CN104478844B - 制备缩酮和乙缩醛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备缩酮和乙缩醛的方法，具体涉及一种制备式(3)化合物的方法。醇与氧代羧酸酯反应形成乙缩醛或缩酮可通过意外的低水平质子酸进行催化。通过使用与常规用量相比低用量的酸催化剂，可促进快速形成乙缩醛或缩酮，同时将氧代羧酸酯的形成降至最小。此外，使用显著摩尔过量的氧代羧酸酯与低水平酸催化剂结合能够达到由氧代羧酸酯和醇快速完全形成乙缩醛和缩酮。

Description

制备缩酮和乙缩醛的方法
本申请是国际申请号为PCT/US2008/079083，国际申请日为2008年10月7日的PCT国际申请进入中国国家阶段后的申请，申请号为200880120611.2，发明名称为“制备缩酮和乙缩醛的方法”的发明专利申请的分案申请。
本申请是以希凯迪斯股份有限公司(Segetis,Inc.，美国公司)名义于2008年10月7日提交的PCT国际专利申请，该公司是除了美国外的所有指定国的申请人，S.塞利冯弗(Sergey Selifonov)是俄罗斯公民，S.D.罗思坦(Scott David Rothstein)和B.D.马伦(Brian Daniel Mullen)都是美国公民，指定只是美国的申请人，本申请要求于2007年10月7日提交的美国专利申请No.60/960,629和2008年4月28日提交的美国临时专利申请No.61/048,339的优先权，这些申请的全文通过参考结合于本文。
技术领域
本发明涉及通过醇与酮酸、半醛和其酯的酸催化反应制备缩酮和乙缩醛化合物的方法。
背景技术
酮酸、半醛和其酯含有两个羰基部分、一个羧酸酯部分和一个氧代部分(oxomoiety)。酮酸中的氧代部分是酮，半醛中的氧代部分是醛。醇可以与一种类型或两种类型羰基部分反应。与氧代部分的反应导致形成缩酮或乙缩醛；与羧酸酯部分的反应导致形成酯或酯交换反应。当最好是醇与一个羰基部分而不与另一个羰基部分反应时，要求选择性以提供所需产物的良好产率。
使醇与酮酸、半醛或其酯反应形成缩酮或乙缩醛可以是有利的。但是，酮酸和半醛结构中的羧酸或酯部分提供了醇的另外的反应位点。当试图形成缩酮或乙缩醛时，最好是排除酯化或者酯交换反应。
醇与氧代部分反应形成缩酮和乙缩醛的反应速度一般较慢；为此这类反应通常在酸催化剂的存在下进行，通常采用均相催化，使用质子酸(酸)。例如，已知硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸以及它们的混合物能催化缩酮和乙缩醛的形成。路易斯酸如质子惰性酸也可以用来催化由醇形成缩酮和乙缩醛。例如，Clerici等,Tetrahedron54,15679-90(1998)使用四氯化钛影响在氨或胺的存在下甲醇与各种醛的反应。但是，还熟知在缩酮化和乙缩醛化反应中使用的同样催化剂也是酯化和酯交换反应的催化剂。在这两类反应中酸的常规用量在根据限定反应物计算酸的摩尔当量时在相同的范围。因此，通过酸催化剂对醇与酮酸、半醛或其酯的反应进行催化可导致酯化副反应。例如，3摩尔的醇如甲醇可与1摩尔酮酸如丙酮酸在硫酸存在下反应，产生丙酮酸甲酯的缩二甲醇，或2,2-二甲氧基丙酸甲酯。
众所周知具有1,2和1,3羟基结构的多羟基醇或多元醇能够与酮或醛反应形成环状缩酮或乙缩醛(F.A.凯里和R.J.森得伯格，高等有机化学B部：反应和合成，第二版，1983,普利能出版公司，纽约州纽约市，第544页(Carey,F.A.and Sundberg、R.J.,“AdvancedOrganic Chemistry Part B:Reactions and Synthesis”2nd ed.,1983,Plenum Press,NY,NY,p.544))。羟基在烃链上的1,2和1,3的构型分别如下式(a)和(b)所示。
