CN109912668B - 岩藻糖化硫酸软骨素三糖的制备方法、中间体和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种岩藻糖化的硫酸软骨素三糖重复单元的合成方法。该方法以易得的β‑五乙酰葡萄糖，D‑氨基半乳糖盐酸盐，L‑岩藻糖为原料分别合成单糖糖苷化前体，经两次糖苷化反应及一系列保护基转化得到目标产物。所得的岩藻糖化硫酸软骨素三糖经活性测试，表现出较强的抗炎活性，有较好的药学应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说，涉及一种岩藻糖化硫酸软骨素三糖的制备方法，关键中间体，和该三糖的应用。
背景技术
岩藻糖化的硫酸软骨素是一类从海参体壁上分离得到的硫酸软骨素衍生物，其主链结构主要是由D-葡萄糖醛酸，N-乙酰氨基D-半乳糖通过β1-3糖苷键连接而成的硫酸软骨素E骨架，支链则是由D-葡萄糖醛酸的3位通过α1-3糖苷键连接不同硫酸化位点的岩藻糖组成(J.Biol.Chem.1988.263,18176-18183),其重复单元结构如下。
岩藻糖化的硫酸软骨素的结构独特，活性多样，除了抗凝血、抗血栓活性外，还可抗炎、抗肿瘤，促进血管生成、调节免疫和细胞生长等。这些活性与岩藻糖侧链密切相关，如脱除侧链，活性明显下降(Toxicon,2015,98,20-33)。与肝素类抗凝药比较，岩藻糖化硫酸软骨素的抗凝作用通过抑制内源性凝血途径实现的，这将为临床提供出血倾向低的更安全的疗法。正因为其值得期待的前景，岩藻糖化硫酸软骨素的研究得到了广泛的关注。
随着解聚及构效关系研究的深入，岩藻糖化硫酸软骨素的作用机制逐渐明朗。经解聚的岩藻糖化硫酸软骨素寡糖成功的消除了包括血小板聚集和凝血因子十二的活化等副作用(PNAS，2015,8284-8289；EJMC，2017,191-200)，而保留了选择性抑制内源性凝血途径的功能，为安全治疗提供了理想的选择。因此，如何获得大量的七糖或九糖成为迫切需要解决的问题。
目前获得岩藻糖化硫酸软骨素寡糖的方法有解聚法和化学合成法。解聚法要求有高度的选择性，但是目前的方法只能得到不同解聚程度的混合物，其后续的分离难度大，要使用凝胶等特殊材料，其效率大打折扣。而化学法，如果反应条件选择合适，可以大量的得到纯度高的目标产物，因此有明显优势。磺达肝葵钠就是一个通过化学多步合成，完成上市销售的很好例子。
岩藻糖化的硫酸软骨素的重复结构单元被报道后，就有相关的合成工作发表。因为合成该单元，经重复操作，就可以延长得到各种长度的寡糖。2013年日本鸟取大学的田村课题组首次合成了岩藻糖硫酸软骨素三糖重复单元类似物(Tetrahedron Lett,2013,54,3940-3943)，在具体的合成中，氨基半乳糖与葡萄糖连接的收率较低(40％)，而且岩藻糖侧链的连接步骤也较为繁琐，需要改进。Nifantiev等人也合成了一系列与岩藻糖硫酸软骨素重复单元相关的二糖和三糖衍生物，但是其糖苷键连接顺序，单糖组成与岩藻糖硫酸软骨素的三糖重复单元结构有较大不同(Mar.Drugs,2015,13,770-787；Carbohyd.Res.,2017,438,9-17)。2018年北京大学李中军课题组通过酶解法半合成了三糖重复单元(CarbohydRes,2018,467,45-51)。其合成原料二糖来源于硫酸软骨素的酸水解，但是此二糖需要多步复杂的官能团保护，合成效率还有提升空间。
目前，现有技术中未见有一条高效的化学合成岩藻糖化硫酸软骨素三糖重复单元的方法的报道。
发明内容
本发明从易得的单糖出发，经选择性保护羟基后，通过两次糖苷键连接反应得到重复单元三糖骨架，经化学修饰得到的岩藻糖化硫酸软骨素三糖。本合成路线条件温和，简洁高效，提供了一种化学合成三糖重复单元的实用的方法。
本发明的第一个目的是提供岩藻糖化硫酸软骨素三糖的制备方法。
本发明的第二个目的是提供上述岩藻糖化硫酸软骨素三糖的中间体。
本发明的第三个目的是提供上述岩藻糖化硫酸软骨素三糖的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种岩藻糖化硫酸软骨素三糖重复单元的合成方法，该方法包括下述步骤：
(1)式A化合物在活化试剂作用下，低温条件下与式B化合物发生糖苷化反应得到式C化合物。
(2)式C化合物在氧化剂作用下脱除保护基，得到式D化合物：
(3)式D化合物在活化试剂作用下，与岩藻糖供体式E化合物反应得到式F化合物：
(4)式F化合物在还原剂作用下还原氨基半乳糖2位叠氮为氨基，在醋酐作用下保护氨基为乙酰氨基，在酸作用下脱缩醛保护基得到式G化合物：
(5)式G化合物在脱保护条件下，脱除保护基得到式H化合物：
(6)式H化合物经过硫酸化与水解，氢解等脱保护操作得到式I化合物：
在上述合成方法中，涉及化合物的取代基定义如下：
R1：式A化合物中，R1选自脂肪族烷基或取代的苯基；这里，所述烷基选自C1-C4烷基(例如甲基，乙基)，所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自C1-C4烷基(例如甲基，乙基)，并且，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R1选自对甲基苯基；
R2：式A化合物，式C-式D化合物、式F-式H化合物中，R2选自烷基酰基；所述烷基选自C1-C4烷基(例如甲基，乙基)，或选自取代的苯基；所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，并且，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R2选自苯甲酰基；
R3：式A化合物，式C-式D化合物、式F-式H化合物中，R3选自取代的苄基；所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，并且，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R3选自对甲氧基苄基；
R4：式A化合物，式C-式D化合物、式F-式H化合物中，R4选自脂肪族酰基；所述脂肪族酰基是指C2-C5烷酰基(例如乙酰基，丙酰基，乙酰丙酰基)；优选地，R4选自乙酰丙酰基；
R5：式A化合物，式C-式D化合物、式F-式H化合物中，R5选自未取代的苯基或取代的苯基；所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，并且，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R5选自苯基；
R6：式B化合物，式C-式D化合物、式F-式I化合物中，R6选自未取代的苯基或取代的苯基；所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，并且，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R6选自对甲氧基苯基；
