CN104497303B - 多臂聚乙二醇‑叠氮衍生物 - Google Patents

多臂聚乙二醇‑叠氮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种通式Ⅰ的多臂聚乙二醇‑叠氮衍生物，其中：R为中心分子；选自多羟基结构、多氨基结构或多羧基结构；n为分支数或臂数，n≥3；PEG为相同或不同的‑(CH2CH2O)m‑，m的平均值为3‑250的整数；X为叠氮端基的连接基团；k为具有叠氮端基的分支数；F选自以下基团：氨基、羧基、巯基、酯基、马来亚酰胺基和丙烯酸基；Y为端基F的连接基团。

Description

多臂聚乙二醇-叠氮衍生物
技术领域
本发明涉及一种多臂聚乙二醇活性衍生物，尤其是涉及一种具有叠氮链末端的多臂聚乙二醇活性衍生物及其制备方法。
背景技术
聚乙二醇(PEG)是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，它可应用于医药、卫生、食品、化工等众多领域。PEG能够溶解于水和许多溶剂中，且该聚合物具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。
在聚乙二醇的应用中，端基起着决定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。聚乙二醇高分子链段不仅局限于端羟基，通过引入其他功能化端基，如氨基、羧基、醛基等所得到的聚乙二醇活性衍生物，可以极大地拓宽聚乙二醇的应用范围，使它在有机合成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控释、靶向施药等多方面均具有广阔的应用前景。
聚乙二醇(PEG)活性衍生物在很多文献中均有报道。第5672662号美国专利描述了制备线形PEG的丙酸和丁酸以及它们的N-羟基丁二酰亚胺酯。第5643575号美国专利描述了一种U形结构的PEG衍生物。
叠氮化物不仅具有重要的生理活性，如叠氮核苷(AZT)，是目前治疗艾滋病(AIDS)的首选药物，而且也具有广泛的反应活性，如可还原成氨基，与炔烃可发生1,3-偶极环加成反应，发生Curtius反应等。通过端叠氮基还原所获得的端氮基聚合物作为高分子载体在多肽液相合成中起着重要的作用。
专利WO2011075953A1公开了一种由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷形成的新型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇，其端基活性集团选自：羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来亚酰胺基，其未公开端基活性集团可以为叠氮集团。
非专利文献“端叠氮基聚乙二醇的合成和表征”(王晓红等，高分子学报，2000年6月，第3期)公开了一种高分子量端叠氮基聚乙二醇的合成方法，然而该方法制备得到的聚合物中为直链聚乙二醇，并且仅负载有叠氮基团，而无法引入其它活性基团。
为克服现有技术中的缺陷，本发明的提供的一种多臂聚乙二醇-叠氮活性衍生物。
发明内容
本发明一个目的是提供的一种多臂聚乙二醇-叠氮活性衍生物，与直链型聚乙二醇相比，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个功能基团的引入点、可以负载多个不同的活性端基，解决聚乙二醇叠氮衍生物使用灵活性不佳、应用范围较小的问题。
本发明另一个目的是提供一种多臂聚乙二醇-叠氮活性衍生物，能够与其它种类的聚合物反应，用于凝胶的制备，并能够降低反应形成的条件、缩短凝胶形成的时间。
本发明还一个目的是提供一系列不同结构的多臂聚乙二醇-叠氮活性衍生物，解决了多臂聚乙二醇-叠氮活性衍生物形成的凝胶时无法对活性成分释放速度进行控制的问题。
本发明一方面提供一种通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物：
其中：
R为中心分子；选自多羟基结构、多氨基结构或多羧基结构；
n为分支数或臂数，n≥3；
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
X为叠氮端基的连接基团，选自C1-12烷基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基组成的组；
k为具有叠氮端基的分支数，2≤k≤n；
F为不同于叠氮的活性端基基团，选自以下基团：氨基、羧基、巯基、酯基、马来亚酰胺基和丙烯酸基；
Y为端基F的连接基团，选自由以下基团组成的组：(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iOCOO—、(CH2)iOCONH—、(CH2)iNHCOO—、(CH2)iNHCONH—、OC(CH2)iCOO—、(CH2)iCOO—、(CH2)iCONH；i为0-10的整数。
本发明中所述的通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物中，R为季戊四醇或聚季戊四醇结构、甲基葡萄糖甙、蔗糖、甘油或聚甘油结构，特别是，R优选为或者或者或者
其中l为≥1且≤10的整数，优选l为≥1且≤6的整数，尤其优选l为≥1且≤4的整数，在本发明的具体实施方式中，所述的l可以优选为1、2、3、4、5或6。
