为β-或α-构型。在阿司巴汀的类似物中，糖部分可以是任何糖，包括单糖、二糖和多糖(例子包括D-和L-型的核糖、阿拉伯糖、半乳糖、果糖、蔗糖等)。糖被定义作多羟基化的醛或酮。糖通常具有五或六个碳原子，并且在阿司巴汀和类似物中通常但不总是作为环状缩醛出现。糖部分一般为游离羟基的形式，但可以全部或选择性地被衍生化。例如，可以作为甲基或苄基醚或者作为乙酸酯出现。糖部分通常为β-构型的未衍生化的D-葡萄糖缩醛，如在式M中那样。

经由芳环和丙烷类(propanoid)部分上的羰基碳之间的C-C键将丙烷类部分连接至多羟基化的芳环。因此，不含糖分子的部分为二氢查耳酮。丙烷类部分具有羰基并且还可以具有与羰基共轭的双键。在这种情况下，阿司巴汀和类似物的不含糖的部分是查耳酮。丙烷类部分通常在1-位具有羰基并且无双键出现，因而其是二氢查耳酮部分的一部分，如在式M中那样。

类丙烷部分的3-位上的苯基(式M中的环M)在任何可用的芳碳上可以具有0、1、2、3、4或5个羟基。例如，仅具有一个羟基的类似物可以在2、3或4-位具有这一个羟基，具有两个羟基的类似物通常在3,4-位具有这两个羟基，如在式M中那样，但是，也可以在2,3-位、2,5-位、3,5-位或2,4-位具有这两个羟基。具有三个羟基的类似物通常在3,4,5-位具有这三个羟基。具有一个或多个羟基的类丙烷部分的苯基一般为游离羟基的形式，但可以全部或选择性地被衍生化。例如，可以作为甲基或苄基醚或者作为乙酸酯的形式出现。

单或多羟基化的芳环(丙烷类部分的1-位中)(式M中的环B)在糖部分和丙烷类部分之间起连接作用。其可以具有1个羟基(此情况下为苯酚)、2个羟基(此情况下为间苯二酚)、3个羟基(此情况下为间苯三酚或连苯三酚)或4个羟基。这些羟基可以全部或选择性地被衍生化：例如，它们可以是甲基或苄基醚或者乙酸酯。它们通常是未衍生化的游离酚属间苯三酚部分，如在式M中那样。

阿司巴汀通常从线状阿司巴拉妥(Aspalathus linearis)(红灌木植物，rooibos plant)中提取得到，并且没有已知文献描述了产率大于2%或少于8个步骤的此种化合物的合成(Yepremyan,Organic Letters,2010,1580-1583)。

因此，需要一种从容易获得的起始原料以少数步骤来合成可商用量的阿司巴汀及其类似物的方法。

发明内容

根据本发明的第一实施方案，提供了一种合成式1的化合物或其类似物或衍生物的方法：

其中

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自-H、-OH、烃基、糖部分和-OR₁₅；

R₁₅选自氢、烃基(例如，甲氧基或乙氧基)、酰基和苄基；和

R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄独立地选自-H、烃基、糖部分、酰基和苄基；以及

其中所述方法包括以下步骤：将糖偶联至二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮，或者将所述糖偶联至用于生成二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮的中间体，然后将糖-中间体加成物偶联至用于生成二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮的另一种中间体，并将其产物转化为式1的化合物或其类似物或衍生物。

所述类似物可以是式2的化合物：

在式2的类似物中，R₁、R₂、R₃、R₄或R₅中的至少一个可以是单糖、二糖或糖的低聚物。单糖、二糖或糖的低聚物可以在异头碳(糖的C-1)处经由C-C键连接至芳环。

所述类似物还可以在丙烷类单元中含有双键(式3)：

R₁、R₂、R₃、R₄或R₅按对于式2的类似物所定义的。

式1的类似物可以是阿司巴汀的全乙酸酯、全甲基、全苄基、单羟基或全羟基形式，或者是羟基和乙酸酯、甲基或苄基的各种组合。式1的全苄基、全甲基或全乙酸酯形式可以通过氢化作用和/或用弱酸或碱或BBr₃处理而转化为式M的化合物：

