CN110016006B - 一种氮杂碳苷查尔酮及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种氮杂碳苷查尔酮，其特征在于，所述氮杂碳苷查尔酮包括具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或者，所述氮杂碳苷查尔酮包括所述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐，所述氮杂碳苷查尔酮既能够较好的适应工业化生产，并且毒副作用小、降糖效果快，能够更好地缓解糖尿病患者的症状；

Description

一种氮杂碳苷查尔酮及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成及制药领域，特别是涉及一种氮杂碳苷查尔酮以及一种氮杂碳苷查尔酮的制备方法。

背景技术

据国际糖尿病联盟统计，全球糖尿病患者人数超过4亿，中国患者超过1亿，患者人数逐渐上升，预计2040年全球患者估计到6.42亿。近年来，中国糖尿病发病率呈现快速增长态势，占据成年人口的11.6％，同比上世纪80年代增加了10个百分点。国家卫健委数据表明，我国糖尿病人群已达1.14亿人，其中2型糖尿病占糖尿病人群的近90％。国内公开数据显示，2017年国内抗糖尿病药物销售终端市场超过500亿元。

目前市场上各种降血糖药物存在诸多不足，例如降糖速度太快导致低血糖，肠胃不良反应严重或者给药方式不便捷等。目前国内常用的口服降糖药可分为五类，即双胍类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、格列奈类。口服降糖药降糖迅速且效果明显，但均有一定的副作用，如易引起低血糖、消化道反应、乳酸酸中毒等。目前市场上已有的治疗糖尿病的中药多数能缓解糖尿病的症状，毒副作用小，但降糖缓慢。例如从海南射干提取的药效部位(海糖平)对于糖尿病小鼠降血糖效果明显，未发现明显的不良反应，安全性较高，其中主要的药效成分是已知化合物-当药素及其衍生物。

因此，亟需对现有中药的有效成分进行结构改造，既保留其安全性的特点，又改善传统中药起效慢的不足。

发明内容

为了解决上述问题，本发明公开了一种氮杂碳苷查尔酮，所述氮杂碳苷查尔酮包括具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或者，所述氮杂碳苷查尔酮包括所述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐；

其中，所述通式Ⅰ和通式Ⅱ中，R包括氢原子、1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、3-4元烯基、3-4元炔基、3-6元环烷基、卤素取代的3- 6元环烷基中的任意一种。

可选地，所述1-4元烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基中的任意一种。

可选地，所述卤素取代的1-4元烷基包括三氟甲基、2-氟代乙基、 2,2,2-三氟乙基中的任意一种。

可选地，所述3-4元烯基包括烯丙基。

可选地，所述3-4元炔基包括炔丙基。

可选地，所述3-6元环烷基包括环丙基、环丁基中的任意一种；

可选地，所述卤素取代的3-6元环烷基包括2-氟环丙基。

本发明实施例还提供了一种氮杂碳苷查尔酮的制备方法，所述方法包括：

2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-甲基葡萄糖的制备：将第一化合物搅拌溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，冰水浴环境下，缓慢分批加入60％的氢化钠，反应液由澄清变为浑浊，保持搅拌，加入溴化苄，随后移至室温反应，反应结束后加入蒸馏水与二氯甲烷萃取，依次使用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水和饱和食盐水各两次洗地有机相，浓缩有机相，得到淡黄色的油状第二化合物2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-甲基葡萄糖。

2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖的制备：将所述第二化合物溶于乙酸，升温至80℃，缓慢滴加6moL/L的盐酸溶液，回流，薄层色谱检测反应结束后，置于冰水浴中，待晶体完全析出后抽滤，用75％的甲醇水溶液洗涤滤饼，再用无水乙醇重结晶，得到白色晶体第三化合物2,3,4,6-四-O-苄基- D-葡萄糖。

3-C-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2,4,6-三羟基苯乙酮的制备：将所述第三化合物溶于干燥的二氯甲烷，再加入所述第三化合物的乙腈溶液，氩气置换，充分搅拌使体系混合均匀，降温至-40℃，注射三氟甲磺酸三甲基硅酯，低温反应，随后移至室温反应，用饱和的碳酸氢钠溶液猝灭反应，再加入蒸馏水、二氯甲烷萃取，获得有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥得到黄色油状液体第四化合物3-C- (2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2,4,6-三羟基苯乙酮。

2,4,6-三苄氧基-3-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基) 苯乙酮的制备：将所述第四化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾，滴加溴化苄，室温反应直到薄层色谱监控反应结束，加入蒸馏水、乙酸乙酯萃取，获取有机相，再依次用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得黄色油状第五化合物2,4,6-三苄氧基-3-C-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯乙酮。

4-硝基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O- 苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备：将所述第五化合物溶解在干燥的四氢呋喃中，加入氢化钠，搅拌反应，再加入4-硝基苯甲醛，反应体系颜色逐渐变黑，薄层色谱监控反应完全后，加入蒸馏水，减压浓缩除去四氢呋喃，加入蒸馏水、乙酸乙酯萃取，获得有机相，再依次用蒸馏水、饱和食盐水各两次洗涤有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得淡黄色油状液体第六化合物4-硝基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-C- (2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮。

4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O- 苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备：将铁粉、氯化铵、碘化亚铜、蒸馏水、盐酸混合，加热至回流，保温环境下，将所述第六化合物的N,N- 二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加至反应体系中，滴完后回流过夜，薄层色谱监控反应完成后加入乙酸乙酯，搅拌，降温至80℃趁热过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，调节pH至碱性，分液获得有机相，再依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤有机相，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥得到淡黄色油状液体第七化合物4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-C- (2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮。

第八化合物的制备：在N,N-二甲基甲酰胺中溶解所述第七化合物，加入4-二甲氨基吡啶、酰氯、吡啶，氩气保护，加热至110℃反应，薄层色谱监控反应完全后，将至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取，依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，获取有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈黄色油状液体状的第八化合物。或，

第八化合物的制备：在干燥的二氯甲烷中溶解所述第七化合物，加入吡啶或三乙胺、4-二甲氨基吡啶，置入冰水浴中，待体系温度恒定后，滴加酸酐或酰氯，降温30分钟后移至室温反应，待薄层色谱检测反应完成后，加入碳酸氢钠溶液搅拌，分液，依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈黄色油状液体状的第八化合物。或，

第八化合物的制备：在干燥的二氯甲烷中溶解取代有机酸、加入干燥的三乙胺，置于冰盐浴中，控制反应体系温度为-15℃，滴加新戊酰氯，低温反应，滴加所述第七化合物的二氯甲烷溶液，移至室温反应至薄层色谱监控反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，然后依次用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈淡黄色油状液体状的第八化合物。

第九化合物的制备：高压环境中，将所述第八化合物溶于乙酸乙酯，加入甲醇、甲酸，通入氩气，再加入钯碳，用氢气置换氩气，氢气加压至三个标准大气压，反应釜保持温度50℃至反应结束，过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈白色粉末状固体的具有通式Ⅰ的第九化合物。

可选地，4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-C-(2″,3″,4″,6″ -四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备步骤之后，还包括：

第十化合物的制备：在干燥的二氯甲烷中溶解所述第七化合物，加入吡啶、4-二甲氨基吡啶，通入氩气保护，置于冰水浴中，待反应体系温度恒定后，滴加磺酰氯，反应30分钟后，移至室温反应至薄层色谱监控反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，然后依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经过柱层析分离，干燥获得呈淡黄色油状液体状的第十化合物。或，