本发明中所述的通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物中，n为分支数或臂数，n≥3，优选的3≤n≤22，更为优选的3≤n≤14，最为优选的3≤n≤6。
本发明中所述的通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物中，k为具有叠氮端基的分支数，2≤k≤n，优选的2≤k≤16,更为优选的2≤k≤6，在本发明的实施方式中k可以为2、4、6、8、10、12、14、16。
在本发明的一个实施方式中，k＝n，多臂聚乙二醇-叠氮衍生物具有以下通式Ⅱ的结构：
在本发明的一个实施方式中，n-k＝2，即多臂聚乙二醇-叠氮衍生物具有以下通式Ⅲ的结构：
其中优选的2≤k≤16,更为优选的2≤k≤6，在本发明的实施方式中k可以为2、4、6、8、10、12、14、16。
本发明中所述的通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物中，m的平均值为3-250的整数，优选为68-250的整数，更优选为m为68-227的整数。
本发明中所述的通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物中，X为叠氮端基的连接基团，选自C1-12烷基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基组成的组；优选为(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iOCOO—、(CH2)iOCONH—、(CH2)iNHCOO—、(CH2)iNHCONH—、OC(CH2)iCOO—、(CH2)iCOO—、(CH2)iCONH、(CH2)iCO—；更优选为(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iCOO—、(CH2)iCO—。
本发明中所述的通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物中，Y为端基F的连接基团，选自由以下基团组成的组：(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iOCOO—、(CH2)iOCONH—、(CH2)iNHCOO—、(CH2)iNHCONH—、OC(CH2)iCOO—、(CH2)iCOO—、(CH2)iCONH；优选为(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iOCOO—、(CH2)iOCONH—、(CH2)iNHCOO—、(CH2)iNHCONH—、OC(CH2)iCOO—、(CH2)iCOO—、(CH2)iCONH、(CH2)iCO—；更优选为(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iCOO—、(CH2)iCO—。
本发明中所述的通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物中，X、Y中i为1-10的整数，优选为1-5的整数，更优选为1-3的整数，在本发明的具体实施方式中，所述的i为1、2、3、4或5。
本发明中所述的通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物中，F为不同于叠氮的活性端基基团，选自以下基团：氨基、羧基、巯基、酯基、马来亚酰胺基和丙烯酸基；优选为-NH2、-COOH、-OCH3、
在本发明的一个实施方式中，本发明中所述的通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物中为：
在本发明的一个实施方式中，本发明中所述的通式为Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物中为：
在本发明具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇的分子量为1000-80000Da，在本发明优选的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的分子量为3000-20000Da，在本发明的更为优选的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的分子量为3000-10000Da，在本发明的最优选的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的分子量可以为3000Da、5000Da、10000Da、20000Da。
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，为具有以下通式Ⅴ结构的多臂聚乙二醇叠氮-单乙酸：
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，为具有以下通式Ⅵ结构的多臂聚乙二醇叠氮-多乙酸：
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，为具有以下通式Ⅶ结构的多臂聚乙二醇叠氮-单NHS酯：