二醇例如1,2-乙二醇(乙二醇)和1,3-丙二醇(丙二醇)是这类多元醇的例子。具有1,2-羟基构型的二醇在与酮或醛部分反应时将形成二氧戊环，而1,3-二醇将形成二烷。高级多元醇如三醇和四醇，包括聚合多元醇，当该多元醇的至少两个羟基是1,2或1,3的构型时也可用于形成环状缩酮。环状缩酮的形成通常也是用酸进行催化。
在二醇和高级多元醇用于酮酸、半醛或其酯的缩酮化或乙缩醛化反应时，除了由简单的酯化或酯交换反应产生的副产物外还可形成多种副产物。酸催化剂的存在可能增加这些副产物的数量和浓度。例如，二醇可与酮酸、半醛或其酯的羧基部分发生酯化或酯交换反应。产生的二醇酯将具有残余羟基部分能用于缩酮化/乙缩醛化反应或者进一步酯化/酯交换反应。在另一个实例中，一个三醇分子与一个酮酯分子反应，形成环状缩酮酯；该环状缩酮酯具有残余羟基部分。因此，环状缩酮酯可与另一分子的酮酯或缩酮酯发生进一步的酯交换反应。当使用三醇和高级醇时，因为酸催化的缩酮化/乙缩醛化和酯化/酯交换反应，可能形成其他副产物。
乙酰丙酸(酮酸)和甘油(三醇)的环状缩酮揭示于美国专利申请No.11/915,549(公开为WO2007/062118，其全部内容通过参考结合于此)。该申请揭示有一系列化合物，这些化合物是基于最初形成的乙酰丙酸的环状甘油缩酮，4-(2-羟甲基-1,4-二氧戊环-5-基)戊酸。以甘油摩尔数为基准，使用0.7-1.3摩尔当量乙酰丙酸，另外在以限定反应物(甘油或乙酰丙酸)的当量为基准的0.0006-0.0033摩尔当量硫酸存在下进行缩酮化。
在文献中还有其他通过质子酸催化剂使多元醇均相催化进行环状缩酮化或乙缩醛化的例子。例如，F.A.J.Meskens,Synthesis1981,501-22评论通过对单水合甲苯磺酸催化使2,4-二氯苯甲酰甲基氯与乙二醇的缩酮化。该缩酮化使用每当量酮6摩尔当量二醇以及每当量酮0.0077摩尔当量催化剂。报道在66小时反应时间后缩酮产率为72％。Hoover的美国专利No.1,934,309揭示用硫酸催化的正丁醛与甘油的反应。乙缩醛化使用1:1摩尔比的三醇与醛以及0.0031摩尔当量催化剂。但没有报道产率。
Morey的美国专利No.2,260,261公开乙二醇、甘油和山梨糖醇与氯化丙酮的反应。乙二醇与3,3-二氯丙酮的缩酮化反应可采用硫酸进行催化；该反应以二醇为基准使用2摩尔当量酮和以限定反应物二醇为基准的0.0034摩尔当量催化剂(或以酮为基准0.0017摩尔当量催化剂)。甘油与3-氯丁酮的缩酮化可使用盐酸进行催化；该反应以三醇为基准使用1.5摩尔当量酮和以限定反应物三醇为基准的0.0300摩尔当量催化剂(或以酮为基准0.0210摩尔当量催化剂)。山梨糖醇与氯丙酮的缩酮化反应可使用硫酸进行催化；该反应以六醇为基准使用6.6摩尔当量氯丙酮，相应于每个二醇官能团2.2摩尔酮，和以限定反应物六醇为基准的0.0172摩尔当量酸(相应于以二醇官能团为基准的0.0057摩尔当量，或以酮为基准的0.0026摩尔当量)。
Bruchmann等的美国专利No.5,917,059揭示二醇和三醇如甘油、三羟甲基丙烷和乙二醇与过量酮如丙酮和2-丁酮的反应。该反应在回流条件下进行，在反应期间去除的酮和水通过恒定添加另外的酮得到补偿。4摩尔酮与1摩尔的二醇或三醇的缩酮化反应可使用以1摩尔的限定反应物醇为基准的0.01-0.5摩尔对甲苯磺酸进行催化。在反应历程期间，添加相应于1重量份醇8-15重量份酮的另外的酮。8-12小时反应时间的结果是环状缩酮的产率为97.0-99.5％。