所述糖可以是任何糖，包括单糖、二糖和多糖(例子包括D-和L-型的核糖、阿拉伯糖、半乳糖、果糖、蔗糖等)。糖部分可以是游离羟基的形式，但也可以全部或选择性地被衍生化。例如，可以作为甲基或苄基醚或者作为乙酸酯出现。糖部分通常为β-构型的未衍生化的D-葡萄糖缩醛，如在式M中那样。

所述查尔酮可以是式4的化合物：

其中

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自-H、-OH、烃基、糖部分和-OR₁₅，并且R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中的至少一个是氢(在偶联反应过程中氢被糖部分取代)；和

R₁₅选自氢、烃基(例如，甲氧基或乙氧基)、酰基和苄基。

所述二氢查耳酮可以是式5的化合物：

其中

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自-H、-OH、烃基、糖部分和-OR₁₅，并且R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中的至少一个是氢(在偶联反应过程中氢被糖部分取代)；和

R₁₅选自氢、烃基(例如，甲氧基或乙氧基)、酰基和苄基。

所述类似物还可以是式6的黄烷酮形式：

其中

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自-H、-OH、烃基、糖部分和-OR₁₅，并且R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中的至少一个是氢(在偶联反应过程中氢被糖部分取代)；和

R₁₅选自氢、烃基(例如，甲氧基或乙氧基)、酰基和苄基。

糖的一个或多个羟基在偶联前可以通常作为苄基、甲基、甲氧基甲基醚或乙酸酯被保护。

查尔酮、二氢查耳酮、黄烷酮、多羟基化的芳环、3-苯丙烷类、多羟基苯酚、多羟基苯甲醛或多羟基苯乙酮的一个或多个羟基在偶联前可以通常作为苄基、甲基、甲氧基甲基醚或乙酸酯被保护。

可以在合成阿司巴汀或其类似物后除去保护基。

糖的C-1羟基可以被与Lewis酸反应以增强异头(C-1)碳的亲电性的另一个取代基取代，如三氯乙酰亚胺酯、三氟乙酰亚胺酯、乙酸酯、三氟乙酸酯、卤化物或者含硫或硒的离去基团。该碳(C-1)也可通过C-1和C-2之间的环氧化物(1,2-脱水糖)进行活化。ZnCl₂通常用于与环氧化物环相互作用并且增强碳C-1的亲电性。

具体实施方式

本发明描述一种合成阿司巴汀和类似物的方法。如上所述，阿司巴汀及其类似物由糖部分(通常是D-葡萄糖)、单或多羟基化的芳环(通常是间苯三酚)和3-苯丙烷类部分(通常是3-(3',4'-羟基苯基)-1-丙酮)构成。

糖被定义作多羟基化的醛或酮。糖通常具有五或六个碳原子，并且在阿司巴汀和类似物中通常但不总是作为环状缩醛出现。

根据本发明可以通过以下步骤合成阿司巴汀及其类似物：将糖偶联至二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮，或者将所述糖偶联至用于生成二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮的中间体，然后将糖-中间体加成物偶联至用于生成二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮的另一种中间体，并且将其产物转化为式1的化合物或其类似物。

在查尔酮是中间体的情况下，查尔酮的双键需要被还原。

可以要求糖的异头(C-1)碳处的亲电性增强，从而将糖或糖类经由C-C键偶联至单或多羟基化的芳环(经由Lewis酸或其他催化活化方法)。这可以通过用其他取代基取代糖分子的C-1(异头碳)处的羟基来实现，其他取代基包括三氟乙酰亚胺酯(式a)、三氯乙酰亚胺酯(式b)、卤化物(例如，采用Koenig-Knorr反应)(式c)以及含硒或硫的离去基团(式d)。这些取代反应使异头OH成为更好的离去基团。还可以通过使异头OH与三氟乙酸酐反应以得到三氟乙酸酯(式e)来增强异头碳的亲电性。三氟乙酸酯未被分离，并且通过诸如BF₃等Lewis酸来原位催化芳环取代三氟乙酸酯。

