CN104496834B - 一种3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左西孟旦关键中间体3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸的制备方法，所述制备方法包含如下具体六步反应：
Description
技术领域
本发明涉及制备增强心肌收缩力药物——左西孟旦的中间体的制备方法，尤其涉及3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸的制备方法。
背景技术
左西孟旦为芬兰欧里昂(orion)公司研发的钙增敏剂类增强心肌收缩力药物，是该类药物中第一个上市的品种。于2000年10月在瑞典首次上市，用于治疗各种急性及顽固性心力衰竭病症。
左西孟旦的作用机制主要是通过增加心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性和开放细胞膜上ATP酶敏感的钾离子通道，在增加心肌收缩力的同时扩张外周血管和冠状动脉，减轻心脏的前后负荷，迅速改善急性心衰患者症状；左西孟旦应用安全，不增加恶性心律失常的发生率。目前，左西孟旦已在全球80多个国家和地区广泛使用，临床疗效获得肯定，作为全新作用机制的正性肌力药物，正在成为急性心衰治疗的理想选择。
目前现有技术公开的左西孟旦中间体3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸的制备方法已经发展出多种方法，其中，具有代表性的合成路线主要有以下两条：
其一是公开在JournalofHeterocyclicChemistry,1988,25(6):1689–1695:
其二是公开在ChemicalandPharmaceuticalBulletin,1996,44(11):2061–2069:
第一条路线的缺点是第二步反应收率很低，造成原材料成本很高。另外，在第二步反应中使用大量的三氯化铝，后处理工艺复杂且会产生大量的工业废水，除废成本很高。
第二条路线的缺点是第二步反应需要剧毒品氰化钠，并且在第四步反应中产生剧毒氰化氢气体，这些都为生产控制及环境控制造成很大困难，潜在风险巨大。
发明内容
本发明的目的在于提供原料易得、反应条件环保、不需要使用剧毒化学品、各步反应收率高、总收率高、操作安全简单，适合工业化生产的一种3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸的全新制备方法。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含如下具体六步反应：
本发明的制备方法所制得的最终产物3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸(VII)的结构：
其中，所述第一步反应中对硝基苯甲酸(Ⅰ)、二环己基碳二亚胺和4-N,N-二甲氨基吡啶胺的摩尔比为1∶1∶0.5～1∶3.0∶3.0，优选摩尔比为1∶1.5∶2.0～1∶2.5∶1.5，反应溶剂为二氯甲烷。
进一步的，第一步反应的反应温度为―20～40℃，较佳温度为―10～30℃，最佳温度为10～20℃，反应时间为5～72小时，优选反应时间为16～36小时。反应完毕，将体系中的不溶固体过滤掉，加入水，用1N的稀盐酸洗涤有机相，直至有机相pH在6-7之间，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉二氯甲烷，得到中间体(II)。
其中，所述第二步反应中，所述中间体(II)、乙醇钠和碘甲烷的摩尔比为1∶0.8∶0.8～1∶2.0∶1.5，优选摩尔比＝1∶1.0∶1.0～1∶1.5∶1.3，反应溶剂为二甲基甲酰胺。
进一步的，第二步反应将第一步反应所得中间体(II)溶于二甲基甲酰胺中，控制该溶液的温度为―20～50℃，较佳温度为―10～40℃，最佳温度为0～20℃。加入乙醇钠，然后滴加碘甲烷，反应温度为－10～15℃，反应温度优选－8～12℃，更优反应温度为－5～5℃。反应时间为5～20小时，反应时间优选7～15小时，更优反应时间为10～13小时。反应完毕，减压蒸掉DMF，回收套用，然后加入甲基叔丁基醚；冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8；分出的有机相用纯化水洗涤一次，再用饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得到中间体(III)。
其中，所述第三步反应中，将第二步反应所得中间体(Ⅲ)加入乙醇中反应，其中中间体(III)和乙醇的摩尔比为1∶1～1∶20，优选摩尔比为1∶15。
进一步的，第三步反应温度为0～78℃，较佳温度为10～65℃，最佳温度为20～55℃，反应时间为2～48小时，优选反应时间为10～24小时，反应完毕，直接浓缩掉乙醇，得到中间体(IV)。
其中，所述第四步反应直接将第三步反应所得中间体(IV)溶于DMF中，所述中间体(IV)与加入的乙醇钠和溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶0.9∶0.9～1∶2.5∶2.0，优选的摩尔比为1∶1.2∶1.2～1∶2.0∶1.5。