R7：式B化合物，式C-式D化合物、式F-式H化合物中，R7选自未取代的苯基或取代的苯基；所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，并且，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R7选自苯基；
R8：式E化合物中，R8选自脂肪族烷基或取代的苯基；这里，所述烷基选自C1-C4烷基(例如甲基，乙基)，所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自C1-C4烷基(例如甲基，乙基)，并且，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R8选自对甲基苯基；
R9：式E化合物、式F-式H化合物中，R9选自烷氧基羰基；这里，所述烷氧基是指C2-C5烷氧基(例如乙氧基、烯丙氧基)；优选地，R9选自烯丙氧羰基；
R10：式E化合物、式F-式H化合物中，R10选自未取代或取代的苄基；所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，并且，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R10选自苄基；
本发明提供岩藻糖化硫酸软骨素三糖的合成方法。其中，所述步骤(1)中，活化试剂为N-碘-丁二酰亚胺与有机酸；优选地，有机酸为三氟甲烷磺酸；反应温度为零下78度至零度；优选地，反应温度为零下75度到零下45度；
所述步骤(2)中，氧化剂为硝酸铈铵或2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌；优选地，氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌；
所述步骤(3)中，活化试剂为N-碘-丁二酰亚胺与有机酸。优选地，有机酸为三氟甲烷磺酸；反应温度为零下78度至零度；优选地，反应温度为零下75度到零下45度；
所述步骤(4)中，所用还原试剂为1,3-丙二硫醇，三苯基膦，二硫苏糖醇，优选地，选自1,3-丙二硫醇；
所述步骤(4)中，所用酸为有机酸或无机酸；优选地，为醋酸；进一步优选为，80％醋酸；
所述步骤(5)中，所用脱保护条件为钯和甲酸铵；优选地，为四三苯基膦钯，二氯二苯基膦钯；进一步优选为，四三苯基膦钯；
所述步骤(6)中，所用化试剂选自三氧化硫三甲胺复合物、三氧化硫吡啶复合物、三氧化硫三乙胺复合物；优选地，选自三氧化硫三甲胺复合物；
所述步骤(6)中，所用水解试剂选自无机碱和过氧化物；优选地，无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂；进一步优选为氢氧化锂；过氧化物优选为双氧水；进一步优选为30％双氧水；
所述步骤(6)中，所用氢解脱苄基条件为钯催化剂与氢气；优选地，选自钯碳催化剂。
第二方面，本发明提供了用于合成上述岩藻糖化硫酸软骨素三糖的中间体化合物，选自式D、式F-式H化合物中的一种：
其中，各取代基的定义如上面的合成方法所定义。
本发明的优选方案中，提供了一种中间体，选自下列化合物之一：
第三方面，本发明提供了上述岩藻糖化硫酸软骨素三糖重复单元的中间体化合物在制备抗炎药物中的应用。
本发明以易得的单糖为原料，通过两次糖苷化及化学修饰得到岩藻糖化硫酸软骨素三糖；此三糖重复单元的合成，为开发抗凝血药物提供了高效的技术路线；此外，活性测试表明，该三糖有较强的抗炎活性，给岩藻糖化硫酸软骨素三糖的药学开发提供了有益参考。
附图说明
图1.化合物1的氢谱图；
图2.化合物1的碳谱图。
具体实施方式
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的范围。
具体来说，本发明为了实现上述目的，先合成三个简单易得的单糖砌块7，8，9，然后经过糖苷化反应组装成三糖4，再经过一系列官能团转化得到硫酸化的三糖1。
实施例1：
葡萄糖醛酸供体7的合成：
以商业生成的β-五酰葡萄糖15为原料，先在1位上硫苷，然后在甲醇钠中脱去乙酰基，“一锅法”将4，6位用苯甲醛缩醛保护得到14，再在低温条件下选择性在3位用对甲氧基苄基保护，然后将2位用苯甲酰基保护，随后在80％醋酸条件下脱去缩醛，在2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，二乙酸碘苯的条件下选择性将6位氧化成酸并用苄基保护得到10，最后将4位用乙酰丙酰保护，即可得到葡萄糖醛酸供体7。(Ac＝乙酰基，Ph＝苯基，Bn＝苄基，Bz＝苯甲酰基，Lev＝乙酰丙酰基，PMB＝对甲氧基苄基，Tol＝对甲苯基)
化合物14的合成：
将β-五乙酰葡萄糖(1.79g,2.91mmol)、对甲苯硫酚(3.4g,27.6mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，然后在冰浴条件下缓慢加入三氟化硼乙醚(4.05mL,33.28mmol)，反应至室温并搅拌过夜，待TLC显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，随后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品用正己烷/二氯甲烷重结晶，得到白色固体6.5g，收率99％。将上述硫苷产物(6.5g,14.3mmol)溶解在43mL甲醇中，室温下缓慢加入单质钠(66mg,2.9mmol)，6小时后反应完全。加人阳离子树脂中和反应液，搅拌90分钟后，过滤除去树脂，旋干滤液，得到黄色固体(3.05g,98％)。将黄色固体用30mL乙腈溶解，然后依次加入4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛(1.7mL,11.8mmol)，樟脑磺酸(621mg,2.7mmol)。反应液在80℃条件下搅拌过夜，反应完全后，加入三乙胺淬灭反应，旋干溶剂，以石油醚/乙酸乙酯＝2/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到3.07g白色固体14，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50–7.38(m,4H),7.38–7.31(m,3H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),5.46(s,1H),4.50(d,J＝9.7Hz,1H),4.32(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),3.79–3.64(m,2H),3.49–3.32(m,4H),3.16(d,J＝2.9Hz,1H),2.34(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 138.75,136.91,133.59,129.89,129.34,128.39,127.48,126.35,101.88,88.63,80.19,77.29,74.49,72.53,70.44,68.56,21.22.