还可以通过使用1,2-脱水糖(式f)来实现异头碳处的亲电性增强，其中C-1碳是环氧化物部分的一部分。糖的C-1和C-2之间的环氧化物部分增强了C-1位的亲电性。通常经由烯糖的环氧化作用而得到1,2-脱水糖。这种在C-1位处增强的亲电性允许亲核试剂的进攻以生成C-糖苷。糖上的其他羟基(除C-1羟基之外)可能通常需要作为苄基醚或乙酸酯被保护。这些基团的保护作用可以使羟基免受亲核试剂的进攻、消去和氧化等。

C-2上的大保护基(例如，苄基)促进了β-C-糖苷的形成。C-2上的乙酸酯的相邻基团参与通常允许唯一地(立体专一地)形成β-构型的糖苷。在烯糖的情况下，对于C-3上的大保护基(例如，苄基)，形成反式环氧化物。亲核试剂在C-1上的偶联通常伴有环氧化物环的开环和C-1处的构型反转。因此，C-3处的构型可以决定C-糖苷的α-或β-构型。葡萄糖的烯糖等价物(式g)将生成C-1α-环氧化物(式h)并且最终生成β-糖苷。

可以将C-1活化的糖(例如，式a~f)偶联至芳环(受保护或未受保护的多羟基苯酚或多羟基苯乙酮)。就本发明而言，提供了利用三氟乙酸酐(TFMM)将式i和式j定量转化为式k的方案(方案1)。

方案1

可以将3-苯丙烷类单元通常经由查尔酮(式n)偶联至单或多羟基芳环(将苯乙酮(式l)偶联至苯甲醛(式m))，然后在催化剂(例如，钯碳)存在下利用氢气选择性地还原烯烃双键，以得到所需的二氢查耳酮(式o)(方案2)。

方案2

经证明，试图将糖分子加到受保护的二氢查耳酮(式p)(R=甲氧基、苄基等)上是极其困难的。尽管不希望受理论的束缚，但是据推定，羰基从芳环吸电子，并且减弱对糖的异头(C-1)碳的羰基的亲核性。据认为，通过使用游离的酚属芳环，异头OH基团的供电子性将会抵消羰基的吸电子性，以恢复芳环对C-1糖碳的亲核性。因此，使游离的酚属二氢查耳酮(o)与耐水的Lewis酸(例如，ScOTf)偶联生成阿司巴汀(方案3)。

方案3

一种可选的方法是在更剧烈的条件(在15psi压力下的钯碳或NaBH₄)下经由氢气还原从受保护的二氢查耳酮除去羰基以得到式q。将产物(q)偶联至受保护的糖(式b)以生成式r，式r可以经由苄基氧化和脱保护转化为阿司巴汀(方案4)。

方案4

因此，在本发明的一些实施方案中，首先经由还原査耳酮来构造芳环-丙烷类部分。从作为起始原料的适当取代和受保护的乙酰间苯三酚和苯甲醛构造查尔酮。通过以下任一种方式来活化芳环M的亲核性：(a)利用环M上的未受保护的OH基团(方案3)，或者(b)从二氢查耳酮完全除去羰基氧(在偶联后再引入)(方案4)。(a)中的OH基团是供电子性的并且抵消羰基的吸电子作用。使用耐水的Lewis酸，如ScOTf和InCl₃。

在本发明的一些实施方案中，首先将糖偶联至芳环M以得到糖-芳环加成物。然后，将该产物连接至丙烷类部分，或者直接连接至3-苯基丙酸衍生物或经由酰化以得到糖-苯乙酮中间体(方案5)。然后，中间体与适当受保护或取代的苯甲醛反应以生成受保护的查尔酮，査耳酮被还原(烯烃双键的氢化作用)并脱保护以生成阿司巴汀或衍生物。