进一步的，第四步反应中DMF溶液的温度为―10～60℃，较佳温度为0～50℃，最佳温度为10～30℃。加入乙醇钠，然后加入溴乙酸乙酯。反应温度为―5～45℃，反应温度优选0～35℃，更优反应温度为10～25℃。反应时间为5～15小时，反应时间优选7～12小时。反应完毕，减压蒸掉DMF，回收套用，然后加入甲基叔丁基醚；冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8；分出的有机相用纯化水洗涤一次，再以饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得到中间体(V)。
其中，，所述第五步反应中将第四步反应所得中间体(V)溶于乙醇中，加入5N的氢氧化钠溶液，中间体(V)与氢氧化钠的摩尔比为1∶1～1∶10，优选的摩尔比为1∶4～1∶6。
进一步的，第五步反应温度为0～90℃，较佳温度为20～80℃，最佳温度为40～70℃，反应时间为2～60小时，优选反应时间为10～50小时。反应完毕，减压蒸掉乙醇，加入甲基叔丁基醚，冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸调pH至2-3；分出的有机相用饱和氯化钠洗涤两次，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到中间体(VI)甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～50℃下真空干燥得到浅黄色固体中间体(VI)。
其中，所述第六步反应将第五步反应所得中间体(VI)溶于乙醇中，加入RaneyNi，所述中间体(VI)与RaneyNi的重量比为1000∶1～5∶1，优选重量比为100∶1～10∶1。
进一步的，第六步反应中用氢气置换三次后，冲入氢气，压力为2atm，反应温度为10～80℃，较佳温度为20～80℃，最佳温度为30～70℃，反应时间为2～60小时，优选反应时间为10～30小时。反应完毕，滤掉RaneyNi，将终产品(VII)的乙醇溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～0℃，然后过滤，用冰的乙醇洗涤，于50～70℃下真空干燥得到浅黄色终产品3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸(VII)。
同时，本发明还保护一种由上述制备方法制得的3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸化合物。
本发明工艺设计新颖，原料易得、反应条件环保、不需要使用剧毒化学品、各步反应收率高、总收率高、操作安全简单，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明工艺方法。
实施例1
500g的对硝基苯甲酸(I)中加入2.7kg的二氯甲烷，再先后加入435g的丙二酸丙叉酯、550g的4-N,N-二甲氨基吡啶胺及1.06kg的二环己基碳二亚胺，反应温度为10℃，反应36小时后，过滤掉不溶解固体，向有机相中加入1N的盐酸420毫升，充分搅拌后，分出的有机相用硫酸钠干燥5小时后，滤掉硫酸钠，建议蒸掉有机溶剂，得855kg中间体(II)。
855g中间体(II)中加入2200g的DMF，冰水浴控制该混合液温度为0℃，再向该混合液中加入200g的乙醇钠，再将反应液的温度控制在－5℃，滴加460g的碘甲烷，约1个小时滴毕，反应温度为－5℃，反应13小时后，减压蒸掉DMF，然后加入甲基叔丁基醚；冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8；分出的有机相用纯化水洗涤一次，再用饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得830g中间体(III)。
830g的中间体(III)中加入1900g的乙醇，控制反应温度20℃，反应24个小时后，直接浓缩掉乙醇，得640kg的中间体(IV)。
640g的中间体(IV)溶于2000g的DMF中，控制该溶液的温度为30℃，加入210g的乙醇钠和560g的溴乙酸乙酯，反应温度为10℃。反应15小时后，减压蒸掉DMF，回收套用，然后加入甲基叔丁基醚；冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8；分出的有机相用纯化水洗涤一次，再以饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得810g的中间体(V)。
810g的中间体(V)溶于1700g乙醇中，加入2.4升5N的氢氧化钠溶液，反应温度为40℃，反应50小时后，减压蒸掉乙醇，加入3.4升的甲基叔丁基醚，冰水浴控制溶液温度，用1N的盐酸调pH至2-3；分出的有机相用饱和氯化钠洗涤两次，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到中间体(VI)甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～50℃下真空干燥7个小时，得490g浅黄色固体中间体(VI)。