多元醇通过常规量的质子酸催化剂进行均相催化的缩酮化或乙缩醛化反应的其他例子揭示了与酮酸的反应。例如，Pasto等,J.Am.Chem.Soc.87(7),1515(1965)揭示3-苯甲酰基丙烯酸甲酯与乙二醇的缩酮化反应可由对甲苯磺酸催化。该反应使用以酮酸为基准2.6摩尔当量二醇和以酮酸为基准0.076摩尔当量催化剂。但没有报道产率。Ono等,J.Am.Oil Chem.Soc.70(1),29(1993)揭示丙酮酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酸乙酯与各种1-O-烷基甘油(二醇)的缩酮化。该反应可通过对甲苯磺酸催化并可使用以酮酯的摩尔数为基准1.2摩尔当量二醇和以缩酮酯的摩尔数为基准0.0500摩尔当量催化剂。报道2小时反应时间后的产率为96％。McCullough等的美国专利No.5,998,092揭示2个酮酸与乙二醇的缩酮化，可用对甲苯磺酸催化。2-(4-乙烯基苄基)-3-氧代-丁酸乙酯和乙二醇的反应使用以酮酯为基准的2摩尔当量乙二醇和以酮酯为基准的0.0150摩尔当量催化剂。报道在72小时反应时间后产率为81％。2-乙酰基-5-己酸乙酯与乙二醇的反应使用以酮酯为基准的2摩尔当量乙二醇和以酮酯为基准的0.0100摩尔当量催化剂。报道48小时反应时间后的产率为81％。
均相酸催化的酯化反应还可以使用质子酸催化剂，其浓度范围通常与上述乙缩醛化和缩酮反应相同。例如，ATOFINA Publication No.A-70-1(2001，Atofina化学品股份有限公司(宾夕法尼亚州费城)；可在互联网http://staging.arkemainc.com/literature/ pdf/405.pdf上获得)公开邻苯二甲酸酐与2-乙基己醇酯化，使用各种水平的质子催化剂进行。在所有情况，使用以邻苯二甲酸酐为基准2摩尔当量的醇。使用甲磺酸作为催化剂，其用量以醇为基准为0.0051-0.0146摩尔当量(以酐为基准为该值的2倍)。使用硫酸作为催化剂，其用量以醇基准为0.0072-0.0143摩尔当量(以酐为基准为该值的2倍)。并且使用对甲苯磺酸作为催化剂，其用量以醇为基准为0.0038-0.0074摩尔当量(以酐基准为该值的2倍)。5小时反应时间后，酯化产物的产率约为75-97.5％。Otera,Esterification,p.9(2003Wiley-VCHVerlag GmbH&Co.)揭示一种用于不指定的羧酸与叔丁醇通过硫酸催化的一般酯化过程。该反应使用以羧酸为基准的5摩尔当量醇和以羧酸为基准的1摩尔当量硫酸。但没有报道产率。特拉华州威明顿的E.I.杜邦公司(du Pont de Nemours and Company ofWilmington,Delaware)提供的技术报告“DuPontTM Organic Titanates TechnicalNote–Direct esterification”(2001by E.I.du Pont de Nemours and Company)指出硫酸催化的己二酸与2当量2-乙基己醇的酯化过程。该反应使用以己二酸为基准0.0089摩尔当量催化剂。报道90分钟反应时间后的产率为100％。
虽然上述参考文献并不是详尽的，但是它们是使用反应物的化学计量以及用于形成缩酮和乙缩醛的酸催化剂的量和类型方面的示例。这些参考文献显示用于乙缩醛化和缩酮化的酸催化剂的量和类型与用于酯化反应的催化剂的情况相同。这说明在酮酸、半醛或其酯情况选择性形成缩酮或乙缩醛时的选择性问题，原因是酯化或酯交换反应由于酮酸和半醛的双官能团而容易和缩酮化或乙缩醛化反应竞争。特别在这类反应中使用三醇和高级多元醇的情况，因为多元醇的多个羟基官能团以及在酮酸、半醛或其酯以及相应的缩酮或乙缩醛产物中存在羧酸官能团可形成副产物。