方案5

在本发明的一些实施方案中，在TFMM催化反应中，用受保护的二氢咖啡酸(式tt)代替乙酸以直接生成受保护的阿司巴汀(方案6)。

方案6

经证明，试图将丙烷类部分或酰基加到糖-芳环加成物(式s)上也很困难。尽管不希望受理论的束缚，但是据认为，这是由于Lewis酸除去或破坏苄基保护基的原因。该问题通过使用三氟乙酸酐(TFMM)的乙酸溶液得以解决。糖-间苯三酚加成物(式s)与TFMM的乙酸溶液反应生成苯乙酮(式t)，苯乙酮可以经由形成查尔酮、还原其烯烃双键和除去苄基保护基而转化为阿司巴汀。在TFMM催化反应中，用受保护的二氢咖啡酸(式tt)代替乙酸直接生成受保护的阿司巴汀。TFMM的优点在于苄基保护基未如同在Lewis酸的情况下那样被破坏。

在本发明的一些实施方案中，根据Sato与合作者所描述的方法(Carbohydrate Research,2004,2611-2614)，将未受保护的糖偶联至游离的酚属苯乙酮(未受保护的OH基团)。然后，根据起始原料的取代模式，将该产物转化为查尔酮并将查尔酮还原成阿司巴汀或类似物。由于在查尔酮形成中未受保护的游离的酚属苯乙酮不是反应性的，因此这些实施方案的重要方面在于保护糖-苯乙酮的偶联产物，以及查尔酮的选择性氢化作用以生成阿司巴汀或其类似物。

方案7

糖-乙酰间苯三酚中间体可以通过使受保护的糖亚胺酯(例如，式b)与游离的酚属乙酰间苯三酚反应并将其偶联至3,4-二-O-苄基苯甲醛来制备。重要的是，因为查尔酮的形成不能从未受保护的乙酰间苯三酚发生，所以乙酰间苯三酚上的游离OH基团必须用苄基、甲氧基甲基或甲氧基保护基保护(方案7)。还可以经由对根据Sato所公开的方法(CarbohydrateResearch,2004,2611-2614)制备的中间体进行苄基化来合成阿司巴汀。

在本发明的一些实施方案中，根据Kumazawa与合作者所使用的通过在芳环M上具有一个游离OH基团的苯乙酮的方法(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1995,1379-1384)来形成查尔酮。未受保护的OH基团反应形成O-糖苷。其通常自发地重排为C-糖苷。若非如此，则O-糖苷经由加热、Lewis酸催化或光化学作用转化为所需的C-糖苷。然后，将查尔酮选择性地还原成阿司巴汀或其类似物(方案8)。

方案8

在可选的实施方案中，利用环M上的游离酚属OH基团将氟化的糖偶联至黄酮或黄烷酮(而不是偶联至苯乙酮)，并且偶联产物直接或间接地(经由查尔酮)转化为阿司巴汀或其类似物(方案9)。

方案9

根据Kumazawa与合作者所研发的方法(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1995,1379-1384)，经由O-偶联糖至C-偶联糖的重排，将半受保护的糖与芳环上的一个未受保护的OH基团偶联生成所需的苯乙酮。重要的是，本发明提供使黄烷酮(w)与环M上的未受保护的OH基团偶联以得到两个糖-黄烷酮异构体(式x和式y)。经由氢化作用开环生成阿司巴汀(方案9)。

在可选的实施方案中，根据方案10将黄烷酮(w)偶联至未受保护的糖以得到两个糖-黄烷酮异构体(式z和式aa)。经由氢化作用开环生成阿司巴汀。

方案10

本发明的重要方面是查尔酮、二氢查耳酮或黄烷酮的芳环的亲核性。已经发现，通过将查尔酮、二氢查耳酮和黄烷酮的羰基转化为缩醛或硫缩醛形式还可以增强芳环的亲核性。经还原查尔酮的双键、使黄烷酮的杂环开环以及除去苄基保护基，缩醛或硫缩醛基团还可保护查尔酮和黄烷酮的羰基。缩醛最终通过弱酸和水除去以产生式M的酮类似物。硫缩醛基团最终通过在湿甲醇中的碘甲烷或其他已知方法除去。硫缩醛比缩醛更耐Lewis酸，并且与缩醛相比，更苛刻的条件可以用于经由C-1将糖偶联至芳环。