490g的中间体(VI)溶于3.4kg乙醇中，加入50g的RaneyNi，用氢气置换三次后，冲入氢气，压力为2atm，反应温度30℃，反应30小时后，滤掉RaneyNi，将终产品(VII)的乙醇溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～0℃，然后过滤，用冰的乙醇洗涤，于50～70℃下真空干燥12个小时，得385g浅黄色终产品3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸(VII)。
实施例2
600g的对硝基苯甲酸(I)中加入3kg的二氯甲烷，再先后加入530kg的丙二酸丙叉酯、520g的4-N,N-二甲氨基吡啶胺及1500g的二环己基碳二亚胺，反应温度为20℃，反应16小时后，过滤掉不溶解固体，向有机相中加入1N的盐酸5升，充分搅拌后，分出的有机相用硫酸钠干燥4小时后，滤掉硫酸钠，建议蒸掉有机溶剂，得1033g中间体(II)。
1033g中间体(II)中加入2.4kg的DMF，冰水浴控制该混合液温度为20℃，再向该混合液中加入290g的乙醇钠，再将反应液的温度控制在0℃，滴加540g的碘甲烷，约1个小时滴毕，反应温度为5℃，反应10小时后，减压蒸掉DMF，然后加入甲基叔丁基醚；冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8；分出的有机相用纯化水洗涤一次，再用饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得990g中间体(III)。
990g的中间体(III)中加入2.4kg的乙醇，控制反应温度55℃，反应10个小时后，直接浓缩掉乙醇，得770kg的中间体(IV)。
770g的中间体(IV)溶于2.4kg的DMF中，控制该溶液的温度为30℃，加入1.27kg的乙醇钠和3.37kg的溴乙酸乙酯，反应温度为25℃。反应7小时后，减压蒸掉DMF，回收套用，然后加入甲基叔丁基醚；冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8；分出的有机相用纯化水洗涤一次，再以饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得970g的中间体(V)。
970g的中间体(V)溶于2.2kg乙醇中，加入2.8升5N的氢氧化钠溶液，反应温度为70℃，反应10小时后，减压蒸掉乙醇，加入4升的甲基叔丁基醚，冰水浴控制溶液温度，用1N的盐酸调pH至2-3；分出的有机相用饱和氯化钠洗涤两次，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到中间体(VI)甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～50℃下真空干燥7个小时，得588g浅黄色固体中间体(VI)。
588g的中间体(VI)溶于4kg乙醇中，加入6g的RaneyNi，用氢气置换三次后，冲入氢气，压力为2atm，反应温度70℃，反应10小时后，滤掉RaneyNi，将终产品(VII)的乙醇溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～0℃，然后过滤，用冰的乙醇洗涤，于50～70℃下真空干燥12个小时，得460g浅黄色终产品3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸(VII)。
实施例3
3kg的对硝基苯甲酸(I)中加入15kg的二氯甲烷，再先后加入2.6kg的丙二酸丙叉酯、3.1kg的4-N,N-二甲氨基吡啶胺及7.4kg的二环己基碳二亚胺，反应温度为28℃，反应32小时后，过滤掉不溶解固体，向有机相中加入1N的盐酸25升，充分搅拌后，分出的有机相用硫酸钠干燥5小时后，滤掉硫酸钠，建议蒸掉有机溶剂，得5.15kg中间体(II)。
5.15kg中间体(II)中加入12kg的DMF，冰水浴控制该混合液温度为10℃，再向该混合液中加入1.44kg的乙醇钠，再将反应液的温度控制在－5℃，滴加2.74kg的碘甲烷，约1个小时滴毕，反应温度为0℃，反应12小时后，减压蒸掉DMF，然后加入甲基叔丁基醚；冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8；分出的有机相用纯化水洗涤一次，再用饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得4.96kg中间体(III)。
4.96kg的中间体(III)中加入12kg的乙醇，控制反应温度50℃，反应18个小时后，直接浓缩掉乙醇，得3.89kg的中间体(IV)。
3.89kg的中间体(IV)溶于12kg的DMF中，控制该溶液的温度为20℃，加入1.27kg的乙醇钠和3.37kg的溴乙酸乙酯，反应温度为18℃。反应10小时后，减压蒸掉DMF，回收套用，然后加入甲基叔丁基醚；冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8；分出的有机相用纯化水洗涤一次，再以饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得4.86kg的中间体(V)。