第十化合物的制备：在干燥的四氢呋喃中，加入三乙胺、磺酰氯，室温反应至薄层色谱监控反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，然后依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈淡黄色油状液体状的第十化合物。

第十一化合物的制备：高压环境中，将所述第十化合物溶于乙酸乙酯，加入甲醇、甲酸，通入氩气，再加入钯碳，用氢气置换氩气，氢气加压至三个标准大气压，反应釜保持温度50℃至反应结束，过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈白色粉末状固体的具有通式Ⅱ的第十一化合物。

可选地，所述酰氯包括二甲氨基甲酰氯中的任意一种。

可选地，所述酸酐包括醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、三氟酸酐中的任意一种。

可选地，所述取代有机酸包括环丙甲酸、2-氟环丙甲酸中的任意一种。

可选地，所述磺酰氯包括甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯中的任意一种。

可选地，所述第九化合物的制备步骤或所述第十一化合物的制备步骤之后还包括：

盐的制备：将所述第九化合物或第十一化合物与有机酸或无机酸混合，制成所述第九化合物在药学上可接受的有机盐或无机盐。

本法发明还提供一种用于降血糖治疗的药用组合物，所述药用组合物包括氮杂碳苷查尔酮，以及药物上可接受的载体。

与现有技术相比，本发明包括以下优点：

本发明实施例提供的氮杂碳苷查尔酮，能够有效缓解糖尿病患者血糖状况，毒副作用小的同时，具有更快的起效时间，能够更好地发挥其药效。

附图说明

图1是本发明实施例中一种氮杂碳苷查尔酮的制备方法流程图；

图2是本发明实施例中一种氮杂碳苷查尔酮的另一种制备方法流程图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

实施例一

本发明提供了一种氮杂碳苷查尔酮，所述氮杂碳苷查尔酮为具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或者，所述氮杂碳苷查尔酮包括具有所述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐，本发明还可以提供具有降血糖活性的药物组合物，该组合物可以包括具有前述通式的化合物，或者由具有前述通式的化合物形成的药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。本发明还包括本发明化合物的前药，即以某种虽未公开的结构给药但是在人体内代谢或者转化成本发明中公开的化合物，并作为药效成分发挥药理作用。对于本发明，各种药用可接受的盐如钠盐或者钾盐等，可以在酚羟基上成盐。前药的制备常规方法见《Design of Prodrugs》(H.Bundgaad,Elsevier,1985)。

其中，所述通式Ⅰ和通式Ⅱ中，R包括氢原子、1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、3-4元烯基、3-4元炔基、3-6元环烷基、卤素取代的3- 6元环烷基中的任意一种。

本发明实施例中使用的术语“a-b元烷基”(a,b为数字)是指饱和的直链或支链烃基，具有a-b个碳原子，例如1-6元烷基，1-4元烷基。可选的1-6元烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、叔戊基或新戊基。可选的1-4元烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。上述多种烷基仅用于举例，其他未列举出的烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。

可选地，所述1-4元烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基中的任意一种。

本发明实施例中使用的术语“a-b元环烷基”意指具有a-b个碳原子的饱和环状烃基。可选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，进一步可选为环丙基或环丁基。

可选地，所述3-6元环烷基包括环丙基、环丁基中的任意一种。

本发明实施例中使用的术语“a-b元烯基”是指含有至少一个碳碳双键(-C＝C-)的烯属不饱和直链或支链烃基，具有a-b个碳原子。可选的烯基为乙烯基，烯丙基。

可选地，所述3-4元烯基包括烯丙基。

本发明实施例中使用的术语“a-b元炔基”是指含有至少一个碳碳三键 (-C≡C-)的炔属不饱和直链或支链烃基，具有a-b个碳原子。可选的炔基为炔乙基或炔丙基。上述多种烯基和炔基仅用于举例，其他未列举出的烯基和炔基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。

可选地，所述3-4元炔基包括炔丙基。

本发明实施例中所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。

可选地，所述卤素取代的1-4元烷基包括三氟甲基、2-氟代乙基、 2,2,2-三氟乙基中的任意一种。

本发明实施例中所用的术语卤素取代中取代基数目可以是1-3个。

可选地，所述卤素取代的3-6元环烷基包括2-氟环丙基。

本发明实施例中还提供一种用于降血糖治疗的药用组合物，所述药用组合物包括氮杂碳苷查尔酮，以及药物上可接受的载体。

本法发明实施例中，所述氮杂碳苷查尔酮为上述具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或者，所述具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐，在所述药用组合物中，氮杂碳苷查尔酮为有效剂量，即经过多次反复试验获得的能够在起效时间以及起效量上达到最佳平衡的剂量范围，具体地，可由本领域技术人员实验得到。

药物载体指能改变药物进入人体的方式和在体内分布、控制药物释放速度并将药物输送到靶向器官的体系、药物载体种类众多，其中微囊、微球、纳米粒、脂质体等有着广泛的应用，本发明实施例中的药物组合物除有效剂量的氮杂碳苷查尔酮外，还包括药物上可接受的载体即药物载体，出于不同的治疗目的，本领域技术人员可选择不同的药物载体来获得药物组合物，本发明对具体药物载体的种类不做具体限制。

本发明实施例提供的氮杂碳苷查尔酮，能够有效缓解糖尿病患者血糖状况，毒副作用小的同时，具有更快的起效时间，能够更好地发挥其药效。

实施例二

图1是本发明实施例中一种氮杂碳苷查尔酮的反应步骤，如图1所示，所述具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物氮杂碳苷查尔酮，制备所述氮杂碳苷查尔酮的方法具体可以包括以下步骤：

步骤101：2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-甲基葡萄糖的制备：将第一化合物搅拌溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，冰水浴环境下，缓慢分批加入60％的氢化钠，反应液由澄清变为浑浊，保持搅拌，加入溴化苄，随后移至室温反应，反应结束后加入蒸馏水与二氯甲烷萃取，依次使用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水和饱和食盐水各两次洗地有机相，浓缩有机相，得到淡黄色的油状第二化合物2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-甲基葡萄糖。

本发明实施例中，第一化合物为甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，是一种获取渠道简单，价格低廉的化学原料，一般通过市售获取。

步骤102：2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖的制备：将所述第二化合物溶于乙酸，升温至80℃，缓慢滴加6moL/L的盐酸溶液，回流，薄层色谱检测反应结束后，置于冰水浴中，待晶体完全析出后抽滤，用75％的甲醇水溶液洗涤滤饼，再用无水乙醇重结晶，得到白色晶体第三化合物2,3,4,6- 四-O-苄基-D-葡萄糖。

步骤103：3-C-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)- 2,4,6-三羟基苯乙酮的制备：将所述第三化合物溶于干燥的二氯甲烷，再加入所述第三化合物的乙腈溶液，氩气置换，充分搅拌使体系混合均匀，降温至-40℃，注射三氟甲磺酸三甲基硅酯，低温反应，随后移至室温反应，用饱和的碳酸氢钠溶液猝灭反应，再加入蒸馏水、二氯甲烷萃取，获得有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥得到黄色油状液体第四化合物 3-C-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2,4,6-三羟基苯乙酮。