对于本领域技术人员很显然的是，缩醛羰基可以从乙二醇、1,3-丙二醇或直链醇衍生而来。硫缩醛羰基保护基可以从1,2-乙二硫醇、1,3-丙二硫醇或直链硫醇衍生而来。

在全苄基化形式的二氢查耳酮的情况下，利用乙二醇制备的缩醛为式ab，利用1,3-丙二醇制备的缩醛为式ac，利用甲醇制备的缩醛为式ad。利用乙二硫醇制备的硫缩醛为式ae，利用1,3-丙二硫醇制备的硫缩醛为式af，利用甲硫醇制备的缩醛为式ag。

在另一个实施方案中，葡萄糖的全苄基1,2-脱水糖等价物(式f)用作C-1活化的糖分子(作为糖基供体)。经由已知方法通过三-O-苄基-D-烯糖(g)的环氧化作用来制备1,2-脱水糖。然后，利用Lewis酸催化(例如，在THF中的ZnCl₂)将1,2-脱水糖偶联至全苄基化的亲核试剂(例如，式ab)。在偶联过程中发生构型反转以生成在异头C-1位上具有β-构型的阿司巴汀类似物(例如，式B)。除去羰基上的保护基和苄基保护基生成阿司巴汀(式M)。

下面，仅作为举例说明，结合以下非限制性实施例更具体地描述本发明。

实施例

实施例1

经由式I的查尔酮制备阿司巴汀：

δ_H(600MHz，CDCl₃，Me₄Si)7.31(1H，d，H-β)，7.08(1H，dd，H-6)，7.06(1H，d，H-2)，6.84(1H，d，H-5)，6.83(1H，d，H-α)，6.17(2H，s，H-3'/H-5')，3.89(6H，s，2×-OCH₃)，3.83(3H，s，-OCH₃)，3.75(6H，s，2×-OCH₃)；m/z(ESI)359(6，MH⁺)，347(100)，217(33)

向6L耐压瓶中加入20%Pd(OH)₂/C(120mg)。向其中加入式I的甲氧基保护的查尔酮(200mg，0.034mol)在EtOMc(HPLC级，5mL)中的溶液，然后加入H₂O(HPLC级，15mL)。密封耐压瓶并在15psi下用氢气吹扫(×3)。反应器用氢气加压(15psi)，反应混合物在室温(RT)下搅拌12h。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取反应混合物，通过硅胶过滤，用水和盐水洗涤有机层，接下来用无水MgSO₄干燥。减压蒸发溶剂，得到式q(140mg，72%)，白色固体。

δ_H(600MHz，CDCl₃，Me₄Si)6.80(1H，d，8.0Hz，H-5″)，6.76(2H，m，H-2″/6″)，6.15(2H，s，H-3'/H-5')，3.89，3.87，3.82，3.80(15H，s，5×-OCH₃)，2.62(4H，m，H-1/3)，1.78(1H，m，H-2)；δ_C(100.6MHz，CDCl₃)159.2(C-4')，158.9(C-2'/6')，148.7(C-3″或4″)，146.9(C-3″或4″)，135.9(C-1″)，120.2(C-2″或6″)，111.8(C-5″)，111.5(C-1')，111.2(C-2″或6″)，90.6(C-3'/5')，55.9(-OCH₃)，55.8(-OCH₃)，55.6(2×-OCH₃)，55.3(-OCH₃)，35.5(C-3)，31.1(C-2)，22.5(C-1)；m/z(ESI)347(15，MH⁺)，181(73)，179(50)，151(100)

将式q(50mg，0.014mmol)和(+)-D-葡萄糖亚胺酯[式b](148mg，0.021mmol)溶解在无水DCM(10mL)中。在0°C下搅拌反应混合物10~20min后，加入干燥的

分子筛。滴加TMSOTf。将反应搅拌过夜，允许温度升至室温。反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩，在硅胶柱上进行色谱分离(7：3的己烷-EtOMc)，生成式r(23%)。