4.86kg的中间体(V)溶于10kg乙醇中，加入14升5N的氢氧化钠溶液，反应温度为65℃，反应25小时后，减压蒸掉乙醇，加入20升的甲基叔丁基醚，冰水浴控制溶液温度，用1N的盐酸调pH至2-3；分出的有机相用饱和氯化钠洗涤两次，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到中间体(VI)甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～50℃下真空干燥8个小时，得2.94kg浅黄色固体中间体(VI)。
2.94kg的中间体(VI)溶于20kg乙醇中，加入60g的RaneyNi，用氢气置换三次后，冲入氢气，压力为2atm，反应温度60℃，反应20小时后，滤掉RaneyNi，将终产品(VII)的乙醇溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～0℃，然后过滤，用冰的乙醇洗涤，于50～70℃下真空干燥14个小时，得2.31kg浅黄色终产品3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸(VII)。
实施例4
5kg的对硝基苯甲酸(I)中加入28kg的二氯甲烷，再先后加入4.34kg的丙二酸丙叉酯、5.4kg的4-N,N-二甲氨基吡啶胺及13.2kg的二环己基碳二亚胺，反应温度为26℃，反应34小时后，过滤掉不溶解固体，向有机相中加入1N的盐酸43升，充分搅拌后，分出的有机相用硫酸钠干燥6小时后，滤掉硫酸钠，建议蒸掉有机溶剂，得8.5kg中间体(II)。
8.5kg中间体(II)中加入21kg的DMF，冰水浴控制该混合液温度为8℃，再向该混合液中加入2.3kg的乙醇钠，再将反应液的温度控制在－5℃，滴加4.4kg的碘甲烷，约1.5个小时滴毕，反应温度为0℃，反应14小时后，减压蒸掉DMF，然后加入甲基叔丁基醚；冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8；分出的有机相用纯化水洗涤一次，再用饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得8.33kg中间体(III)。
8.33kg的中间体(III)中加入21kg的乙醇，控制反应温度52℃，反应16个小时后，直接浓缩掉乙醇，得3.89kg的中间体(IV)。
3.89kg的中间体(IV)溶于22kg的DMF中，控制该溶液的温度为18℃，加入2.0kg的乙醇钠和5.6kg的溴乙酸乙酯，反应温度为16℃。反应14小时后，减压蒸掉DMF，回收套用，然后加入甲基叔丁基醚；冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8；分出的有机相用纯化水洗涤一次，再以饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得8.1kg的中间体(V)。
8.1kg的中间体(V)溶于17kg乙醇中，加入22升5N的氢氧化钠溶液，反应温度为67℃，反应28小时后，减压蒸掉乙醇，加入34升的甲基叔丁基醚，冰水浴控制溶液温度，用1N的盐酸调pH至2-3；分出的有机相用饱和氯化钠洗涤两次，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到中间体(VI)甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～50℃下真空干燥9个小时，得4.9kg浅黄色固体中间体(VI)。
4.9kg的中间体(VI)溶于36kg乙醇中，加入500g的RaneyNi，用氢气置换三次后，冲入氢气，压力为2atm，反应温度58℃，反22小时后，滤掉RaneyNi，将终产品(VII)的乙醇溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～0℃，然后过滤，用冰的乙醇洗涤，于50～70℃下真空干燥18个小时，得3.9kg浅黄色终产品3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸(VII)。
以上所公开的实施例的仅为使本领域的专业技术人员能够实现或者使用本发明而做出的具体说明，不是对本发明的限制。在不偏离本发明的基础上所做的修改或改进，均属于保护的范围。
Claims (9)