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，为具有以下通式Ⅷ结构的多臂聚乙二醇叠氮-多NHS酯：
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，为具有以下通式Ⅸ结构的多臂聚乙二醇叠氮-单胺基：
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，为具有以下通式Ⅹ结构的多臂聚乙二醇叠氮-多胺基：
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，为具有以下通式Ⅺ结构的多臂聚乙二醇叠氮-单马来酰亚胺：
在一个具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，为具有以下通式Ⅻ结构的多臂聚乙二醇叠氮-多马来酰亚胺：
本发明的另一方面提供了一种通式Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物的制备方法，包括：将多臂聚乙二醇与甲基磺酰氯反应得到多臂聚乙二醇磺酸酯，将多臂聚乙二醇磺酸酯与叠氮钠反应得到多臂聚乙二醇-叠氮衍生物。
本发明的另一方面提供了一种通式Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物的制备方法，包括：选用具有两个活性基团的化合物，使多臂聚乙二醇与其中一个活性端基反应引入连接基团X后，再通过另一活性端基引入叠氮末端。
本发明的另一方面提供了一种通式Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物的制备方法，包括：选用具有活性基团P的叠氮化合物(P-X-N3)与多臂聚乙二醇的端羟基反应获得叠氮衍生物。其中活性基团P选自以下基团：氨基、羧基、巯基、酯基、马来亚酰胺基和丙烯酸基；优选为-NH2、-COOH、-OCH3、
在本发明的一个具体实施方式中，所述通式Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物的制备方法，包括：
本发明所述的通式Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物可以用于与蛋白质、肽、药物活性小分子相结合，提高靶向性和药物疗效，降低毒性。所述的蛋白质、肽、药物活性小分子包括但不限于：镇痛剂和消炎剂、抗酸剂、驱虫药、抗心律不齐药、抗菌剂、抗凝(血)剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗癫痫药、防真菌剂、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱剂、抗瘤剂和免疫抑制剂、抗原虫药、抗风湿药、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂、安眼药和安定药、β-受体阻断剂、心脏收缩剂、皮质类甾醇、镇咳剂、细胞毒性剂、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森氏症药、胃肠道药、组胺受体拮抗剂、油脂调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、硝酸酯和抗心绞痛药、营养剂、麻醉性镇痛剂、口服疫苗、蛋白、肽和重组药物、性激素和避孕药、杀精子剂、和刺激剂。本发明所述的通式Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物与蛋白质、肽、药物活性小分子结合方式，可以如专利CN102108119A所描述，通过其端基与药物分子所形成的结合物。
本发明所述的通式Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物与直链型聚乙二醇相比，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个功能基团的引入点、可以负载多个活性端基，不但能够提高叠氮活性端基的负载率，同时可以增强叠氮基团的稳定性与安全性。因此，本发明提供的所述的通式Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物具有更强的灵活性和更大的应用范围，在有机合成、药物合成及医疗器械等方面均有较好的应用前景。
另外，本发明提供的多臂聚乙二醇叠氮衍生物能够与其它聚合物，特别是聚乙二醇炔基衍生物发生反应形成凝胶，并且通过对多臂聚乙二醇叠氮衍生物中分子量、分支数的改变能够实现对活性成分的释放速率控制。
具体实施方式
实施例1：四臂聚乙二醇-叠氮衍生物的制备
将四臂聚乙二醇(分子量为5000)10.0g溶于甲苯100ml中，氮气保护下，加热蒸出甲苯20ml，降至室温，加入二氯甲烷10ml、三乙胺1.45ml，搅拌10分钟，加入甲基磺酰氯742μl，密闭反应过夜，加入无水乙醇2ml，搅拌15分钟，过滤，60℃浓缩至黏稠，加入异丙醇150ml加热溶解，冰水浴沉淀，过滤，滤饼以异丙醇洗涤，产品真空干燥，得到四臂聚乙二醇磺酸酯。