δ_H(600MHz，DMSO，Me₄Si，140°C)7.35-7.20(15H，m，-OCH₂Ph)，7.15-7.05(3H，m，-OCH₂Ph)，6.86(2H，dd，J=1.7，7.0Hz，-OCH₂Ph)，6.83(1H，d，J=8.0Hz，H-5″)，6.76(1H，d，J=2.0Hz，H-2″)，6.68(1H，dd，J=2.0，8.0Hz，H-6″)，6.48(1H，s，H-5')，4.85(1H，d，J=12.0Hz，-O-CH₂Ph)，4.81(2×1H，d，J=12.0Hz，2×-O-CH₂Ph)，4.72(1H，d，J=9.3Hz，H-1″')，4.66(1H，d，J=11.7Hz，-O-CH₂Ph)，4.53(1H，d，J=12.0Hz，-O-CH₂Ph)，4.47(1H，d，J=12.4Hz，-O-CH₂Ph)，4.42(1H，d，J=11.4Hz，-O-CH₂Ph)，4.37(1H，t，J=9.3Hz，H-2″′)，4.00(1H，d，J=11.4Hz，-O-CH₂Ph)，3.83，3.78，3.75，3.74，3.68(5×3H，s，-OCH₃)，3.73-3.55(5×H，糖质子)2.65-2.55(4H，m，H-1/H-3)，1.85-1.75(2H，m，H-2)；δ_C(100.6MHz，DMSO，Me₄Si，140°C)159.8(C-2'/6')，159.0(C-4')，150.2(C-4'')，148.4(C-3'')，139.7，139.3，136.2(C-1'')，128.4-127.4(C-Bn)，121.2(C-6″)，114.9(C-2″)，114.6(C-5″)，95.4(C-5')，87.3(C-糖)，80.6(C-2″′)，79.5(C-糖)，79.4(C-糖)，74.6(-OCH₂Ph)，74.2(-OCH₂Ph)，74.1(C-1″')，73.6(-OCH₂Ph)，73.2(-OCH₂Ph)，70.5(C-糖)，62.7(C-糖)，57.2，57.1，56.9，56.5，56.3(5×-OCH₃)，35.4(C-3)，31.5(C-2)，23.4(C-1)

对式r的化合物进行氧化(IBX，碘酰基苯甲酸)，然后脱保护，生成阿司巴汀。

实施例2

经由式II的二氢查耳酮生成阿司巴汀：

δ_H(600MHz，MeOD，Me₄Si)6.68(2H，m，H-2/6)，6.54(1H，d，H-5)，5.83(2H，s，H-3'/5')，3.27(2H，t，H-α)，2.80(2H，t，H-β)

将D-葡萄糖(643mg，3.57mmol)、式II的二氢查耳酮(300mg，1.08mmol)和催化量的Sc(OTf)₃(58.6mg，0.119mmol，0.03当量)在CH₃CN[(6mL)/H₂O(3mL)]中的混合物回流约10h。通过硅胶垫过滤反应混合物，减压浓缩滤液，通过使用己烷(100%)、然后己烷/丙酮为9：1、8：2、7：3、6：4、5.5：4.5、5：5的梯度硅胶柱层析来纯化，得到阿司巴汀(109mg，59%)。

NMR数据与公开数据一致：

Yepremyan,M,Salehani,B；Minehan,T.G.Org.Lett.,2010,12(7),pp1580-1583

阿司巴汀的¹H NMR

¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)

6.63(d，J＝7.6Hz，1H)；6.61(s，1H)；6.47(d，J＝8.0Hz，1H)；5.93(s，1H)；4.54(d，J＝9.6Hz，1H)；3.87(t，J＝8.4Hz，1H)；3.66(d，J＝11.2Hz，1H)；3.42(d，J＝8.8Hz，1H)；3.21(t，J＝7.6Hz，2H)；3.14(m，3H)2.70(t，J＝7.6Hz，2H)

¹³C NMR：(100MHz，CDCl₃)

204.9；165.5；164.4；162.2；145.5；143.8；133.0；119.3；116.2；115.9；104.4；104.1；95.0；81.7；79.4；74.1；70.8；70.5；61.7；45.8；30.2