化合物13的合成：
将化合物14(3g,8.01mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，冰浴条件下依次加入三乙胺，三甲基氯硅烷(2.88mL,32mmol)。反应至室温，9小时后，TLC显示反应完全，直接旋干溶剂，以石油醚/乙酸乙酯＝6/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到3.96g白色固体，收率96％。将上述白色固体(2.5g,4.83mmol)溶解在43mL二氯甲烷中，然后依次加入对甲氧基苯甲醛(0.7ml,5.8mmol)，三乙基硅烷(0.92ml,5.8mmol)和活化的
分子筛2.5g。将反应液降温至-30℃，加入TMSOTf(86.8μL,0.48mmol)，升至室温并搅拌8小时后，加入TBAF(1M in THF,9.66mmol)，并搅拌过夜。硅藻土过滤，旋干溶液，以石油醚/乙酸乙酯＝3/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2.25g白色固体13，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52–7.45(m,2H),7.45–7.33(m,5H),7.30–7.25(m,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),6.87–6.79(m,2H),5.55(s,1H),4.86(d,J＝11.2Hz,1H),4.71(d,J＝11.2Hz,1H),4.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.37(dd,J＝10.5,4.9Hz,1H),3.77(s,4H),3.68–3.56(m,2H),3.51–3.40(m,2H),2.57(d,J＝2.3Hz,1H),2.33(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 159.39,138.74,137.25,133.85,130.29,129.85,129.83,129.03,128.29,127.25,126.03,113.91,101.23,88.51,81.23,81.17,74.49,72.05,70.74,68.66,55.28,21.21.
化合物12的合成：
将化合物13(2.3g,4.65mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，然后依次加入苯甲酸酐(3.15g,13.96mmol)，DMAP(281mg,2.3mmol)，并在冰浴条件下加入三乙胺(2.35mL,23.3mmol)，反应升至室温并搅拌过夜，TLC显示反应完全，加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，以石油醚/乙酸乙酯＝9/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2.6g白色固体12，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05–7.93(m,2H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.54–7.29(m,9H),7.05(dd,J＝24.2,8.2Hz,4H),6.63–6.52(m,2H),5.59(s,1H),5.22(dd,J＝10.0,8.6Hz,1H),4.74(dd,J＝17.1,10.9Hz,2H),4.58(d,J＝11.6Hz,1H),4.41(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),3.92–3.70(m,4H),3.68(s,3H),3.58–3.46(m,1H),2.32(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 164.98,159.08,138.53,137.21,133.67,133.17,129.93,129.87,129.80,129.66,129.05,128.36,128.30,128.18,126.02,113.54,101.25,87.18,81.46,78.78,77.25,73.86,72.03,70.60,68.62,55.10,21.18.
化合物11的合成：
将化合物12(500mg,0.83mmol)用乙醇(10mL)，乙腈(10mL)混合溶剂溶解，加入对甲苯磺酸一水合物(32mg,110mmol)，反应液在75℃反应4小时，TLC监测反应完全，加入三乙胺淬灭反应，旋干溶液，以石油醚/乙酸乙酯＝4/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到402mg白色固体11，收率95％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 7.95(d,J＝7.7Hz,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,2H),7.04(dd,J＝19.5,7.9Hz,4H),6.57(d,J＝8.1Hz,2H),5.03(t,J＝9.5Hz,1H),4.83(s,1H),4.73(d,J＝11.1Hz,1H),4.54(d,J＝11.1Hz,1H),3.92(d,J＝12.2Hz,1H),3.79–3.66(m,2H),3.61(d,J＝18.7Hz,4H),3.49–3.38(m,1H),2.27(s,3H).13CNMR(100MHz,Methanol-d4)δ 165.43,159.16,137.66,133.06,132.18,130.16,129.88,129.49,129.39,129.31,129.20,128.20,113.05,86.37,83.43,80.91,74.28,72.23,70.41,61.25,54.09,19.73.