醇与酮酸、半醛及其酯反应时，最好是提供超过酯化和酯交换反应形成缩酮或乙缩醛的选择性。当酮酸、半醛或其酯形成缩酮或乙缩醛时最好是减小副产物总浓度。当形成酮酸、半醛或其酯的缩酮或乙缩醛时最好是减少副产物种类的总数量。最好是在仍保持使用酸催化剂所提供的形成缩酮或乙缩醛的快反应速度的同时实现这些目标。最好是使用达到缩酮和乙缩醛高产率的反应方法。最好是使用简便和有成本效益的反应方法。
发明内容
我们已发现，在形成酮酸、半醛或其酯与醇的缩酮或乙缩醛时，使用酸催化剂，其用量比常用酸催化剂相对于限定反应物的浓度低至少一个数量级，结果是意外的选择性反应生成高纯度高产率的所需缩酮或乙缩醛，同时保持快速反应速度。此外，采用本发明方法，形成缩酮或乙缩醛的速度与使用常规浓度酸催化剂的酸催化反应中通常观察的形成缩酮或乙缩醛的速度相当或者甚至更快，没有伴随形成显著量的在使用常规量酸催化剂时通常观察到酯交换的副产物。
我们还发现，使用相对于能够形成环状缩酮的多元醇的摩尔数为至少2.5摩尔过量的酮酸、半醛或其酯的反应将导致缩酮或乙缩醛与酯化或酯交换产物的比值高于使用标准化学计量和酸催化剂量的同样反应。
当较低量酸催化剂与使用相对于醇或多元醇为至少2.5摩尔过量的酮酸、半醛或其酯结合时，还观察到另一个惊奇的结果：实现形成缩酮或乙缩醛并且形成的副产物更少，反应速度更快。因此，使用很少量酸和显著过量的酮酸、半醛或其酯的反应的结果是缩酮或乙缩醛产率很高，同时提供特别高的反应速度。在实施方式中，所需产物的产率大于95％，而酯交换反应产物的产率小于或等于5％；反应时间小于24小时。
本发明使用较少量酸的方法的另一个优点包括不必中和反应产物。使用过量酮酸、半醛或其酯的另一个优点是能将过量酮酸、半醛或其酯用于与缩醛化或乙缩醛化反应产生的水形成共沸混合物。本发明方法的另一个特征是通过在反应容器中保留一定量的缩酮或乙缩醛反应产物所提供的混溶性，因而可以不需要助溶剂或另外的表面活性剂，并能提供无溶剂的反应体系。本发明方法还能够容易实施各种处理技术。
本发明的其他优点和新颖特征一部分在以下描述中提出，一部分在进行以下试验后对本领域的技术人员来说将成为显而易见的，或者可以在实施本发明时通过常规试验而了解。
附图说明
图1是在相应于实施例2的反应结束时反应混合物的GC-MS的GC部分。
图2是在相应于实施例17的反应结束时反应混合物的GC-MS的GC部分。
图3是在相应于实施例38的反应结束时反应混合物的GC-MS的GC部分。
具体实施方式
下面详细描述本发明的各实施方式。对各实施方式的参考并不限制所附权利要求书的范围。此外，规定在说明书中所述的所有实施例并不是限制性的，仅仅显示所附权利要求书的许多可能实施方式中的一些实施方式。
在实施方式中，本发明方法制备的的化合物具有一种或多种异构体。当可能存在异构体时，应理解本发明包括形成其任何异构体，包括任何立体异构体、任何构象异构体和任何顺式、反式异构体；其可分离的异构体；以及它们的混合物的方法。
本发明的方法包括形成酮酸、半醛或其酯与醇的缩酮或乙缩醛加合物。这些反应描述为以下反应I和II：
其中，R1、R2、R3和R4独立地是氢、有1-18个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基或烯基、芳基、或烷芳基。R12是有1-18个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基或烯基、芳基、或烷芳基；a为0或1-12的整数。