实施例3

用于生成阿司巴汀的中间体III制备如下。

4,6-二羟基-3-C-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-羟基苯乙酮III

向2,3,4,6-四-O-苄基-糖基亚胺酯[式b](2.32g，3.4mmol)在DCM(25mL)中和2,4,6-三羟基-苯乙酮(1.6g，10mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入0.1mL(1.2mmol)的BF₃OEt₂，接下来在-78°C下搅拌2h。将反应混合物升至环境温度保持2h，然后在55°C下回流5h，之后加入NaHCO₃水溶液(5mL)，反应混合物剧烈搅拌5min。通过短的快速硅藻土柱过滤得到的混合物，用MgSO₄干燥，然后真空蒸发。通过在硅胶上的快速柱层析(4：1：1的己烷-EtOMc)纯化残余物，生成化合物III(1.49g，48%)，无色浆状物。

尽管对于该中间体的NMR数据尚未获得，但是通过化合物IV的NMR数据证实了它的生成。对产物III进行乙酰化，生成IV，以便于结构解析：

化合物IV的NMR表

式III的化合物可以与苯甲醛偶联以形成受保护的查尔酮，受保护的查尔酮可以被氢化和脱保护以生成阿司巴汀。

Claims (10)

1.一种合成式1的化合物或其类似物或衍生物的方法：

其中

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自-H、-OH、烃基、糖部分和-OR₁₅；

R₁₅选自氢、烃基、酰基和苄基；和

R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄独立地选自-H、烃基、糖部分、酰基和苄基；以及

其中所述方法包括以下步骤：将糖偶联至二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮，或者将所述糖偶联至用于生成二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮的中间体，然后将糖-中间体加成物偶联至用于生成二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮的另一种中间体，并将其产物转化为式1的化合物或其类似物或衍生物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述糖偶联至二氢查耳酮，所述二氢查耳酮通过还原查尔酮的烯烃双键而得到，从适当取代和受保护的乙酰间苯三酚和乙醛构造所述查尔酮，通过以下任一种方式来活化所述查尔酮的亲核性：(a)从所述二氢查耳酮完全除去羰基氧，所述羰基氧在偶联后再引入，或者(b)利用所述二氢查耳酮上的未受保护的OH基团，所述OH基团是供电子性的并且抵消羰基的吸电子作用，或者(c)将羰基转化为缩醛或硫缩醛，并在偶联后通过将缩醛或硫缩醛转化回羰基而恢复羰基。

3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述糖偶联至用于生成二氢查耳酮、查尔酮或黄烷酮的中间体的芳环以得到糖-芳环加成物，将所述糖-芳环加成物连接至丙烷类部分，或者直接连接至4-苯基丙酸衍生物或经由酰化以得到糖-苯乙酮中间体，然后，所述中间体与适当受保护或取代的苯甲醛反应以生成受保护的查尔酮，所述查尔酮被还原并脱保护以生成式1的化合物或其类似物或衍生物。

4.根据权利要求1所述的方法，其中将未受保护的糖偶联至游离的酚属苯乙酮，对糖-苯乙酮偶联产物进行保护并通过使其与适合的苯甲醛反应而转化为查尔酮，将所述查尔酮还原成式1的化合物或其类似物或衍生物。

5.根据权利要求1所述的方法，其中从在芳环上具有一个游离OH基团的苯乙酮形成查尔酮，未受保护的OH基团反应形成O-糖苷，所述O-糖苷自发地重排为C-糖苷或者转化为所需的C-糖苷，将得到的查尔酮选择性地还原成式1的化合物或其类似物或衍生物。

6.根据权利要求1所述的方法，其中利用芳环上的游离酚属OH基团将氟化的糖偶联至黄酮或黄烷酮，并且偶联产物直接或间接地(经由查尔酮)转化为式1的化合物或其类似物或衍生物。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述的式1的化合物的类似物是式2的化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄或R₅中的至少一个是单糖、二糖或糖的低聚物。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的式1的化合物的类似物是式3的化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄或R₅中的至少一个是单糖、二糖或糖的低聚物。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述的式1的化合物的类似物是式6的化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄或R₅中的至少一个是单糖、二糖或糖的低聚物。

10.一种根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述的式1的化合物是式M的阿司巴汀：