将上述四臂聚乙二醇磺酸酯5.0g与叠氮钠(NaN3)0.52g溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)25ml中，加热至90℃，反应2小时，降至室温，加入水25ml、氯化钠5g，二氯甲烷25ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃浓缩，加入乙醚100ml沉淀，过滤收集沉淀真空干燥，得到四臂聚乙二醇-叠氮衍生物。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
实施例2：八臂聚乙二醇-叠氮衍生物的制备
将八臂聚乙二醇(分子量为10000)10.0g溶于甲苯100ml中，氮气保护下，加热蒸出甲苯20ml，降至室温，加入二氯甲烷10ml、三乙胺1.45ml，搅拌10分钟，加入甲基磺酰氯742μl，密闭反应过夜，加入无水乙醇2ml，搅拌15分钟，过滤，60℃浓缩至黏稠，加入异丙醇150ml加热溶解，冰水浴沉淀，过滤，滤饼以异丙醇洗涤，产品真空干燥，得到八臂聚乙二醇磺酸酯。
将上述八臂聚乙二醇磺酸酯5.0g与叠氮钠(NaN3)0.52g溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)25ml中，加热至90℃，反应2小时，降至室温，加入水25ml、氯化钠5g，二氯甲烷25ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃浓缩，加入乙醚100ml沉淀，过滤收集沉淀真空干燥，得到八臂聚乙二醇-叠氮衍生物。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
实施例3：四臂聚乙二醇-叠氮-单乙酸衍生物的制备
将四臂聚乙二醇磺酸酯-单乙酸甲酯(分子量为5000)6.0g与叠氮钠(NaN3)0.468g溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)30ml中，加热至90℃，反应2小时，降至室温，加入水30ml、氯化钠7g，二氯甲烷30ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃浓缩，加入乙醚120ml沉淀，过滤收集沉淀真空干燥，得到四臂聚乙二醇-叠氮-单乙酸甲酯。
将上述四臂聚乙二醇叠氮-单乙酸甲酯5.0g溶于50ml脱气水中，用0.5N氢氧化钠水溶液调节PH为12.0，室温下反应2-2.5小时，用1N盐酸水溶液调解PH为2-3，加入氯化钠6.0g，用二氯甲烷50ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，45℃浓缩至黏稠，加入乙醚75ml沉淀，过滤收集沉淀真空干燥。得到四臂聚乙二醇-叠氮-单乙酸衍生物。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：4.01(s,CH2COOH,2H)
实施例4：四臂聚乙二醇-叠氮-单NHS酯衍生物的制备
称取四臂聚乙二醇-叠氮-单乙酸(分子量为5000)1.0g和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)0.0276g，用二氯甲烷10ml溶解，氮气保护下，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)0.0536g，密闭反应过夜，过滤，40℃浓缩至干，用异丙醇20ml加热溶解后冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得四臂聚乙二醇-叠氮-单NHS酯衍生物。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：4.6(s,CH2CO,2H)，2.8(s,CH2ring,4H)
实施例5：四臂聚乙二醇-叠氮-二乙酸衍生物的制备
起始物为四臂聚乙二醇-磺酸酯-二乙酸甲酯(分子量为5000)，合成步骤与实施例3相同。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：4.01(s,CH2COOH,4H)
实施例6：四臂聚乙二醇-叠氮-二NHS酯衍生物的制备
起始物为四臂聚乙二醇-叠氮-二乙酸(分子量为5000)，合成步骤与实施例4相同。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：4.6(s,CH2CO,4H)，2.8(s,CH2ring,8H)
实施例7：四臂聚乙二醇-三叠氮-单胺基衍生物的制备
将四臂聚乙二醇羟基-单胺基(分子量为5000)10.0g溶于二氯甲烷100ml中，加入三乙胺0.31ml，搅拌10分钟，加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)0.6ml，室温反应过夜，45℃浓缩，用100ml乙醚沉淀，过滤，真空干燥得四臂聚乙二醇羟基-单Boc酰胺。
将上述四臂聚乙二醇羟基-单Boc酰胺8.0g溶于甲苯80ml中，氮气保护下，加热蒸出甲苯15ml，降至室温，加入二氯甲烷8ml、三乙胺0.31ml，搅拌10分钟，加入甲基磺酰氯0.16ml，密闭反应过夜，加入无水乙醇0.5ml，搅拌15分钟，过滤，60℃浓缩至黏稠，加入异丙醇120ml加热溶解，冰水浴沉淀，过滤，滤饼以异丙醇洗涤，产品真空干燥，得到四臂聚乙二醇磺酸酯-单Boc酰胺。