1.一种3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含如下具体六步反应：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中对硝基苯甲酸(Ⅰ)、二环己基碳二亚胺和4-N,N-二甲氨基吡啶胺的摩尔比为1∶1∶0.5～1∶3.0∶3.0，反应溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二步反应中，所述中间体(II)、乙醇钠和碘甲烷的摩尔比为1∶0.8∶0.8～1∶2.0∶1.5，反应溶剂为二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第三步反应中，将第二步反应所得中间体(Ⅲ)加入乙醇中反应，其中中间体(III)和乙醇的摩尔比为1∶1～1∶20。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第四步反应直接将第三步反应所得中间体(IV)溶于DMF中，所述中间体(IV)与加入的乙醇钠和溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶0.9∶0.9～1∶2.5∶2.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第五步反应中将第四步反应所得中间体(V)溶于乙醇中，加入5N的氢氧化钠溶液，中间体(V)与氢氧化钠的摩尔比为1∶1～1∶10。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第六步反应将第五步反应所得中间体(VI)溶于乙醇中，加入RaneyNi，所述中间体(VI)与RaneyNi的重量比为300∶1～10∶1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中，反应温度为10～20℃，反应时间为16～36小时，化合物对硝基苯甲酸(Ⅰ)、二环己基碳二亚胺和4-N,N-二甲氨基吡啶胺的摩尔比为1∶1.5∶2.0～1∶2.5∶1.5，反应溶剂为二氯甲烷；所述第二步反应中，反应溶剂为DMF，所述中间体(II)、乙醇钠和碘甲烷的摩尔比为1∶1.0∶1.0～1∶1.5∶1.3，反应温度为－5～5℃，反应时间为10～13小时；所述第三步反应中，将第二步反应所得中间体(Ⅲ)加入乙醇中，所述中间体(III)与乙醇的摩尔比为1∶15，反应温度为20～55℃，反应时间为10～24小时；所述第四步反应中，将第三步反应所得中间体(IV)溶于DMF，加入乙醇钠和加入溴乙酸乙酯，所述中间体(IV)、乙醇钠与溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶1.2∶1.2～1∶2.0∶1.5，反应温度为10～25℃，反应时间为7～12小时；所述第五步反应中，将第四步反应所得中间体(V)溶于乙醇，所述中间体(V)与氢氧化钠的摩尔比为1∶4～1∶6，反应温度为40～70℃，反应时间为10～50小时；所述第六步反应中，将第五步反应所得中间体(VI)溶于乙醇，加入RaneyNi，所述中间体(VI)和RaneyNi的重量比为98∶1～49∶1，冲入氢气，压力为2atm，反应温度为30～70℃，反应时间为10～30小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第一步反应还包含如下操作：反应完毕，将体系中的不溶固体过滤掉，加入水，用1N的稀盐酸洗涤有机相，直至有机相pH在6-7之间，分出有机相，然后用硫酸钠干燥，干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉二氯甲烷，得到中间(II)；所述第二步反应还包含如下操作：反应完毕，减压蒸掉DMF，加入甲基叔丁基醚，冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8，分出的有机相用纯化水洗涤，再用饱和氯化钠洗涤，分出有机相，然后用硫酸钠干燥，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得到中间体(III)；所述第三步反应还包含如下操作：反应完毕，直接浓缩掉乙醇，得到中间体(IV)；所述第四步反应还包含如下操作：反应完毕，减压蒸掉DMF，加入甲基叔丁基醚，冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调pH至6-8，分出有机相用纯化水，再以饱和氯化钠洗涤反应体系，分出有机相，用硫酸钠干燥有机相，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得到中间体(V)；所述第五步反应还包含如下操作：反应完毕，减压蒸掉乙醇，加入甲基叔丁基醚，冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸调pH至2-3，分出的有机相用饱和氯化钠洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，滤掉硫酸钠，将得到中间体(VI)的甲基叔丁基醚溶液浓缩至过饱和，析晶，再降温至－10～5℃，过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～50℃下真空干燥得到浅黄色固体中间体(VI)；所述第六步反应还包含如下操作：反应完毕，滤掉RaneyNi，将终产品(VII)的乙醇溶液浓缩至过饱和，析晶，再降温至－10～0℃，过滤，用冰的乙醇洗涤，于50～70℃下真空干燥得到浅黄色终产品3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸(VII)。
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