在实施方式中，R1、R2、R3、R4和R12中的任何一个还包含一个或多个杂原子。对一个或多个实施方式中可能存在的杂原子种类没有限制，杂原子可包括氧、氮、如氯或溴的卤素原子、硫、硅或磷中的一种或多种。在实施方式中，杂原子以一种或多种官能团存在，例如，碳酸酯、羧酸、羧酸酯、砜、酰亚胺、酰胺、胺、巯基、醚、二硫基、磷酸酯、磷酰氧基、硅氧烷、甲硅烷基或硅烷官能团，并对其组成没有特别的限制，只是一个或多个附加官能团不包含羟基或硫醇基官能团，除非羟基或硫醇基官能团被保护基保护。
R5是源自二醇或高级多元醇的基团，可以是聚合多元醇，例如聚(乙烯醇)、羟基官能化表面如二氧化硅、硅烷、硅氧烷或硅烷醇基团，或具有下式的烃基
其中c为0或1，R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基、芳基、或烷芳基。在实施方式中，R6、R7、R8、R9、R10和R11中任一个可包含一个或多个杂原子；b为0或整数；c为0或1。
在实施方式中，本发明方法产生具有一个或多个异构体的化合物。在可存在异构体的情况，应理解本发明的方法设想所有可能出现的异构体，包括立体异构体、构象异构体、顺式、反式异构体；其分离的异构体；以及它们的混合物。
在实施方式中，本发明方法中酸催化剂的用量约为每摩尔限定反应物1x10-6-1x10-3摩尔酸催化剂。在这些实施方式中，所述限定反应物是醇。在其他实施方式中，每摩尔限定反应物使用约1x10-6-1x10-4摩尔催化剂。在另一些实施方式中，每摩尔限定反应物使用约1x10-6-1x10-5摩尔催化剂。在实施方式中，限定反应物是单官能醇、二醇或高级多元醇；在其他实施方式中，限定反应物是缩酮酸、半醛或者其酯。在一些实施方式中，当所述醇是能够形成环状缩酮的二醇或高级多元醇时，采用的摩尔比为每摩尔醇大于或等于约1.05摩尔酮酸、半醛或其酯。在其它实施方式中，当所述醇是能够形成环状缩酮的二醇或高级多元醇时，采用的摩尔比为每摩尔醇大于或等于约2.50摩尔酮酸、半醛或其酯。在其他实施方式中，每摩尔醇使用大于或等于约3.50摩尔酮酸、半醛或其酯。在其他实施方式中，在本发明的方法中每摩尔醇使用大于或等于约4.50摩尔酮酸、半醛或其酯。在实施方式中，当对每摩尔能够形成环状缩酮的二醇或高级多元醇使用至少2.5摩尔或更多的酮酸、半醛或其酯时，酸催化剂量与酸催化剂的常规浓度相当。在这些实施方式中，与采用的传统化学计量相比，观察到显著少的酯交换反应。
在进行反应I或反应II时，本发明方法能够有效减少酯化副产物的量，因此提高了产物的产率和纯度。以下的反应Ia,Ib,Ic和IIa分别代表了反应I和II的一些副反应，采用文献中常用的方法可能发生这些副反应。在实施方式中，通过采用本发明的方法可以将这些副反应减至最小或者完全抑制。反应Ia显示一种可能的反应方式；还设想在其他羟基位点的反应。当使用三醇时(b≥1)，发生反应Ib和Ic。当b≥2时，可能发生下面未示出的其他副反应。
在实施方式中，1摩尔的二醇、三醇或高级多元醇与1摩尔酮酸、半醛或其酯的环状缩酮或环状乙缩醛产物(如反应I中所示)一般被称作“1:1加合物”。因此，在实施方式中，1:1加合物是环状缩酮酸、环状缩酮酯、环状乙缩醛酸或者环乙缩醛酯。这些实施方式中，用于制备环状缩酮或乙缩醛的多元醇可以是直链、支链、环状或聚合的；多元醇除了具有至少两个能够形成环状缩酮或乙缩醛的羟基外，可包含另外的化学部分和/或杂原子。