将上述四臂聚乙二醇磺酸酯-单Boc酰胺5.0g与叠氮钠(NaN3)0.39g溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)25ml中，加热至90℃，反应2小时，降至室温，加入水25ml、氯化钠5g，二氯甲烷25ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃浓缩，加入乙醚100ml沉淀，过滤收集沉淀真空干燥，得到四臂聚乙二醇-叠氮-单Boc酰胺。
将上述四臂聚乙二醇-叠氮-单Boc酰胺3.0g溶于二氯甲烷21ml中，加入三氟乙酸9ml，反应3小时，45℃浓缩，60ml乙醚沉淀，过滤，真空干燥得四臂聚乙二醇-叠氮-单胺基衍生物。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：3.0(m,CH2NH2,2H)
实施例8：四臂聚乙二醇-叠氮-单马来酰亚胺衍生物的制备
将四臂聚乙二醇-叠氮-单胺基(分子量为5000)1.0g溶于二氯甲烷10ml，在氮气保护下，加入三乙胺0.031ml，搅拌10分钟，加入MAL-NHS 0.074g，避光反应过夜，40℃浓缩至干，用异丙醇20ml加热溶解，冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得四臂聚乙二醇-叠氮-单马来酰亚胺衍生物。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：2.32(t,2H)，7.0(s,CH ring,2H)
实施例9：四臂聚乙二醇-二叠氮-二胺基衍生物的制备
起始物为四臂聚乙二醇-羟基-二胺基(分子量为5000)，合成步骤与实施例7相同。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：3.0(m,CH2NH2,4H)
实施例10：四臂聚乙二醇-二叠氮-二马来酰亚胺衍生物的制备
起始物为四臂聚乙二醇-叠氮-二胺基(分子量为5000)，合成步骤与实施例8相同。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：2.32(t,4H)，7.0(s,CH ring,4H)
实施例11：八臂聚乙二醇-七叠氮-单乙酸衍生物的制备
将八臂聚乙二醇磺酸酯-单乙酸甲酯(分子量为10000)10.0g与叠氮钠(NaN3)0.91g溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)50ml中，加热至90℃，反应2小时，降至室温，加入水50ml、氯化钠12g，二氯甲烷50ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃浓缩，加入乙醚200ml沉淀，过滤收集沉淀真空干燥，得到八臂聚乙二醇-叠氮-单乙酸甲酯。
将上述八臂聚乙二醇-叠氮-单乙酸甲酯5.0g溶于50ml脱气水中，用0.5N氢氧化钠水溶液调节PH为12.0，室温下反应2-2.5小时，用1N盐酸水溶液调解PH为2-3，加入氯化钠6.0g，用二氯甲烷50ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，45℃浓缩至黏稠，加入乙醚75ml沉淀，过滤收集沉淀真空干燥，得到八臂聚乙二醇-叠氮-单乙酸衍生物。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：4.01(s,CH2COOH,2H)
实施例12：八臂聚乙二醇-七叠氮-单NHS酯衍生物的制备
称取八臂聚乙二醇-叠氮-单乙酸(分子量为10000)2.0g和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)0.03g，用二氯甲烷20ml溶解，氮气保护下，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)0.058g，密闭反应过夜，过滤，40℃浓缩至干，用异丙醇40ml加热溶解后冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得八臂聚乙二醇-七叠氮-单NHS酯衍生物。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：4.6(s,CH2CO,2H)，2.8(s,CH2ring,4H)
实施例13：八臂聚乙二醇-七叠氮-单胺基衍生物的制备
将八臂聚乙二醇羟基-单胺基(分子量为10000)10.0g溶于二氯甲烷100ml中，加入三乙胺0.16ml，搅拌10分钟，加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)0.3ml，室温反应过夜，45℃浓缩，用150ml乙醚沉淀，过滤，真空干燥得四臂聚乙二醇羟基-单Boc酰胺。
将上述八臂聚乙二醇羟基-单Boc酰胺8.0g溶于甲苯80ml中，氮气保护下，加热蒸出甲苯15ml，降至室温，加入二氯甲烷8ml、三乙胺0.16ml，搅拌10分钟，加入甲基磺酰氯0.08ml，密闭反应过夜，加入无水乙醇0.5ml，搅拌15分钟，过滤，60℃浓缩至黏稠，加入异丙醇120ml加热溶解，冰水浴沉淀，过滤，滤饼以异丙醇洗涤，产品真空干燥，得到八臂聚乙二醇磺酸酯-单Boc酰胺。