化合物10的合成：
将化合物11(800mg,1.57mmol)用二氯甲烷/蒸馏水＝10mL/5mL混合溶剂溶解，然后依次加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(48mg,0.313mmol)，二乙酸碘苯(1256mg,3.14mmol)，反应液在室温搅拌2小时后，用饱和亚硫酸钠淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，粗品直投下一步。将粗品用10mL丙酮溶解，依次加入溴化苄(372μL,3.14mmol)，碳酸钾(325mg,2.36mmol)和三乙胺(361μL,1.89mmol)。反应液在80℃回流过夜，TLC监测反应完全，加入1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，以石油醚/乙酸乙酯＝3/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到676mg淡黄色固体10，收率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06–7.89(m,2H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,3H),7.41–7.29(m,6H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝7.8Hz,2H),6.67–6.58(m,2H),5.27(s,2H),5.17(t,J＝9.6Hz,1H),4.71(d,J＝10.1Hz,1H),4.69–4.57(m,2H),4.05–3.94(m,2H),3.91(s,1H),3.69(s,4H),3.03(d,J＝2.7Hz,1H),2.29(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 168.72,165.03,159.20,138.51,134.96,133.84,133.24,129.90,129.82,129.78,129.76,129.55,128.70,128.59,128.42,128.31,128.07,113.70,87.08,81.83,77.75,74.39,71.98,71.46,67.56,55.13,21.18.
化合物7的合成：
将化合物10(676mg,1.07mmol)用7mL二氯甲烷溶解，然后依次加入
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1024mg,5.36mmol)，4-二甲氨基吡啶(13mg,0.11mmol)和乙酰丙酸(330μL,3.21mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，加入10mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，以石油醚/乙酸乙酯＝5/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到823mg白色固体7，收率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06–7.96(m,2H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,3H),7.41–7.29(m,6H),7.00(t,J＝8.7Hz,4H),6.67–6.59(m,2H),5.30–5.12(m,4H),4.72(d,J＝9.9Hz,1H),4.58–4.41(m,2H),4.04(d,J＝9.9Hz,1H),3.87(d,J＝9.1Hz,1H),3.68(s,3H),2.65–2.48(m,2H),2.45(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),2.39(t,J＝6.8Hz,1H),2.12(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 206.03,171.18,166.82,164.72,159.15,138.76,135.07,134.35,133.26,129.87,129.74,129.70,129.59,129.49,128.64,128.60,128.51,128.41,127.20,113.57,86.23,79.96,76.46,73.87,71.41,71.19,67.64,55.09,37.67,29.78,27.72,21.19.
实施例2：
氨基半乳糖受体的合成：
以D-氨基半乳糖为原料，用1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐使得2位转变为叠氮，然后在吡啶，醋酸条件下得到乙酰化产物17，在三氟甲磺酸和对甲氧苯酚的条件下，得到端基为对甲氧基苯酚产物16，随后用甲醇钠脱去乙酰基，4,6位用苯甲醛缩醛保护，一锅法得到受体8。(MP为对甲氧基苯基)
化合物17的合成：
将氨基半乳糖盐酸盐(5g,23.25mmol)用100mL甲醇溶解，然后依次加入碳酸钾(8g,58.13mmol)，无水硫酸铜(42mg,0.23mmol)，1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(6g,34.88mmol)，反应液室温搅拌3小时，TLC监测反应完全，直接旋干溶解得到黄色固体，将黄色固体用40ml吡啶，35ml醋酸酐溶解，室温反应过夜，旋干溶剂，以石油醚/乙酸乙酯＝1/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到7.37g白色固体17，两步收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.55(d,J＝8.6Hz,1H),5.38(dd,J＝3.3,1.1Hz,1H),4.90(dd,J＝10.8,3.4Hz,1H),4.17–4.06(m,2H),4.05–3.97(m,1H),3.84(dd,J＝10.8,8.5Hz,1H),2.21(s,3H),2.17(s,3H),2.06(d,J＝11.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.33,169.94,169.62,168.57,92.84,71.70,71.27,66.15,60.94,59.64,20.88,20.63,20.59,20.56.
化合物16的合成：
将化合物17(4.48g,12mmol)，对甲氧基苯酚用60mL二氯甲烷溶剂，然后在冰浴条件下加入三氟甲磺酸(0.21mL,2.4mmol)，反应液升至室温后继续搅拌过夜，TLC显示反应完全，加入二乙胺淬灭反应，旋干溶剂，以石油醚/乙酸乙酯＝8/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2.3g浅黄色固体16，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09–6.98(m,3H),6.88–6.79(m,3H),5.61–5.55(m,1H),5.53(t,J＝4.1Hz,2H),5.38(dt,J＝3.2,1.5Hz,1H),4.88(ddd,J＝19.4,10.9,3.4Hz,1H),4.44–4.36(m,1H),4.26–4.16(m,1H),4.17–4.04(m,4H),4.03–3.90(m,2H),3.79(s,2H),3.78(s,3H),2.22–2.11(m,9H),2.12–2.00(m,11H),1.99(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.33,170.08,170.02,169.93,169.84,169.79,169.61,168.56,155.91,155.64,150.80,150.20,118.71,118.23,114.69,114.60,101.90,97.95,92.84,90.39,71.70,71.28,70.93,68.74,68.65,68.16,67.50,67.39,66.83,66.21,66.15,61.53,61.29,61.08,60.94,60.64,59.64,57.37,56.81,55.65,20.92,20.88,20.68,20.66,20.63.
化合物8的合成：
将化合物16(2.48g,5.45mmol)溶解在27mL甲醇中，然后在冰浴条件下加入催化量的钠(25mg,1.1mmol)，在此条件下搅拌2小时，TLC显示反应完全，加入阳离子交换树脂淬灭反应，搅拌3小时后，用短硅胶柱过滤，旋干滤液，得到淡黄色粗品(1.27g,98％))。将上述粗品溶解在30mL乙腈中，然后依次加入4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛(1.6ml,10.9mmol)，对甲苯磺酸(275mg,1.6mmol)，反应液在80℃回流8小时，TLC监测反应完全，加入三乙胺淬灭反应，旋干溶剂，以石油醚/乙酸乙酯＝5/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到831mg白色固体8，收率95％，和其β异构体(923mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56–7.47(m,2H),7.38(dd,J＝5.1,2.0Hz,3H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),6.83(d,J＝9.1Hz,2H),5.57(s,1H),4.74(d,J＝8.1Hz,1H),4.36(dd,J＝12.5,1.6Hz,1H),4.19(d,J＝3.7Hz,1H),4.08(dd,J＝12.6,1.9Hz,1H),3.87(dd,J＝10.2,8.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.60(dq,J＝7.4,3.5Hz,1H),3.53–3.47(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 155.70,151.09,137.25,129.45,128.35,126.44,118.92,114.55,101.82,101.48,74.36,71.36,68.95,66.65,63.76,55.67.