在其他实施方式中，采用本发明方法，可以选择性形成具有一个羟基部分的单官能直链、支链、环状的芳基、芳烷基、或聚合物化合物或多元醇，其中羟基部分的设置的方式能够使环状缩酮或乙缩醛不能形成酮酸、半醛或其酯的缩酮和乙缩醛。在这些实施方式中，2摩尔醇与1摩尔酮酸、半醛、或它们的酯反应，形成缩酮或乙缩醛产物，如反应II所示。这些实施方式一般被称作“2:1加合物”。因此，在实施方式中，2:1加合物是醇的缩酮酸、缩酮酯、乙缩醛酸、或乙缩醛酯，使缩酮或乙缩醛部分不是环状。这些实施方式中所用的醇除了具有至少一个能够形成环状缩酮或乙缩醛的羟基部分外，还可具有另外的官能部分和/或杂原子。
本发明包括形成1:1加合物和2:1加合物的方法，该方法对每摩尔限定反应物使用约1x10-6-1x10-3摩尔当量酸催化剂。在实施方式中，限定反应物是单官能醇、二醇或高级多元醇；在其他实施方式中，限定反应物是缩酮酸、半醛或其酯。
在我们前面的研究以及如美国专利申请No.11/915,549中揭示的，以甘油(能够形成环状缩酮的1,2,3三醇)的摩尔数为基准，乙酰丙酸用量为0.7-1.3摩尔当量，另外存在以限定反应物为基准的0.0006-0.0033摩尔当量硫酸，可得到1:1加合物。化学计量和所用酸催化剂的量和类型相应于常规缩酮化和酯化技术。形成乙酰丙酸的甘油缩酮(标为化合物1)的所需反应如下所示。
但是，因为有多个反应位点，在硫酸存在下可形成许多不同的副产物。例如，当所需产物是甘油和乙酰丙酸或它们的酯的1:1的加合物时，对上面反应I通常观察和鉴定的副产物包括以下化合物2-5，其中R1按照上面定义。
我们已经发现，通过采用本发明方法，观察到副产物例如结构2,3和4意外并且与直觉相反地减少，而形成所需1:1加合物的反应速度没有下降，在实施方式中，与以前报道的反应方案相比甚至加速。因此，当与使用常规水平的酸催化剂的相同反应相比时，相对于限定反应物的摩尔数，在1x10-6-1x10-3摩尔酸催化剂水平下形成缩酮的选择性提高。在另一个意外发现中，通过在反应中提供相对于醇用量为摩尔过量的酮酸、半醛或其酯，可增大这种作用。这是惊奇的结果，因为可以预料在这样的反应中提供摩尔过量的如酮酯将会提高在醇与酮酯的酯官能团的酯交换反应中产生的反应产物的浓度。
这种意外结果可应用于醇与酮酸、半醛或其酯的常规反应方案，其中所需反应产物是1:1加合物或2:1加合物。本发明方法与标准酸水平，化学计量接近1:1，或这两种条件下的类似反应相比，获得更高产率的所需缩酮或乙缩醛，并减少副反应。因此，在同时发生形成缩酮/乙缩醛和酯交换反应的实施方式中，使用上述比例的反应物，摩尔当量的酸催化剂，或两者能够提高对1:1或2:1加合物的选择性。
我们还发现，采用本发明的方法，形成缩酮或乙缩醛的速度与常规酸催化剂水平和化学计量所观察的反应速度相同或者更快。这也是令人惊奇的，因为显著降低了形成其他反应产物的表观速度。因此，在缩酮化/乙缩醛化反应与酯化/酯交换反应竞争的情况，本发明方法提供了选择性缩酮化/乙缩醛化。
“酮酸”指具有至少一个酮部分和一个羧酸部分的化合物。化合物可具有一个以上的酮官能团或一个以上的羧酸官能团。酮酸除了具有酮和羧酸官能团，对存在另外的部分或官能团没有特别的限制。在一些实施方式中，化合物还可以含有一个或多个以下官能团：卤素、碳酸酯、羧酸、羧酸酯、砜、酰亚胺、酰胺、胺、巯基、保护的硫醇基,保护的羟基、醚、二硫基、磷酸酯、磷酰氧基、硅氧烷、甲硅烷基或硅烷。