将上述八臂聚乙二醇磺酸酯-单Boc酰胺5.0g与叠氮钠(NaN3)0.455g溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)25ml中，加热至90℃，反应2小时，降至室温，加入水25ml、氯化钠5g，二氯甲烷25ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃浓缩，加入乙醚100ml沉淀，过滤收集沉淀真空干燥。得到八臂聚乙二醇-叠氮-单Boc酰胺。
将上述八臂聚乙二醇-叠氮-单Boc酰胺3.0g溶于二氯甲烷21ml中，加入三氟乙酸9ml，反应3小时，45℃浓缩，60ml乙醚沉淀，过滤，真空干燥得八臂聚乙二醇-七叠氮-单胺基衍生物。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：3.0(m,CH2NH2,2H)
实施例14：八臂聚乙二醇-七叠氮-单马来酰亚胺衍生物的制备
将八臂聚乙二醇-叠氮-单胺基(分子量为10000)1.0g溶于二氯甲烷10ml，在氮气保护下，加入三乙胺0.016ml，搅拌10分钟，加入MAL-NHS 0.037g，避光反应过夜，40℃浓缩至干，用异丙醇20ml加热溶解，冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得八臂聚乙二醇-七叠氮-单马来酰亚胺衍生物。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：2.32(t,2H)，7.0(s,CH ring,2H)
实施例15：四臂聚乙二醇-叠氮(分子量为5000)用于click凝胶的制备及其体外释药实验
将四臂聚乙二醇-叠氮(分子量为5000)0.25g、聚乙二醇炔基衍生物(分子量为5000)0.25g以及伊立替康-甘氨酸盐酸盐0.05g溶于水5ml，加入抗坏血酸钠0.008g、醋酸铜0.004g，室温下搅拌25分钟形成凝胶。
将以上凝胶放入透析袋(节流分子量5000)中，以水20ml洗涤三次，至水溶液用高效液相色谱检测紫外无吸收，放入玻璃瓶中，加入水20ml，于40℃恒温振荡器中振摇。在30min、2h、4h分别取样，以0.0025g/ml的伊立替康-甘氨酸盐酸盐的水溶液作为参比样品，高效液相色谱测定凝胶在各时间点的释放量。
伊立替康-甘氨酸的释放比例为：0.5小时21％，2小时36％，4小时42％。
实施例16：四臂聚乙二醇-叠氮(分子量为10000)用于click凝胶的制备及其体外释药实验
将四臂聚乙二醇-叠氮(分子量为10000)0.25g、聚乙二醇炔基衍生物(分子量为10000)0.25g以及伊立替康-甘氨酸盐酸盐0.05g溶于水5ml，加入抗坏血酸钠0.004g、醋酸铜0.002g，室温下搅拌1小时形成凝胶。
将以上凝胶放入透析袋(节流分子量5000)中，以水20ml洗涤三次，至水溶液用高效液相色谱检测紫外无吸收，放入玻璃瓶中，加入水20ml，于40℃恒温振荡器中振摇。在30min、2h、4h分别取样，以0.0025g/ml的伊立替康-甘氨酸盐酸盐的水溶液作为参比样品，高效液相色谱测定凝胶在各时间点的释放量。
伊立替康-甘氨酸的释放比例为：0.5小时35％，2小时54％，4小时69％。
实施例17：八臂聚乙二醇-叠氮(分子量为10000)用于click凝胶的制备及其体外释药实验
将八臂聚乙二醇-叠氮(分子量为10000)0.25g、聚乙二醇炔基衍生物(分子量为10000)0.25g以及伊立替康-甘氨酸盐酸盐0.05g溶于水5ml，加入抗坏血酸钠0.008g、醋酸铜0.004g，室温下搅拌10分钟形成凝胶。
将以上凝胶放入透析袋(节流分子量5000)中，以水20ml洗涤三次，至水溶液用高效液相色谱检测紫外无吸收，放入玻璃瓶中，加入水20ml，于40℃恒温振荡器中振摇。在30min、2h、4h分别取样，以0.0025g/ml的伊立替康-甘氨酸盐酸盐的水溶液作为参比样品，高效液相色谱测定凝胶在各时间点的释放量。
伊立替康-甘氨酸的释放比例为：0.5小时24％，2小时48％，4小时60％。
由实施例15-17可见，在多臂聚乙二醇-叠氮衍生物与其它聚乙二醇衍生物形成凝胶的制备中，分子量与聚二乙醇分支数均可以用来影响或控制凝胶的形成时间，分子量越小，分支数越多，凝胶的形成时间越短，而且增加聚乙二醇的分支数量可以更有效地提高凝胶的形成速度。同时，分子量与分支数对体外释药时间同样有显著地影响，因此，制备不同的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物也可以用于控制药物缓释过程。
实施例18：四臂聚乙二醇-三叠氮-金刚烷及凝胶的制备
将四臂聚乙二醇-三叠氮-单胺基(分子量为5000)2.0g溶于二氯甲烷20ml中，加入三乙胺0.12ml，搅拌10分钟，加入金刚烷-1-甲酰胺0.23g，室温反应过夜，45℃浓缩，用异丙醇40ml加热溶解，冰水浴沉淀，过滤，异丙醇洗涤滤饼2次，真空干燥得四臂聚乙二醇-三叠氮-金刚烷。
IR：2110cm-1(-N-N＝N)
1H-NMR(DMSO)δ：1.6(m,ring,6H)，1.7(m,ring,6H)，1.9(m,ring,3H)
将四臂聚乙二醇-三叠氮-金刚烷(分子量为5000)0.33g、聚乙二醇炔基衍生物(分子量为5000)0.25g溶于水6ml，加入抗坏血酸钠0.008g、醋酸铜0.004g，室温下搅拌30分钟形成凝胶。

Claims (17)