实施例3：
岩藻糖供体9的合成：
岩藻糖供体9，是由以下步骤完成。以L-岩藻糖为原料，在吡啶、醋酸酐条件下得到全乙酰化产物，随后直接与对甲苯硫酚反应得到β硫酚产物20，然后在甲醇钠脱去乙酰基，在二丁基氧化锡的条件下，选择性的在3位上苄基得到19，最有将剩余的羟基用烯丙氧羰基保护，得到供体9。(Alloc＝烯丙氧羰基)
化合物20的合成：
将L-岩藻糖(1g,6.10mmol)溶解在10mL吡啶，5mL醋酸酐中，室温反应8h，TLC显示反应完全，旋干溶剂得到黄色液体(2.02g,100％)。然后将该黄色液体和对甲苯硫酚(1.5g,12.16mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入三氟化硼乙醚(2.57mL,19.9mmol)，反应液搅拌过夜，TLC显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，以石油醚/乙酸乙酯＝3/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2.3g白色固体20，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47–7.35(m,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),5.29–5.14(m,2H),5.04(dd,J＝9.9,3.4Hz,1H),4.64(d,J＝9.9Hz,1H),3.86–3.76(m,1H),2.34(s,3H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),1.97(s,3H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.64,170.16,169.51,138.22,132.91,129.73,129.63,129.07,86.85,73.11,72.46,70.35,67.40,21.16,20.91,20.68,20.65,16.48.
化合物19的合成：
将化合物20(2.1g,5.35mmol)溶解在30mL甲醇中，然后在冰浴条件下加入催化量的钠(25mg,1.1mmol)，在此条件下搅拌2小时，TLC显示反应完全，加入阳离子交换树脂淬灭反应，搅拌2小时后，用短硅胶柱过滤，旋干滤液，得到淡黄色粗品(1.45g,100％))。将上述粗品用25ml甲苯溶解，依次加入二丁基氧化锡(1.84g,7.4mmol)，四丁基溴化铵(2.5g,7.88mmol)和溴化苄(0.94ml,7.88mol)，该反应液在120℃分水回流过夜，旋干溶剂，以石油醚/乙酸乙酯＝1/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到1.56g浅黄色固体19，收率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51–7.42(m,2H),7.40–7.27(m,4H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),4.73(d,J＝2.4Hz,2H),4.41(d,J＝9.7Hz,1H),3.79(d,J＝3.2Hz,1H),3.70(td,J＝9.4,1.9Hz,1H),3.58(q,J＝6.5Hz,1H),3.44(dd,J＝9.0,3.3Hz,1H),2.48(d,J＝2.1Hz,1H),2.33(s,3H),2.22(d,J＝3.3Hz,1H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.27,137.69,133.29,129.74,128.62,128.16,128.09,127.95,88.58,81.73,74.63,72.04,69.34,68.59,21.17,16.77.
化合物9的合成：
将化合物19溶解在22mL二氯甲烷中，冰浴条件下依次加入氯甲酸烯丙酯(1.25ml,11.7mmol)，DMAP(2.14g,17.5mmol)，反应液升至室温后继续搅拌4小时，TLC监测反应完全，旋干溶剂，以石油醚/乙酸乙酯＝2/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到1.4g白色固体9，收率86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(dq,J＝6.7,4.1,2.8Hz,4H),7.09(d,J＝7.8Hz,2H),6.05–5.79(m,2H),5.43–5.31(m,2H),5.26(ddd,J＝15.4,10.4,1.5Hz,2H),5.14(d,J＝3.3Hz,1H),4.97(t,J＝9.7Hz,1H),4.78–4.54(m,6H),4.48(d,J＝12.0Hz,1H),3.72–3.56(m,2H),2.32(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 155.11,154.04,138.09,137.36,133.14,131.49,131.36,129.59,129.15,128.32,127.79,127.71,118.88,118.66,86.72,78.19,77.25,73.46,73.18,73.07,71.50,68.79,68.73,21.17,16.58.
实施例4：
化合物6的合成：
将硫苷供体7(280mg,0.39mmol)与受体8(130mg,0.33mmol)用甲苯(3mL)除水，然后在氩气保护条件下，依次加入活化的
分子筛，5mL二氯甲烷。该反应液室温搅拌1小时后，将温至-75℃，5分钟后加入N-碘代丁二酰亚胺(176mg,0.78mmol)，催化量的三氟甲磺酸(7μL,0.078mmol)，溶液此时变成深褐色。维持此温度反应30分钟后，TLC显示反应完全，加入三乙胺淬灭反应，硅藻土过滤除去分子筛，用10％的硫代硫酸钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，以石油醚/乙酸乙酯＝7/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到241mg白色泡沫状固体6，收率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06–7.97(m,2H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.52–7.28(m,13H),7.11–7.04(m,2H),7.02–6.94(m,2H),6.84–6.75(m,2H),6.70–6.60(m,2H),5.47–5.32(m,3H),5.22–5.07(m,2H),5.02(d,J＝7.2Hz,1H),4.69(d,J＝8.1Hz,1H),4.56(q,J＝11.6Hz,2H),4.33–4.20(m,2H),4.11(d,J＝10.0Hz,1H),4.02–3.86(m,3H),3.72(d,J＝24.5Hz,7H),3.55(dd,J＝10.6,3.4Hz,1H),3.37(s,1H),2.53(dt,J＝16.0,6.6Hz,2H),2.41–2.25(m,2H),2.12(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 206.09,177.34,171.34,167.30,164.83,159.16,155.53,151.09,137.58,134.95,133.22,129.76,129.60,129.53,128.81,128.71,128.67,128.44,128.00,126.29,118.73,114.46,113.61,102.16,101.65,100.57,78.44,77.51,77.37,74.60,73.09,72.82,72.64,70.91,68.67,67.76,66.72,61.59,55.63,55.12,37.62,29.78,27.71.