合适酮酸的一些例子包括丙酮酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、5-氨基乙酰丙酸、草酰乙酸、α-酮丁酸、α-酮戊二酸、α-酮异戊酸、5-酮己酸、α-酮异己酸、α-酮己二酸、3-酮己二酸、2-酮-4-甲硫基丁酸、4-乙酰基丁酸、2-酮-3-溴丁酸、苯基丙酮酸、2-酮-3-苯基丙酸、2-酮戊酸、3-酮己酸、4-酮己酸、2-酮辛酸、3-酮辛酸、4-酮辛酸、7-酮辛酸、2-酮-4-戊烯酸、13-酮-9,11-十八碳二烯酸、4-酮硬脂酸、9-酮棕榈酸、4-酮庚二酸、青霉酸、8-酮-8-氨基壬酸、2-酮-5-氨基戊酸、2-琥珀酰氨基-6-氧代庚二酸、2-氧代-3-丁酸酯,3-酮-6-乙酰氨基己酸酯等。此外，酮酸可含有羟基或巯基官能团，只要它例如被一个或多个三甲基甲硅烷基或叔丁基保护，或者被一个或多个本领域技术人员已知的其他保护基保护。
在本发明的实施方式中，所用酮酸是乙酰丙酸(4-氧代戊酸)。乙酰丙酸是一种丰富的原料，可以通过己醣和含己醣的多醣如纤维素、淀粉、蔗糖等的酸降解以工业化规模制备。在本发明的实施方式中，也使用乙酰丙酸的酯，例如乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸正丁酯。
“酮酯”指任何上述酮酸化合物的一个或多个羧酸酯官能团的羧酸酯。因此，在上面反应I中，酮酯中的的R1基团不是氢。在实施方式中，R1基团是具有1-18个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，或者芳基或烷芳基，其中，所述烷基、烯基、芳基、或烷芳基基团可具有一个或多个另外的官能团，它们可包括例如卤素、碳酸酯、酰胺、胺、硫醇、醚、或硅烷官能团。因此，在实施方式中，R1可以是：甲基或乙基；以下基团的直链、支链异构体：烷基如丙基、丁基、戊基、己基、庚基(septyl)、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、或硬脂基；环烷基如环己基、环辛基、降冰片基等；炔基如乙炔基、3-甲基戊-1-炔-3-基、十四-9-炔-1-基等；芳基和烷芳基如苯基、苄基、甲苯基、二甲苯基、5-苯基戊-1-基等；其中所述烷基,烯基、炔基、芳基、或烷芳基可另外具有一个或多个官能团，例如，1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙基、5-氟-1-戊基、5-氨基-1-戊基、5-苄氧基-1-戊基、5-甲氧基-1-戊基、3-硝基-2-戊基、4-甲硫基-1-丁基、1-羧基己-6-基、丙酰氨-2-基等。R1还可以是保护基，例如三甲基甲硅烷基、膦酰氧基(phosphonooxy)或磷脂酰基(phosphatidyl)。对R1基团的组成没有特别的限制；但是，如果在R1基团上存在羟基或硫醇官能团，它们还应得到保护基如三甲基甲硅烷基、叔丁基、膦酰氧基、苄基、四氢吡喃基、或者本领域公知为保护基团的另一种基团的保护，以避免游离羟基或硫醇基与邻近的氧代基的副反应。
在本发明的一些实施方式中，使用乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸正丁酯作为酮酯。这些酯是基于乙酰丙酸的一种丰富的原料，可通过己醣和含己醣的多醣如纤维素、淀粉、蔗糖等的酸降解以工业化规模制备。