步骤104：2,4,6-三苄氧基-3-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯乙酮的制备：将所述第四化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾，滴加溴化苄，室温反应直到薄层色谱监控反应结束，加入蒸馏水、乙酸乙酯萃取，获取有机相，再依次用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得黄色油状第五化合物 2,4,6-三苄氧基-3-C-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯乙酮。

步骤105：4-硝基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″ -四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备：将所述第五化合物溶解在干燥的四氢呋喃中，加入氢化钠，搅拌反应，再加入4-硝基苯甲醛，反应体系颜色逐渐变黑，薄层色谱监控反应完全后，加入蒸馏水，减压浓缩除去四氢呋喃，加入蒸馏水、乙酸乙酯萃取，获得有机相，再依次用蒸馏水、饱和食盐水各两次洗涤有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得淡黄色油状液体第六化合物4-硝基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-C- (2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮。

步骤106：4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备：将铁粉、氯化铵、碘化亚铜、蒸馏水、盐酸混合，加热至回流，保温环境下，将所述第六化合物的 N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加至反应体系中，滴完后回流过夜，薄层色谱监控反应完成后加入乙酸乙酯，搅拌，降温至80℃趁热过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，调节pH至碱性，分液获得有机相，再依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤有机相，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥得到淡黄色油状液体第七化合物4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′- C-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮。

步骤107：第八化合物的制备：在N,N-二甲基甲酰胺中溶解所述第七化合物，加入4-二甲氨基吡啶、酰氯、吡啶，氩气保护，加热至110℃反应，薄层色谱监控反应完全后，将至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取，依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，获取有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈黄色油状液体状的第八化合物。

可选地，步骤107还包括，第八化合物的制备：在干燥的二氯甲烷中溶解所述第七化合物，加入吡啶或三乙胺、4-二甲氨基吡啶，置入冰水浴中，待体系温度恒定后，滴加酸酐或酰氯，降温30分钟后移至室温反应，待薄层色谱检测反应完成后，加入碳酸氢钠溶液搅拌，分液，依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈黄色油状液体状的第八化合物。

可选地，步骤107还包括，第八化合物的制备：在干燥的二氯甲烷中溶解取代有机酸、加入干燥的三乙胺，置于冰盐浴中，控制反应体系温度为-15℃，滴加新戊酰氯，低温反应，滴加所述第七化合物的二氯甲烷溶液，移至室温反应至薄层色谱监控反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，然后依次用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈淡黄色油状液体状的第八化合物。

本发明实施例中，为了获取符合通式1不同取代基的化合物，需要在本次步骤中选择对应的不同酰氯、酸酐或有机酸，对于同一取代基来说，选择三种试剂均可达到修饰的目的，因此，本发明实施例在确认取代基后，选择同一取代基中最易获得的试剂，然后根据试剂选择酰化反应的条件，完成第八化合物的制备。

可选地，所述酰氯包括二甲氨基甲酰氯。

可选地，所述酸酐包括醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、三氟酸酐中的任意一种。

可选地，所述取代有机酸包括环丙甲酸、2-氟环丙甲酸中的任意一种。

步骤108：第九化合物的制备：高压环境中，将所述第八化合物溶于乙酸乙酯，加入甲醇、甲酸，通入氩气，再加入钯碳，用氢气置换氩气，氢气加压至三个标准大气压，反应釜保持温度50℃至反应结束，过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈白色粉末状固体的具有通式Ⅰ的第九化合物。

图2是本发明实施例中另一种氮杂碳苷查尔酮的制备步骤，可选地，如图2所示，步骤106：4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-C- (2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备步骤之后，还可以包括：

步骤109：第十化合物的制备：在干燥的二氯甲烷中溶解所述第七化合物，加入吡啶、4-二甲氨基吡啶，通入氩气保护，置于冰水浴中，待反应体系温度恒定后，滴加磺酰氯，反应30分钟后，移至室温反应至薄层色谱监控反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，然后依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经过柱层析分离，干燥获得呈淡黄色油状液体状的第十化合物。

可选地，步骤109还包括，第十化合物的制备：在干燥的四氢呋喃中，加入三乙胺、磺酰氯，室温反应至薄层色谱监控反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，然后依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈淡黄色油状液体状的第十化合物。

本发明实施例中，为了获取符合通式Ⅱ不同取代基的化合物，可以选择不同种类的磺酰氯进行上述反应，根据选择的磺酰氯化学性质的不同，本领域技术人员可选择不同的反应条件完成第十化合物的制备。

步骤110：第十一化合物的制备：高压环境中，将所述第十化合物溶于乙酸乙酯，加入甲醇、甲酸，通入氩气，再加入钯碳，用氢气置换氩气，氢气加压至三个标准大气压，反应釜保持温度50℃至反应结束，过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈白色粉末状固体的具有通式Ⅱ的第十一化合物。

可选地，所述第九化合物的制备步骤或所述第十一化合物的制备步骤之后还包括：

盐的制备：将所述第九化合物或第十一化合物与有机酸或无机酸混合，制成所述第九化合物在药学上可接受的有机盐或无机盐。

可选地，所述无机酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和磷酸中的任意一种；

可选地，所述有机酸包括醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸和苹果酸中的任意一种。

为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的示例来说明本发明中氮杂碳苷查尔酮的制备方法，制备路线如下所示。

试剂和反应条件：(1)溴化苄，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，0℃-25℃； (2)盐酸，乙酸，80℃；(3)2,4,6-三羟基苯乙酮，三氟甲磺酸三甲基硅酯 (TMSOTf)，CH₂Cl₂，乙腈，-40℃-25℃；(4)碳酸钾，溴化苄，DMF，0℃-25℃； (5)4-硝基苯甲醛，氢化钠，四氢呋喃，室温；(6)还原铁粉，氯化铵，碘化亚铜，盐酸，蒸馏水，DMF，回流过夜；(7)①酰氯，吡啶，对二甲氨基吡啶(DMAP)，DMF；②酰氯(或酸酐)，吡啶(或三乙胺)，DMAP，二氯甲烷；③酰氯，三乙胺，四氢呋喃；(8)氢气，钯碳，甲酸，50℃.

制备具有通式Ⅰ的氮杂碳苷查尔酮的具体实施步骤如下：

2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-甲基葡萄糖苷的制备：

向1000mL的圆底烧瓶中加入第一化合物(甲基α-D-吡喃葡萄糖苷) (20.00g，103.00mmol)，用干燥的DMF(N,N-Dimethylformamide，DMF， N,N-二甲基甲酰胺)(500mL)搅拌溶解，氩气保护，冰水浴缓慢分批加入60％的NaH(18.50g，463.50mmol)，反应液逐渐由澄清变为粘稠，保持搅拌状态30min后加入溴化苄(56.80mL，463.50mmol)，随后移至室温下反应12h。反应结束后，加入蒸馏水(300mL)，用二氯甲烷(300 mL)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(300mL)两次洗涤，再用蒸馏水(300mL)和饱和食盐水(300mL)各两次洗涤，浓缩有机相，得到淡黄色的油状第二化合物2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-甲基葡萄糖苷，Rf＝0.6 (展开剂为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1)。