实施例5：
化合物5的合成：
将二糖6(230mg,0.233mmol)溶解在5mL二氯甲烷和1.25mL水的混合溶液中，然后加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(106mg,0.466mmol)，反应液变深褐色，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，以石油醚/乙酸乙酯＝4/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到172mg浅黄色泡沫状固体5，收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13–8.03(m,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.41(m,4H),7.39–7.28(m,8H),7.06–6.96(m,2H),6.84–6.74(m,2H),5.41(s,1H),5.29(t,J＝9.5Hz,1H),5.24–5.13(m,3H),5.04(d,J＝7.2Hz,1H),4.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.32–4.21(m,2H),4.12(d,J＝10.1Hz,1H),4.02–3.84(m,3H),3.75(s,3H),3.57(dd,J＝10.6,3.4Hz,1H),3.44(d,J＝5.7Hz,1H),3.38(s,1H),2.63(dt,J＝9.6,6.6Hz,2H),2.51–2.41(m,1H),2.36–2.25(m,1H),2.12(s,3H),1.81(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 206.94,171.91,167.19,166.00,155.59,151.07,137.54,134.94,133.44,129.86,129.32,128.88,128.86,128.76,128.71,128.53,128.08,126.33,118.76,114.50,102.15,101.54,100.74,77.70,77.26,74.67,74.14,73.27,72.28,72.07,68.69,67.78,66.67,61.64,55.64,38.02,29.75,27.81.
实施例6：
化合物4的合成：
将硫苷供体9(194mg,0.37mmol)与二糖受体5(246mg,0.28mmol)用甲苯(4mL)除水，然后在氩气保护条件下，依次加入活化的
分子筛，5ml二氯甲烷。该反应液室温搅拌1小时后，将温至-75℃，5分钟后加入N-碘代丁二酰亚胺(165mg,0.74mmol)，催化量的三氟甲烷磺酸(6μL,0.074mmol)，溶液此时变成深褐色。维持此温度反应30分钟后，TLC显示反应完全，加入三乙胺淬灭反应，硅藻土过滤除去分子筛，用10％的硫代硫酸钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，以石油醚/乙酸乙酯＝6/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到298mg白色泡沫状固体4，收率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.8Hz,2H),7.66–7.16(m,16H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),5.81(ddq,J＝27.4,10.7,5.5Hz,1H),5.50–5.05(m,9H),5.01(d,J＝7.4Hz,1H),4.80(dd,J＝10.5,3.7Hz,1H),4.73–4.51(m,4H),4.41(t,J＝9.9Hz,3H),4.26(dd,J＝8.3,4.6Hz,3H),4.15–3.87(m,5H),3.75(s,3H),3.52(dd,J＝10.6,3.4Hz,1H),3.37(s,1H),2.62(t,J＝7.4Hz,1H),2.56–2.37(m,2H),2.35–2.21(m,1H),2.12(s,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 205.97,171.53,167.10,164.92,155.56,155.09,154.42,151.08,138.01,137.59,134.91,133.10,131.72,131.43,129.80,129.61,128.86,128.75,128.68,128.37,128.13,128.01,127.78,127.46,126.26,118.72,118.53,114.46,102.25,101.33,100.52,97.09,77.66,75.23,74.61,73.60,73.23,72.78,72.53,72.41,70.68,68.61,68.43,67.86,66.70,65.67,61.57,55.63,37.48,29.79,27.67,15.71.
实施例7：
化合物3的合成：
将三糖4(126mg,0.099mmol)溶解于2.4mL吡啶，600μL水的混合溶剂中，然后依次加入三乙胺(137μL,0.99mmol)，1,3-丙二硫醇(149μL,1.487mmol)，反应液在室温搅拌1小时，TLC显示反应完全，旋干溶剂得到粗品。将上述粗品溶解在2mL二氯甲烷中，然后依次加入40μL醋酸酐，200μL三乙胺，室温搅拌3小时，TLC显示反应完全，加入甲醇淬灭反应，旋干溶剂，粗品不经纯化，直接投下一步。上述粗品中直接加入2mL醋酸，0.5ml水，反应液在90℃回流6小时，旋干溶剂，以二氯甲烷/甲醇＝60/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到83mg黄色固体3，收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J＝7.7Hz,2H),7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.51–7.33(m,7H),7.30–7.15(m,5H),6.90–6.81(m,2H),6.79–6.68(m,2H),5.84(ddd,J＝16.7,10.8,5.5Hz,2H),5.60(d,J＝6.7Hz,1H),5.49(d,J＝8.3Hz,1H),5.40(t,J＝8.3Hz,1H),5.34–5.06(m,8H),4.84–4.77(m,2H),4.72–4.49(m,4H),4.41–4.22(m,3H),4.22–4.03(m,3H),4.01–3.85(m,2H),3.73(s,4H),3.62(d,J＝5.9Hz,1H),3.36(dt,J＝10.3,7.3Hz,1H),3.02(s,1H),2.75–2.59(m,1H),2.45(dt,J＝11.5,7.1Hz,2H),2.26–2.16(m,1H),2.12(s,3H),1.26(d,J＝4.3Hz,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 206.04,177.26,171.50,171.33,166.84,155.33,155.08,154.21,151.08,137.95,134.66,133.64,131.62,131.40,129.89,129.24,128.75,128.71,128.68,128.10,127.73,127.45,118.72,118.60,114.50,101.11,98.11,96.56,78.21,77.23,75.91,75.09,73.99,73.52,73.03,72.86,72.14,70.18,68.62,68.50,68.44,68.03,65.63,62.44,60.42,55.61,54.59,37.47,27.64,22.79,21.07,15.76,14.21.