1.通式Ⅰ的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物
其中：
R为中心分子；R为季戊四醇或聚季戊四醇结构、甲基葡萄糖甙、蔗糖、甘油或聚甘油结构；
n为分支数或臂数，n≥3；
PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为3-250的整数；
X为叠氮端基的连接基团，选自C1-12烷基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基组成的组；
k为具有叠氮端基的分支数，2≤k≤n；
F选自以下基团：氨基、羧基、巯基、酯基、丁二酰亚胺基、马来酰亚胺基和丙烯酸基；
Y为端基F的连接基团，选自由以下基团组成的组：(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iOCOO—、(CH2)iOCONH—、(CH2)iNHCOO—、(CH2)iNHCONH—、OC(CH2)iCOO—、(CH2)iCOO—、(CH2)iCONH；其中，i为0-10的整数。
2.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物具有以下通式Ⅱ的结构：
3.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物具有以下通式Ⅲ的结构：
4.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，R选自
或者
或者或者其中l为≥1且≤10的整数。
5.如权利要求1-4任一项所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，3≤n≤22。
6.如权利要求1-4任一项所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，3≤n≤6。
7.如权利要求1-4任一项所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，2≤k≤16。
8.如权利要求1-3任一项所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，k为2、4、6、8、10、12、14、16。
9.如权利要求4所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，所述l选自1、2、3、4、5或6。
10.如权利要求1-4任一项所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，m的平均值为68-227的整数。
11.如权利要求1-4任一项所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，X为选自(CH2)i、(CH2)iOCOO—、(CH2)iOCONH—、(CH2)iNHCOO—、(CH2)iNHCONH—、OC(CH2)iCOO—、(CH2)iCOO—、(CH2)iCONH。
12.如权利要求1-4任一项所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，Y选自由以下基团组成的组：(CH2)i、(CH2)iNH、(CH2)iCOO—。
13.如权利要求11所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，所述的i为1、2、3、4或5。
14.如权利要求1-4任一项所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，F为-NH2、-COOH、
15.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中所述多臂聚乙二醇-叠氮衍生物为
或者为
或者为
或者为
或者为
或者为
或者为
或者为
16.一种多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，多臂聚乙二醇-叠氮衍生物具有如下结构：
其中，
l选自1、2、3、4、5或6；
X为叠氮端基的连接基团，选自C1-12烷基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基组成的组。
17.一种多臂聚乙二醇-叠氮衍生物，其中，多臂聚乙二醇-叠氮衍生物具有如下结构：
其中，
l选自1、2、3、4、5或6；
X为叠氮端基的连接基团，选自C1-12烷基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基组成的组。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107200838A (zh) * 2016-03-18 2017-09-26 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂聚乙二醇及其活性衍生物
CN107469089B (zh) 2016-06-07 2022-01-07 北京键凯科技股份有限公司 一种peg连接子及配基药物偶联物
CN106519072B (zh) * 2016-10-26 2019-02-26 武汉大学 可注射型玻尿酸/聚乙二醇水凝胶及其制备方法和应用