2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖的制备：

将粗品第二化合物加入500mL的圆底烧瓶，用乙酸(220mL)溶解，升温至80℃，缓慢滴加40mL6M的盐酸溶液，回流反应。TLC(Thin- Layer Chromatography，TLC，薄层色谱)检测反应结束后，将烧瓶置于冰水浴中，待晶体析出完全后抽滤，滤饼用75％的甲醇水溶液洗涤，然后用无水乙醇重结晶得到白色晶体第三化合物2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖(19.50g，产率35％)，Rf＝0.5(展开剂为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1)。

3-C-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2,4,6-三羟基苯乙酮的制备：

向500mL的双口瓶中加入第三化合物(8.05g，14.89mmol)，用干燥的二氯甲烷(120mL)溶解，再加入2，4，6-三羟基苯乙酮(4.51g， 26.80mmol)的乙腈(120mL)溶液，氩气置换体系，充分搅拌使体系混合均匀，降温至-40℃，注射三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.15mL，7.44mmol)，低温反应1h，随后移至室温反应12h，用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL) 淬灭。再加入蒸馏水(100mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，减压浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，流动相V(石油醚)：V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝5:5:1)分离，干燥得到黄色油状液体第四化合物3-C- (2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2,4,6-三羟基苯乙酮(4.24g，产率41％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.36-6.98(m,20H),5.91(s,1H),4.96 (d,J＝11.1Hz,1H),4.92(d,J＝11.1Hz,1H),4.88-4.82(m,2H),4.91(d,J ＝9.8Hz,1H),4.65(d,J＝10.4Hz,1H),4.57-4.47(m,3H),4.24(d,J＝10.4 Hz,1H),3.82-3.59(m,6H).

¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:203.8,164.2,161.8,160.9,138.2,137.7, 137.1,128.7,128.5,128.4,128.2,128.0,127.9,127.8,127.6,106.0,102.5, 97.5,86.2,82.0,78.7,77.2,76.1,75.6,75.2,74.8,73.4,67.8,32.9.

2,4,6-三苄氧基-3-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯乙酮的制备：

将第四化合物(4.24g)溶于DMF(40mL)，加入无水碳酸钾(2.80 g)，滴加溴化苄(2.41mL)，室温反应直到TLC检测反应结束，加入蒸馏水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，再用蒸馏水(50mL)和饱和食盐水(50mL)各两次洗涤，减压浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，流动相V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝6:1)分离，干燥得到黄色的油状第五化合物2,4,6-三苄氧基-3-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯乙酮(4.72g，产率80％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z961.4310,calcd for C₆₃H₆₀O₉ 961.4281.

4-硝基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备：

向100mL的圆底烧瓶中加入第五化合物(2.89g，3.01mmol)，用干燥的四氢呋喃(30mL)溶解，加入氢化钠(0.18g，4.51mmol)，搅拌 30min后，加入4-硝基苯甲醛(0.68g，4.51mmol)，反应体系颜色逐渐变黑，TLC检测反应终止后加入蒸馏水(30mL)，减压浓缩，除去THF，用乙酸乙酯(30mL)萃取，再分别用蒸馏水(40mL)和饱和食盐水(40mL) 各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相V(石油醚)：V(丙酮)＝6:1)分离，干燥得到淡黄色油状液体第六化合物4-硝基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O- 苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮(2.50g，产率76％)。

4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备：

在250mL双口瓶中加入铁粉(1.59g，28.47mmol)，氯化铵(0.14 g，2.38mmol),碘化亚铜(0.53g，2.84mmol)，蒸馏水(75mL),1M 盐酸(2.70mL，4.75mmol)，加热至回流，保温30min,将第六化合物 (5.20g，4.75mmol)溶于DMF(40mL)缓慢滴加到反应体系，滴完回流过夜，TLC检测反应结束后加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌10min，降温至80℃趁热过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，调节pH至碱性，分液收集有机相，再分别用蒸馏水(100mL)和饱和食盐水(100mL)各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1)分离，干燥得到黄色油状液体第七化合物4- 氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β- D-吡喃葡萄糖基)查尔酮(2.53g，产率50％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z1064.4630,calcd for C₂₁H₂₅O₁₀ 1064.4732.

4-甲酰氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四 -O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮，第八化合物a的制备：

在100mL的圆底烧瓶中将第七化合物(3.00g，2.82mmol)溶于 DMF(35mL)，加入DMAP(4-dimethylaminopyridine，DMAP，4-二甲氨基吡啶)(1.03g，8.46mmol)，二甲氨基甲酰氯(0.78mL，8.46mmol)，吡啶(0.68mL，8.46mmol)，通入氩气保护，加热至110℃反应4天，TLC检测反应结束后，降至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，然后分别用蒸馏水溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(200- 300目硅胶，流动相V(石油醚)：V(乙醇)＝3:1)分离，干燥得到黄色油状第八化合物a(1.23g，1.13mmol)。

HRMS(ESI)(M+H)+m/z1092.4668,calcd for C₇₁H₆₆NO₁₀ 1092.4681.

4-乙酰氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮，第八化合物b的制备：

向100mL的圆底烧瓶中加入第七化合物(1.40g，1.32mmol)，用干燥的二氯甲烷(20mL)溶解，加入吡啶(0.32mL，3.96mmol)，DMAP (0.02g，0.13mmol)，冰水浴，待体系温度恒定以后，滴加乙酸酐(0.37 mL，3.96mmol)，低温30min后移至室温反应，待TLC检测反应终止后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)搅拌，分液，然后分别用蒸馏水溶液(30ml)和饱和氯化钠溶液(30mL)各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相V(石油醚)：V(乙酸乙酯) ＝4:1)分离，干燥得到淡黄色油状液体第八化合物b(0.99g，68％)。

4-丙酰氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮，第八化合物c的制备：

将第七化合物(1.30g，1.22mmol)溶于干燥的二氯甲烷，加入吡啶 (0.30mL，3.66mmol)，DMAP(0.02g，0.12mmol)，通入氩气保护，冰水浴，待体系温度恒定后，滴加丙酸酐(0.47mL，3.66mmol)，低温反应30min后移至室温，待TLC检测反应终止后，加入饱和碳酸氢钠溶液 (30mL)搅拌，分液，然后分别用蒸馏水溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100-200 目硅胶，流动相V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1)分离，干燥得到淡黄色油状液体第八化合物c(0.74g，54％)。

4-丁酰氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮，第八化合物d：

将第七化合物(1.10g，1.03mmol)溶于干燥的二氯甲烷，加入吡啶 (0.25mL，3.10mmol)，DMAP(0.01g，0.10mmol)，通入氩气保护，冰水浴，待体系温度恒定后，滴加丁酸酐(0.35mL，3.10mmol)，低温反应30min后移至室温，待TLC检测反应终止后，加入饱和碳酸氢钠溶液 (30mL)搅拌，分液，然后分别用蒸馏水溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1)分离，干燥得到淡黄色油状液体液体第八化合物d(0.65g，56％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z1134.5134,calcd for C₇₄H₇₂NO₁₀ 1134.5151.