实施例8：
化合物2的合成：
将化合物3用1mL四氢呋喃溶解，然后依次加入三苯基膦(8mg,0.03mmol)，四(三苯基膦)钯(7mg,0.005mmol)，甲酸铵(12mg,0.2mmol)，反应液在室温条件下搅拌3小时，TLC监测反应完全，硅藻土过滤，旋干滤液，以二氯甲烷/甲醇＝20/1为洗脱剂，硅胶柱层析，得到45mg浅黄色固体2，收率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(dt,J＝15.2,8.4Hz,3H),7.41(d,J＝4.3Hz,5H),7.33–7.18(m,5H),6.91–6.74(m,4H),5.23–5.11(m,2H),5.12–4.95(m,3H),4.76(dd,J＝21.4,5.7Hz,3H),4.54–4.31(m,5H),4.21(dd,J＝8.1,4.5Hz,2H),4.04–3.85(m,2H),3.82(d,J＝6.5Hz,2H),3.69(d,J＝4.7Hz,4H),3.60–3.43(m,5H),2.64–2.53(m,2H),2.43–2.29(m,1H),2.28–2.16(m,1H),2.08(s,3H),1.20(s,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ 206.81,171.78,169.32,167.55,164.58,154.96,152.10,139.73,135.60,133.26,130.52,130.10,128.98,128.85,128.66,128.34,127.84,127.43,118.43,114.89,101.34,101.20,100.82,80.36,78.11,77.06,75.73,73.25,71.72,71.04,68.91,67.39,60.98,55.80,50.70,37.41,30.07,27.86,22.61,16.75.
实施例9：
化合物1的合成:
将化合物2(13mg,0.013mmol)用0.6mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，然后加入三氧化硫三甲胺复合物(70mg,0.504mmol)，反应液在75℃回流30小时。随后用甲醇淬灭反应，旋干溶剂得到黄色固体。冰浴条件下，将上述粗品溶于1mL四氢呋喃中，然后加入1M氢氧化锂水溶液460μL，30％双氧水350μL，反应液在0℃搅拌1小时后，继续在室温搅拌一天。随后加入4M氢氧化钠溶液300μL，600μL甲醇，继续室温搅拌一天，反应完全后，用AcOH调pH为7～8，冷冻干燥得到黄色固体。将黄色固体溶解在水(4.5mL)和甲醇(0.5mL)中，加入28mg 10％的钯碳，在氢气氛围下反应一天，旋干溶剂，以纯水为洗脱剂，用葡聚糖凝胶柱G-15脱盐纯化，合并后冷冻干燥，得到9mg白色固体1，三步收率69％。
1H NMR(600MHz,D2O)δ 7.10(d,J＝9.1Hz,2H,ArH),6.99(d,J＝9.1Hz,2H,ArH),5.59(d,J＝3.8Hz,1H,H-1”),5.05(d,J＝8.5Hz,1H,H-1),4.91(d,J＝3.0Hz,1H,H-4”),4.71–4.66(m,1H,H-5),4.54(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H,H-1’,H-5”),4.46(dd,J＝10.6,3.9Hz,1H,H-2’'),4.38–4.33(m,2H,H-5’,H-6a),4.33–4.29(m,1H,H-4),4.25(d,J＝7.4Hz,2H,H-6b,H-3’),4.21–4.13(m,3H,H-3”,H-4’,H-5),3.82(d,J＝1.0Hz,3H,OMe),3.70(d,J＝2.9Hz,1H,H-2),3.63(t,J＝6.1Hz,2H,H-2’,H-3),2.06–2.02(m,3H,NHAc),1.26(d,J＝6.6Hz,3H,CH3).13C NMR(150MHz,D2O)δ 175.69,175.03,154.80,151.18,118.40,118.33,115.03,103.46,100.65,96.76,81.61,80.86,76.91,75.88,75.16,75.08,73.01,72.59,70.07,67.79,66.41,66.12,55.77,51.60,22.24,15.63.
实施例10：
抗炎活性测试：
对合成得到的三糖进行小鼠抗炎测试，采用二甲苯致炎模型，地塞米松作为对照。
实验材料与方法:
1.实验材料：
1.1.实验动物：昆明种小鼠16只，雄性，体重25-30g.