CN109096483B (zh) * 2017-06-28 2020-09-04 北京键凯科技股份有限公司 分枝型多元甘醇环氧衍生物交联透明质酸钠凝胶及其制备和应用
WO2019001550A1 (zh) * 2017-06-30 2019-01-03 北京键凯科技股份有限公司 一种适用于点击化学反应的多臂多爪聚乙二醇衍生物
CN108623451B (zh) 2017-06-30 2022-09-02 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用
CN109206610B (zh) 2017-06-30 2020-06-30 北京键凯科技股份有限公司 一种适用于点击化学反应的多臂多爪聚乙二醇衍生物
CN113201132B (zh) * 2021-04-23 2023-12-01 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种基于单分散四臂聚乙二醇的罗丹明b衍生物荧光探针分子及其制备方法
CN114652898A (zh) * 2022-03-25 2022-06-24 华南理工大学 一种用于慢性肾病修复的亲水负电多孔纳米薄膜及其制备方法与应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
GB0020620D0 (en) * 2000-08-22 2000-10-11 Cytec Tech Corp Compostions adapted for chain linking
US20090220607A1 (en) * 2005-09-15 2009-09-03 Kiser Patrick F Polymeric compositions and methods of making and using thereof
CN101108895B (zh) * 2006-07-19 2011-10-26 北京键凯科技有限公司 聚乙二醇乙醛衍生物及其与药物的结合物
FR2907456B1 (fr) * 2006-10-20 2009-01-16 Biocydex Soc Par Actions Simpl Procede de preparation d'oligomeres ou polymeres de cyclodestrines.
WO2009039307A2 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 The Regents Of The University Of Colorado Hydrogels and methods for producing and using the same
US8034396B2 (en) * 2008-04-01 2011-10-11 Tyco Healthcare Group Lp Bioadhesive composition formed using click chemistry
US20120015440A1 (en) * 2008-09-08 2012-01-19 Tokyo University Of Science Educational Foundation Administrative Org. Spheroid composite, spheroid-containing hydrogel and processes for production of same
CN101724144A (zh) * 2008-11-03 2010-06-09 北京键凯科技有限公司 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用
CN102108119A (zh) 2009-12-25 2011-06-29 天津键凯科技有限公司 多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶
CN102190791A (zh) * 2010-03-11 2011-09-21 复旦大学 一种含单一功能基团的多臂星型聚乙二醇及其制备方法
JP5825507B2 (ja) * 2010-06-25 2015-12-02 日油株式会社 分岐型ヘテロポリエチレングリコール
US10040761B2 (en) * 2010-06-25 2018-08-07 Nof Corporation Branched hetero polyethylene glycol and intermediate
ES2392615B1 (es) * 2011-05-14 2013-10-18 Universidad De Málaga Estructuras dendríticas bapad, basadas en la conexión repetitiva de 2,2'-bis(aminoalquil)carboxiamidas; procedimiento de obtención y aplicaciones.
CN103408746B (zh) * 2013-07-23 2015-12-02 西北工业大学 一种端基含双叠氮基的聚乙二醇单甲醚的制备方法

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