4-异丁酰氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮，第八化合物e的制备：

将第七化合物(1.02g，0.96mmol)溶于干燥的二氯甲烷，加入吡啶 (0.23mL，2.88mmol)，DMAP(0.01g，0.10mmol)，通入氩气保护，冰水浴，待体系温度恒定后，滴加异丁酸酐(0.48mL，2.88mmol)，低温反应30min后移至室温，待TLC检测反应终止后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)搅拌，分液，然后分别用蒸馏水溶液(30ml)和饱和氯化钠溶液(30mL)各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100-200 目硅胶，流动相V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)分离，干燥得到淡黄色油状液体第八化合物e(0.62g，产率57％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z1134.5143,calcd for C₇₄H₇₂NO₁₀ 1134.5151.

4-环丙甲酰氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖基)查尔酮，第八化合物f的制备：

将环丙甲酸(0.30mL，3.69mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)，加入干燥的三乙胺(0.52mL，3.69mmol)，置于冰盐浴，将体系温度控制在-15℃，滴加新戊酰氯(0.46mL，3.69mmol)，低温反应0.5h，然后将第七化合物(1.31g，1.23mmol)溶于二氯甲烷(10mL)滴加到反应体系，随后移至室温反应，待TLC检测到反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)搅拌，分液，然后分别用蒸馏水溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100- 200目硅胶，流动相V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)分离，干燥得到淡黄色油状液体第八化合物f(0.63g，产率45％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z1132.5002,calcd for C₇₄H₇₀NO₁₀ 1132.4994.

4-三氟乙酰氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖基)查尔酮，第八化合物g的制备：

将第七化合物(1.40g，1.32mmol)溶于干燥的二氯甲烷，加入吡啶(0.32mL，3.96mmol)，DMAP(0.02g，0.13mmol)，通入氩气保护，冰水浴，待体系温度恒定后，滴加三氟乙酸酐(0.56mL，3.96mmol)，低温反应30min后移至室温，待TLC检测反应终止后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)搅拌，分液，然后分别用蒸馏水溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100- 200目硅胶，流动相V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1)分离，干燥得到淡黄色油状液体第八化合物g(0.96g，产率63％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z1160.4554,calcd for C₇₂H₆₅F₃NO₁₀ 1160.4555.

4-甲酰氨基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基)二氢查尔酮，第九化合物a的制备：

在高压反应釜中第八化合物a(0.63g，0.55mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入甲醇(8mL)，甲酸(0.36mL，8.31mmol)，通入氩气，再加入钯碳(0.31 g)，用氢气置换氩气，最后氢气加压到3atm，反应釜温度50℃，反应24 h。反应结束后过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝13:1)分离，干燥得到白色粉末状固体第九化合物a(0.11g，产率40％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z464.1557,calcd for C₂₂H₂₆NO₁₀ 464.1551.

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ:13.75(s,1H),11.08(s,1H),10.09(s, 2H),8.23(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.95(s,1 H),4.52(d,J＝10.0Hz,1H),3.88(t,J＝8.8Hz,1H),3.65(dd,J₁＝11.2Hz,J₂＝4.4Hz,1H),3.45-3.41(m,1H),3.27(t,J＝8.0Hz,2H),3.21-3.09(m,3H), 2.84(t,J＝7.6Hz,2H).

¹³C NMR(acetone-d₆,100MHz)δ:204.6,165.2,164.1,162.9,162.1,159.8,137.3,136.5,129.7,129.1,104.5,104.0,95.0,81.7,79.3,74.0,71.1,70.9,61.7, 45.6,30.2.

4-乙酰氨基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基)二氢查尔酮，第九化合物b的制备：

在高压反应釜中第八化合物b(0.56g，0.51mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入甲醇(8mL)，甲酸(0.30mL，7.60mmol)，通入氩气，再加入钯碳(0.28 g)，用氢气置换氩气，最后氢气加压到3atm，反应釜温度50℃，反应24 h。反应结束后过滤，减压浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)分离，干燥得到白色粉末状固体第九化合物b(0.12g，产率49％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z834.3291,calcd for C₅₁H₄₈NO₁₀ 834.3273.

¹H NMR(acetone-d₆,400MHz)δ:12.23(bs,1H),11.55(s,1H),9.11(s, 2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),5.96(s,1H),4.93(d,J＝ 10.0Hz,1H),4.40-4.00(m,4H),3.90-3.81(m,2H),3.449-3.46(m,4H),3.36 (t,J＝7.6Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H).

¹³C NMR(DMSO-d₆,175MHz)δ:205.5,168.7,165.3,164.5,162.3,137.7, 136.6,128.8,119.5,104.3,103.9,95.2,81.7,79.4,74.0,71.2,70.8,61.6,45.7,31.7, 24.3.

4-丙酰氨基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基)二氢查尔酮，第九化合物c的制备：

在高压反应釜中第八化合物c(0.61g，0.56mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入甲醇(8mL)，甲酸(0.35mL，8.21mmol)，通入氩气，再加入钯碳(0.31 g)，用氢气置换氩气，最后氢气加压到3atm，反应釜温度50℃，反应24 h。反应结束后过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝13:1)分离，干燥得到白色粉末状固体第九化合物c(0.10g，产率38％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z492.1873,calcd for C₂₄H₃₀NO₁₀ 492.1864.

¹H NMR(acetone-d₆,400MHz)δ:12.22(s,1H),11.47(s,1H),9.01(s,1 H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.94(s,1H),4.93(d,J＝9.7Hz,1H),4.37-4.06(m,4H),3.89-3.83(m,2H),3.70-3.54(m,4H),3.35(t,J ＝7.4Hz,2H),2.92(t,J＝7.8Hz,2H),2.35(q,J＝7.6Hz,2H),1.13(t,J＝7.5 Hz,3H).

¹³C NMR(acetone-d₆,100MHz)δ:204.8,171.7,163.2,163.0,137.5,136.9,128.6,119.3,108.7,104.5,103.4,95.6,81.1,78.4,76.5,75.4,74.5,69.7,60.7,45.9,29.9,29.7,9.1.

4-丁酰氨基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基)二氢查尔酮，第九化合物d的制备：

在高压反应釜中第八化合物d(0.56g，0.49mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入甲醇(8mL)，甲酸(0.31mL，7.41mmol)，通入氩气，再加入钯碳(0.28 g)，用氢气置换氩气，最后氢气加压到3atm，反应釜温度50℃，反应24 h。反应结束后过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝13:1)分离，干燥得到白色粉末状固体第九化合物d(0.10g，产率41％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z506.2018,calcd for C₂₅H₃₂NO₁₀ 506.2021.

¹H NMR(acetone-d₆,400MHz)δ:12.20(s,1H),11.48(s,1H),9.07(s,1 H),9.02(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),5.94(s,1H), 4.93(d,J＝9.7Hz,1H),4.33-4.03(m,4H),3.90-3.82(m,2H),3.69-3.47(m,4 H),3.36(t,J＝7.6Hz,2H),2.92-2.90(m,2H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),1.73- 1.63(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).

¹³C NMR(acetone-d₆,176MHz)δ:204.8,170.8,163.05,137.5,136.6, 128.6,128.3,119.2,119.1,108.7,104.5,103.4,95.6,81.1,78.4,75.4,73.4,69.6, 60.6,45.9,38.6,29.9,18.7,13.1.