1.2.实验试剂
阳性药：地塞米松原料药(阿拉丁)
溶剂：0.05％羧甲基纤维素钠溶液(天津大茂)
样品：三糖1
致炎试剂：二甲苯(天津大茂)
2.实验方法
选取12只健康雄性小鼠，随机分为3组，每组4只，按以下方法进行腹腔注射给药，连续给药5天，Ⅰ组：以0.05％羧甲基纤维素钠为空白对照，每只小鼠给药10mL/kg 0.05％CMC。Ⅱ组：为地塞米松阳性药对照组，剂量为25mg/kg。Ⅲ组：注射10mL/kg的多糖溶液，每组多糖的剂量为25mg/kg。每次给药前称小鼠体重各一次，于最后一次给药1小时后，给小鼠左耳两面涂抹20μL二甲苯致炎，致炎90分钟后颈脱臼处死小鼠，剪下双耳用直径为7mm的打孔器在左右两耳同一位置打下耳片，立即用电子天平称量两耳片的质量，计算小鼠耳朵肿胀度、肿胀抑制率。
小鼠耳朵肿胀度＝左耳质量-右耳质量
肿胀抑制率＝(空白组平均肿胀度-用药组平均肿胀度)/空白组平均肿胀度×100％
实验结果见表1。
表1对合成得到的三糖进行小鼠抗炎测试的结果
注：CMC为羧甲基纤维素。
实施例11：
片剂：将上述实施例制得的化合物1或2或3或4 10mg，加入乳糖180mg，淀粉55mg等辅料混合均匀，并用水将其润湿后制成颗粒并干燥，再加入硬脂酸镁5mg混匀后压片，每片约重250mg。
实施例12：
安瓿剂：将上述实施例制得的化合物1或2或3或42mg，氯化钠10mg，溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例13：
注射用冻干剂：将上述实施例制得的化合物1或2或3或410mg，碳酸氢钠2mg，甘露醇252mg。
制备方法：将碳酸氢钠、甘露醇，加注射用水溶解，加活性碳吸附30min除热原，过滤除去活性碳，在滤液中加入化合物或其盐，超声处理使溶解，用1N盐酸调节PH为5.0-7.0，微孔滤膜滤过，加注射用水，分装，冷冻干燥，上塞，轧盖，即得。
实施例14：
胶囊剂：将上述实施例制得的化合物1或2或3或410mg，乳糖187mg，硬脂酸镁3mg；制备方法：将化合物或其盐与助溶剂混和，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。
Claims (5)
1.一种岩藻糖基化的硫酸软骨素三糖重复单元的合成方法，其特征在于该方法包含下述步骤：
(1)式A化合物在N-碘-丁二酰亚胺与有机酸的活化试剂作用下，零下78度至零度的低温条件下与式B化合物发生糖苷化反应得到式C化合物，
(2)式C化合物在硝酸铈铵或2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的氧化剂作用下脱除保护基，得到式D化合物，
(3)式D化合物在N-碘-丁二酰亚胺与有机酸的活化试剂作用下，与岩藻糖供体式E化合物反应得到式F化合物，
(4)式F化合物在1,3-丙二硫醇或三苯基膦或二硫苏糖醇的还原试剂作用下还原氨基半乳糖2位叠氮为氨基，在醋酐作用下保护氨基为乙酰氨基，在酸作用下脱缩醛保护基得到式G化合物，
(5)式G化合物在钯和甲酸铵脱保护条件下，脱保护基得到式H化合物，
(6)式H化合物经过硫酸化与水解和 氢解脱保护操作得到式I化合物，
在上述合成方法中，涉及化合物的取代基定义如下：
R1：式A化合物中，R1选自乙基，对甲基苯基；
R2：式A化合物，式C-式D化合物、式F-式H化合物中，R2选自苯甲酰基和烷基酰基，所述烷基选自甲基和乙基；
R3：式A化合物，式C-式D化合物、式F-式H化合物中，R3为对甲氧基苄基；
R4：式A化合物，式C-式D化合物、式F-式H化合物中，R4为乙酰丙酰基；
R5：式A化合物，式C-式D化合物、式F-式H化合物中，R5为苄基；
R6：式B化合物，式C-式D化合物、式F-式I化合物中，R6为对甲氧基苯基；
R7：式B化合物，式C-式D化合物、式F-式H化合物中，R7为苯基；
R8：式E化合物中，R8选自乙基和对甲基苯基；
R9：式E化合物、式F-式H化合物中，R9为烯丙氧羰基；
R10：式E化合物、式F-式H化合物中，R10为苄基。
2.根据权利要求1所述的一种岩藻糖基化的硫酸软骨素三糖重复单元的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中，活化试剂为N-碘-丁二酰亚胺与三氟甲烷磺酸；低温条件为零下75度到零下45度；
所述步骤(2)中，氧化剂为硝酸铈铵或2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌；
所述步骤(3)中，活化试剂为N-碘-丁二酰亚胺与三氟甲烷磺酸；反应温度为零下78度至零下45度；
所述步骤(4)中，所用还原试剂为1,3-丙二硫醇或三苯基膦或二硫苏糖醇；
所述步骤(4)中，所用酸为80％醋酸；
所述步骤(5)中，所用脱保护条件为四(三苯基膦)钯和甲酸铵；
所述步骤(6)中，所用硫酸化试剂选自三氧化硫三甲胺复合物、三氧化硫吡啶复合物和三氧化硫三乙胺复合物；
所述步骤(6)中，所用水解试剂选自无机碱和过氧化物；其中，无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂；过氧化物为30％双氧水；
所述步骤(6)中，所用氢解脱苄基条件为钯碳催化剂与氢气。
3.用于合成岩藻糖化硫酸软骨素三糖重复单元的中间体化合物，其特征在于，其为下述结构式D、式F-式H化合物中的一种：
其中，各取代基的定义如权利要求1中所定义。
4.如权利要求3所述的用于合成岩藻糖化硫酸软骨素三糖重复单元的中间体化合物，其特征在于，其为下列化合物之一：
5.权利要求3或4所述的岩藻糖化硫酸软骨素三糖重复单元的中间体化合物在制备抗炎药物中的应用。
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