4-异丁酰氨基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基)二氢查尔酮，第九化合物e的制备：

在高压反应釜中第八化合物e(0.75g，0.66mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入甲醇(8mL)，甲酸(0.43mL，9.97mmol)，通入氩气，再加入钯碳(0.38 g)，用氢气置换氩气，最后氢气加压到3atm，反应釜温度50℃，反应24 h。反应结束后过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)分离，干燥得到白色粉末状固体第九化合物e(0.16g，产率47％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z506.2035,calcd for C₂₅H₃₂NO₁₀ 506.2021.

¹H NMR(acetone-d₆,400MHz)δ:12.16(s,1H),11.49(s,1H),9.05(s,1 H),8.96(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),5.94(s,1H), 4.93(d,J＝9.7Hz,1H),4.28-3.99(m,4H),3.89-3.81(m,2H),3.67-3.46(m,4 H),3.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),2.64-2.54(m,1H),1.15(d, J＝6.8Hz,6H).

¹³C NMR(acetone-d₆,100MHz)δ:205.2,174.8,163.2,163.0,162.9,137.6,136.6,128.5,119.3,104.6,103.4,95.6,81.1,78.4,75.4,73.4,69.6,60.6,45.9,35.6,29.9,19.0.

4-环丙甲酰氨基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基)二氢查尔酮，第九化合物f的制备：

在高压反应釜中第八化合物f(0.63g，0.55mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入甲醇(8mL)，甲酸(0.36mL，8.31mmol)，通入氩气，再加入钯碳(0.31 g)，用氢气置换氩气，最后氢气加压到3atm，反应釜温度50℃，反应24 h。反应结束后过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝13:1)分离，干燥得到白色粉末状固体第九化合物f(0.11g，产率40％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z504.1872,calcd for C₂₅H₃₀NO₁₀ 504.1864.

¹H NMR(acetone-d₆,400MHz)δ:12.41(s,1H),11.42(s,1H),9.40(s,2 H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.95(s,1H),4.93(d,J＝ 9.8Hz,1H),4.73-4.03(m,4H),3.90-3.84(m,2H),3.75-3.49(m,4H),3.36(t,J ＝7.2Hz,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),1.37-1.26(m,1H),0.95-0.85(m,2H), 0.77-0.73(m,2H).

¹³C NMR(acetone-d₆,100MHz)δ:204.8,171.83,163.2,163.1,163.0, 137.4,136.8,128.6,119.4,104.5,103.2,95.6,81.0,78.4,75.3,73.2,69.7,60.8, 45.9,29.9,14.6,6.7.

4-三氟乙酰氨基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基)二氢查尔酮，第九化合物g的制备：

在高压反应釜中第八化合物g(0.63g，0.55mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入甲醇(8mL)，甲酸(0.36ml，8.31mmol)，通入氩气，再加入钯碳(0.31 g)，用氢气置换氩气，最后氢气加压到3atm，反应釜温度50℃，反应24 h。反应结束后过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝13:1)分离，干燥得到白色粉末状固体第九化合物g(0.11g，产率40％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z532.1434,calcd for C₂₃H₂₅NO₁₀ 532.1425.

¹H NMR(acetone-d₆,400MHz)δ:12.22(s,1H),11.45(s,1H),10.20(s, 1H),9.08(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),5.95(s,1 H),4.93(d,J＝9.7Hz,1H),4.42-4.08(m,4H),3.90-3.82(m,2H),3.70-3.48(m, 4H),3.38(t,J＝7.5Hz,2H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H).

¹³C NMR(acetone-d₆,100MHz)δ:204.5,163.2,163.1,163.0,155.1,154.8,154.4,139.7,134.3,129.0,128.8,117.5,114.6,113.7,111.8,104.5,103.4,95.6, 81.1,78.3,75.3,73.3,69.6,60.7,45.6,29.8.

可选地，在4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′- (2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备之后，为了制备具有通式Ⅱ的氮杂碳苷查尔酮，该方法还可以是：

4-甲基磺酰氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖基)查尔酮，第十化合物b的制备：

将第七化合物(1.20g，1.13mmol)溶于干燥的二氯甲烷，加入吡啶 (0.32mL，3.39mmol)，DMAP(0.01g，0.11mmol)，通入氩气保护，冰水浴，待体系温度恒定后，滴加甲基磺酰氯(0.35mL，3.38mmol)，低温反应30min后移至室温，待TLC检测反应终止后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)搅拌，分液，然后分别用蒸馏水溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100- 200目硅胶，流动相V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)分离，干燥得到淡黄色油状液体第十化合物b(0.66g，产率51％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z1142.4559,calcd for C₇₁H₆₈NO₁₁S1142.4508.

4-乙基磺酰氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖基)查尔酮，第十化合物c：

将第七化合物(1.00g，1.41mmol)溶于干燥的四氢呋喃，加入三乙胺(0.29mL，2.12mmol)、乙基磺酰氯(0.13mL，1.41mmol)，室温反应2h，待TLC检测反应终止后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)搅拌，分液，然后分别用蒸馏水溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相 V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝400:1)分离，干燥得到淡黄色油状液体第十化合物c(053g，产率32％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z1156.4637,calcd for C₇₂H₇₀NO₁₁S1156.4664.

4-丙基磺酰氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖基)查尔酮，第十化合物d：

将第七化合物(1.50g，1.41mmol)溶于干燥的四氢呋喃，加入三乙胺(0.29mL，2.12mmol)、丙基磺酰氯(0.16mL，1.41mmol)，室温反应1.5h，待TLC检测反应终止后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)搅拌，分液，然后分别用蒸馏水溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL) 各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝400:1)分离，干燥得到淡黄色油状液体第十化合物d(0.48g，29％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z1170.4797,calcd for C₇₃H₇₂NO₁₁S1170.4821.

4-甲基磺酰氨基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基)二氢查尔酮，第十一化合物b的制备：

在高压反应釜中第十化合物b(0.656g，0.57mmol)溶于乙酸乙酯 (4mL)，加入甲醇(8mL)，甲酸(0.32mL，8.61mmol)，通入氩气，再加入钯碳(0.327g)，用氢气置换氩气，最后氢气加压到3atm，反应釜温度50℃，反应24h。反应结束后过滤，减压浓缩，经柱层析(200-300目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝12:1)分离，干燥得到白色粉末状固体第十一化合物b(0.138g，产率47％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z514.1389,calcd for C₂₂H₂₈NO₁₁S514.1378.

¹H NMR(acetone-d₆,400MHz)δ:8.45(s,1H),7.29-7.24(m,4H),5.94 (s,1H),4.93(d,J＝9.6Hz,1H),3.90-3.83(m,2H),3.71-3.48(m,4H),3.37 (t,J＝7.2Hz,2H),2.99-2.92(m,5H).¹³C NMR(acetone-d₆,100MHz)δ: 205.6,163.2,163.0,138.4,136.3,129.4,120.9,104.6,103.4,95.7,81.1,78.4, 75.4,73.4,69.7,60.7,45.7,38.4,29.8.

4-乙基磺酰氨基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基)二氢查尔酮，第十一化合物c的制备：

在高压反应釜中第八化合物c(0.55g，0.48mmol)溶于乙酸乙酯(10 mL)，加入甲醇(20mL)，甲酸(0.25mL，5.63mmol)，通入氩气，再加入钯碳(0.30g)，用氢气置换氩气，最后氢气加压到3atm，反应釜温度 50℃，反应24h。反应结束后过滤，减压浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝15:1)分离，干燥得到白色粉末状固体第十一化合物c(0.10g，产率40％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z528.1530,calcd for C₂₃H₃₀NO₁₁S528.1534.

¹H NMR(acetone-d₆,700MHz)δ:12.17(s,1H),11.50(s,1H),9.08(s, 1H),8.51(s,1H),7.8(s,4H),5.95(s,1H),4.95(d,J＝9.8Hz,1H),4.38- 4.28(m,3H),4.04(t,J＝5.6Hz,1H),3.91-3.84(m,2H),3.70-3.65(m,2 H),3.57(t,J＝8.7Hz,1H),3.52-3.49(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.08(q, J＝7.4Hz,2H),2.97(t,J＝7.7Hz,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).

¹³C NMR(acetone-d₆,175MHz)δ:205.4,163.3,163.0,138.0,136.3, 129.4,120.4,104.6,103.5,95.7,81.1,78.4,75.4,73.4,69.7,60.7,45.7,45.1, 29.8,7.6.

4-丙基磺酰氨基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基)二氢查尔酮，第十一化合物d：

在高压反应釜中第十化合物d(0.48g，0.41mmol)溶于乙酸乙酯(10 mL)，加入甲醇(20mL)，甲酸(0.30mL，7.95mmol)，通入氩气，再加入钯碳(0.24g)，用氢气置换氩气，最后氢气加压到3atm，反应釜温度 50℃，反应72h。反应结束后过滤，减压浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝12:1)分离，干燥得到白色粉末状固体第十一化合物d(0.15g，产率68％)。

HRMS(ESI)(M+H)⁺m/z542.1694,calcd for C₂₄H₃₂NO₁₁S542.1691.

¹H NMR(acetone-d₆,700MHz)δ:12.21(s,1H),11.50(s,1H),9.10(s, 1H),8.50(s,1H),7.27(s,4H),5.97(s,1H),4.95(d,J＝9.7Hz,1H),4.44- 4.29(m,3H),4.07(t,1H),3.92-3.83(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.58(t,J ＝9.0Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),3.41-3.37(m,2H),3.08-3.04(m,2H), 2.97(d,J＝7.7Hz,2H),1.83-1.77(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(acetone-d₆,175MHz)δ:205.4,163.3,163.1,163.0,138.0, 136.3,129.4,120.4,104.6,103.4,95.7,81.1,78.4,75.4,73.4,69.7,60.7,52.5, 45.7,29.8,17.1,12.2.

本发明实施例中，上述具体制备中，对于具有通式Ⅰ的氮杂碳苷查尔酮，当R基为氢原子时，选择易得的二甲氨基甲酰氯先制备第八化合物 a，再最终获得第九化合物a；当R基为甲基时，选择易得的醋酸酐先制备第八化合物b，再最终获得第九化合物b；当R基为乙基时，选择易得的丙酸酐先制备第八化合物c，再最终获得第九化合物c；当R基为丙基时，选择易得的丁酸酐先制备第八化合物d，再最终获得第九化合物d；当R基为异丙基时，选择易得的异丁酸酐先制备第八化合物e，再最终获得第九化合物e；当R基为环丙基时，选择易得的环丙甲酸先制备第八化合物f，再最终获得第九化合物f；当R基为三氟乙基时，选择易得的三氟酸酐先制备第八化合物g，再最终获得第九化合物g。对于具有通式Ⅱ的氮杂碳苷查尔酮，当R基为甲基时，选择易得的甲基磺酰氯先制备第十化合物b，再最终获得第十一化合物b；当R基为乙基时，选择易得的乙基磺酰氯先制备第十化合物c，再最终获得第十一化合物c；当R基为丙基时，选择易得的丙基磺酰氯先制备第十化合物b，再最终获得第十一化合物b。通过上述举例可知，本发明实施例中，在确定需要的取代基后，可根据取代基选择对应的试剂，因此，当需要通式中R基为其他取代基的化合物时只需要对应的改变试剂即可，上述内容仅用于举例，并不能覆盖本发明的所有情况，通过改变试剂来改变具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的氮杂碳苷查尔酮的取代R基的制备过程均属于本发明的保护范围内。

可选地，本发明还提供所述氮杂碳苷查尔酮为具有所述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐，向得到的所述第七化合物中加入无机酸或有机酸，生成具有毒副作用小，降糖效果快的氮杂碳苷查尔酮。

本发明实施例提供的氮杂碳苷查尔酮，能够有效缓解糖尿病患者血糖状况，毒副作用小的同时，具有更快的起效时间，能够更好地发挥其药效。

实施例三

糖耐量实验。ICR(Institute of Cancer Research，ICR，美国癌症研究所) 小鼠90只，雌雄各半，体质量每只16-18g左右；购自斯贝福(北京)生物技术有限公司，许可证号为：SCXK(京)2016-0002。

饲养在12小时昼夜循环，温度22±2℃，湿度50±5％的房间里，各组动物均自由进食饮水。适应性饲养5天后，动物按体重随机分成9组：空白对照组，阳性对照药达格列净组，对照物当药素组，以及其他6组待测样品组，每组10只。

用0.9％生理盐水溶液将各样品配置成所需浓度的溶液，现用现配。使用过程中，将所配药液充分摇匀。葡萄糖水溶液的配制：给药剂量为2g/Kg体重，给药体积为0.1mL/10g体重。

用普通维持饲料饲喂小鼠，单次灌胃给药。空白对照组灌胃注射等体积的0.9％生理盐水溶剂对照，其余组按给定剂量灌胃相对应药物。

实验前一天全部小鼠禁食(不禁水)12h，次日早上各组称重并测定空腹血糖，后灌胃给予相应的样品，空白对照组给予等容积的生理盐水。于灌胃给药后1小时给予小鼠2g/kg体重的葡萄糖水，分别测定给予葡萄糖水后30min，60min及120min的血糖值。

测定方法：用眼科手术剪剪破小鼠尾尖，轻轻按摩小鼠尾静脉，使尾尖流出一滴血，弃掉第一滴血后，挤出第二滴血滴到试纸条上，用便携式血糖仪进行读数。各组以时间为横坐标，血糖值为纵坐标做曲线，计算曲线下面积即为小鼠的糖耐量值。各组测得的数据值通过统计学软件SPSS17.0进行统计分析。

表1单次口服给药对正常小鼠糖耐量的影响

与空白对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。

其中，LHP33(4-羟基-2′,4′,6′-三羟基-3′-(β-D-吡喃葡萄糖基) 二氢查尔酮)结构如下所示，即将第九化合物b结构中的乙酰氨基替换为羟基。

从表1内容可知，第九化合物c(R＝乙基)和第九化合物e(R＝异丙基)在30分钟明显降低了血糖浓度，其他化合物如第九化合物b,第九化合物g，第九化合物a也有降糖趋势。而且第九化合物c对于糖耐量实验中曲线下面积也有明显的下降。而当药素在糖耐量实验中并未发现降血糖趋势。因此，本发明实施例中，通过在当药素结构的基础上，以氮杂替换羟基并且把骨架由黄酮改造为二氢查尔酮，可以明显提高其体内降血糖效果。

本发明实施例提供的氮杂碳苷查尔酮，能够有效缓解糖尿病患者血糖状况，毒副作用小的同时，具有更快的起效时间，能够更好地发挥其药效。

对于方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的操作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的操作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于可选实施例，所涉及的操作和实验条件并不一定是本发明所必须的。

以上对本发明所提供的一种氮杂碳苷查尔酮以及一种氮杂碳苷查尔酮的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。

Claims (10)

1.一种氮杂碳苷查尔酮，其特征在于，所述氮杂碳苷查尔酮包括具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或者，所述氮杂碳苷查尔酮包括所述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐；

其中，所述通式Ⅰ和通式Ⅱ中，R包括氢原子、1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、3-4元烯基、3-4元炔基、3-6元环烷基、卤素取代的3-6元环烷基中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的氮杂碳苷查尔酮，其特征在于，所述1-4元烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基中的任意一种；

所述卤素取代的1-4元烷基为三氟甲基、2-氟代乙基、2,2,2-三氟乙基中的任意一种。

3.如权利要求1所述的氮杂碳苷查尔酮，其特征在于：

所述3-4元烯基为烯丙基；

所述3-4元炔基为炔丙基。

4.如权利要求1所述的氮杂碳苷查尔酮，其特征在于：

所述3-6元环烷基为环丙基、环丁基中的任意一种；

所述卤素取代的3-6元环烷基为2-氟环丙基。

5.一种用于降血糖治疗的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包括氮杂碳苷查尔酮，以及药物上可接受的载体；

所述氮杂碳苷查尔酮为权利要求1-4任一项所述的氮杂碳苷查尔酮。

6.一种如权利要求1-4任一项所述的氮杂碳苷查尔酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-甲基葡萄糖的制备：将第一化合物搅拌溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，冰水浴环境下，缓慢分批加入60％的氢化钠，反应液由澄清变为浑浊，保持搅拌，加入溴化苄，随后移至室温反应，反应结束后加入蒸馏水与二氯甲烷萃取，依次使用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水和饱和食盐水各两次洗地有机相，浓缩有机相，得到淡黄色的油状第二化合物2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-甲基葡萄糖；所述第一化合物为甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷；

2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖的制备：将所述第二化合物溶于乙酸，升温至80℃，缓慢滴加6moL/L的盐酸溶液，回流，薄层色谱检测反应结束后，置于冰水浴中，待晶体完全析出后抽滤，用75％的甲醇水溶液洗涤滤饼，再用无水乙醇重结晶，得到白色晶体第三化合物2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖；

3-C-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2,4,6-三羟基苯乙酮的制备：将所述第三化合物溶于干燥的二氯甲烷，再加入所述第三化合物的乙腈溶液，氩气置换，充分搅拌使体系混合均匀，降温至-40℃，注射三氟甲磺酸三甲基硅酯，低温反应，随后移至室温反应，用饱和的碳酸氢钠溶液猝灭反应，再加入蒸馏水、二氯甲烷萃取，获得有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥得到黄色油状液体第四化合物3-C-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2,4,6-三羟基苯乙酮；

2,4,6-三苄氧基-3-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯乙酮的制备：将所述第四化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾，滴加溴化苄，室温反应直到薄层色谱监控反应结束，加入蒸馏水、乙酸乙酯萃取，获取有机相，再依次用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得黄色油状第五化合物2,4,6-三苄氧基-3-C-(2′,3′,4′,6′-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)苯乙酮；

4-硝基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备：将所述第五化合物溶解在干燥的四氢呋喃中，加入氢化钠，搅拌反应，再加入4-硝基苯甲醛，反应体系颜色逐渐变黑，薄层色谱监控反应完全后，加入蒸馏水，减压浓缩除去四氢呋喃，加入蒸馏水、乙酸乙酯萃取，获得有机相，再依次用蒸馏水、饱和食盐水各两次洗涤有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得淡黄色油状液体第六化合物4-硝基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-C-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮；

4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备：将铁粉、氯化铵、碘化亚铜、蒸馏水、盐酸混合，加热至回流，保温环境下，将所述第六化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加至反应体系中，滴完后回流过夜，薄层色谱监控反应完成后加入乙酸乙酯，搅拌，降温至80℃趁热过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，调节pH至碱性，分液获得有机相，再依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤有机相，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥得到淡黄色油状液体第七化合物4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-C-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮；

第八化合物的制备：在N,N-二甲基甲酰胺中溶解所述第七化合物，加入4-二甲氨基吡啶、酰氯、吡啶，氩气保护，加热至110℃反应，薄层色谱监控反应完全后，将至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取，依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，获取有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈黄色油状液体状的第八化合物；或，

第八化合物的制备：在干燥的二氯甲烷中溶解所述第七化合物，加入吡啶或三乙胺、4-二甲氨基吡啶，置入冰水浴中，待体系温度恒定后，滴加酸酐或酰氯，降温30分钟后移至室温反应，待薄层色谱检测反应完成后，加入碳酸氢钠溶液搅拌，分液，依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈黄色油状液体状的第八化合物；或，

第八化合物的制备：在干燥的二氯甲烷中溶解取代有机酸、加入干燥的三乙胺，置于冰盐浴中，控制反应体系温度为-15℃，滴加新戊酰氯，低温反应，滴加所述第七化合物的二氯甲烷溶液，移至室温反应至薄层色谱监控反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，然后依次用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈淡黄色油状液体状的第八化合物；

第九化合物的制备：高压环境中，将所述第八化合物溶于乙酸乙酯，加入甲醇、甲酸，通入氩气，再加入钯碳，用氢气置换氩气，氢气加压至三个标准大气压，反应釜保持温度50℃至反应结束，过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈白色粉末状固体的具有通式Ⅰ的第九化合物。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述4-氨基-2′,4′,6′-三苄氧基-3′-C-(2″,3″,4″,6″-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)查尔酮的制备步骤之后，还包括：

第十化合物的制备：在干燥的二氯甲烷中溶解所述第七化合物，加入吡啶、4-二甲氨基吡啶，通入氩气保护，置于冰水浴中，待反应体系温度恒定后，滴加磺酰氯，反应30分钟后，移至室温反应至薄层色谱监控反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，然后依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经过柱层析分离，干燥获得呈淡黄色油状液体状的第十化合物；或，

第十化合物的制备：在干燥的四氢呋喃中，加入三乙胺、磺酰氯，室温反应至薄层色谱监控反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，然后依次使用蒸馏水和饱和食盐水各两次洗涤，收集有机相，减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈淡黄色油状液体状的第十化合物；

第十一化合物的制备：高压环境中，将所述第十化合物溶于乙酸乙酯，加入甲醇、甲酸，通入氩气，再加入钯碳，用氢气置换氩气，氢气加压至三个标准大气压，反应釜保持温度50℃至反应结束，过滤，收集滤液减压浓缩，经柱层析分离，干燥获得呈白色粉末状固体的具有通式Ⅱ的第十一化合物。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酰氯为二甲氨基甲酰氯；

所述酸酐为醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、三氟酸酐中的任意一种；

所述取代有机酸为环丙甲酸、2-氟环丙甲酸中的任意一种。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯中的任意一种。

10.根据权利要求6、7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第九化合物的制备步骤或所述第十一化合物的制备步骤之后还包括：

盐的制备：将所述第九化合物或第十一化合物与有机酸或无机酸混合，制成所述第九化合物或所述第十一化合物在药学上可接受的有机盐或无机盐。

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