“半醛”指具有至少一个醛官能团和一个羧酸官能团的的化合物。化合物可具有一个以上的醛官能团或一个以上的羧酸官能团。对于除醛和羧酸官能团外而存在的另外部分或官能团，半醛没有特别限制。在一些实施方式中，该化合物还可以含有一个或多个以下官能团：卤素、碳酸酯、羧酸、羧酸酯、砜、酰亚胺、酰胺、胺、巯基、保护的硫醇基,保护的羟基、醚、二硫基、磷酸酯、磷酰氧基、硅氧烷、甲硅烷基或硅烷。合适半醛的一些例子包括：天冬氨酸半醛、4-氧代丁酸,5-氧代戊酸,6-氧代己酸,7-氧代庚酸,α-甲酰基氨基乙酸,3-氧代-2-(膦酰氧基)-丙酸(羟基丙二酸半醛，其中羟基受到磷酸酯保护)、3-氧代丙酸(丙二酸半醛)、2-甲基-3-氧代丙酸(甲基丙二酸半醛)、丁二酸半醛、己二酸半醛、5-谷氨酰基半醛、ε-醛基赖氨酸、2-氨基粘康酸半醛、4-氨基-5-氧代戊酸、N-乙酰基谷氨酸半醛、2-氨基-3-(3-氧代丙-1-烯基)-丁-2-烯二酸和N2-琥珀酰-L-谷氨酸-5-半醛。许多其他半醛可通过对不饱和脂肪酸酯进行臭氧分解，在不饱和位形成醛部分获得，如Criegee,Angew.Chem.Int.Ed.,1975,87,745中所述。
“半醛酯”指任何上述半醛化合物的一个或多个羧酸酯官能团的羧酸酯。所述酯基团的性质一般与上面对酮酯官能团所述的相同。对酯R1基团(如反应I所示)的组成没有特别的限制；但是，如果在R1基团上存在羟基或硫醇官能团，则它们应进一步被保护基如三甲基甲硅烷基或本领域公知为保护基的另一种基团保护，以避免游离羟基或硫醇基与邻近的氧代基团的副反应。
“醇”或“单官能醇”指羟基官能化的有1-18个碳原子至1-6个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基、或炔基，或者芳基或烷芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、或烷芳基可具有一个或多个另外的官能团，包括例如：卤素、碳酸酯、羧酸、羧酸酯、砜、酰亚胺、酰胺、胺、巯基、硫醇基,保护的羟基、醚、二硫基、磷酸酯、磷酰氧基、硅氧烷、甲硅烷基或硅烷官能团。合适单官能醇的例子包括：甲醇；乙醇；以下各醇的各种直链和支链异构体：丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、十二烷醇、十四烷醇、十六烷醇和硬脂醇；环烷基醇例如，环己醇、环辛醇、降冰片醇等；炔醇如乙炔醇、3-甲基戊-1-炔-3-醇、十四-9-炔醇等；芳基和烷芳基醇，例如苯酚，苯甲醇、甲苯、苯二甲醇、5-苯基戊醇等；具有各种官能团的醇，例如，1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇、5-氟-1-戊醇、5-氨基-1-戊醇、5-苄氧基-1-戊醇、5-甲氧基-1-戊醇、3-硝基-2-戊醇、4-甲硫基-1-丁醇、6-羟基己酸、乳酰胺等。
“多元醇”指含两个或更多个羟基的化合物。在实施方式中，多元醇是聚合多元醇如聚(乙烯醇)。在其他实施方式中，多元醇是羟基官能化表面例如二氧化硅。在其他实施方式中，多元醇是硅烷、硅氧烷或硅烷醇基团。在其他实施方式中，多元醇是具有一个或多个具有1-18个碳原子的炔基或直链、支链或环状的烷基或烯基，或芳基或烷芳基的烃基化合物。在实施方式中，所述烷基、烯基、芳基、或烷芳基可具有一个或多个另外的官能团，包括例如：卤素、砜、酰亚胺、酰胺、巯基、醚、二硫基、磷酸酯、磷酰氧基、硅氧烷、甲硅烷基或硅烷或保护的羟基或硫醇基。
在一些实施方式中，本发明方法使用多元醇，在该多元醇中，至少两个羟基位于相邻碳原子上或者在带羟基的碳原子之间间隔一个碳原子。这些结构分别示于下面的(a)和(b)，其中，虚线表示对与碳原子相连的其他部分没有特别的限制。这些化合物在与具有羰基部分的化合物反应时能够分别形成二氧戊环和二烷。
在实施方式中，适合于由氧代部分形成环状缩酮的多元醇例子包括：1,2-乙二醇(乙二醇),1,2-丙二醇(丙二醇)、1,3-丙二醇、1,2,3-丙三醇(甘油)、双甘油(在伯羟基部分和仲羟基部分连接的甘油二聚物的混合物)、2,2-二甲基-1,3-丙二醇(新戊二醇)、3-巯基丙-1,2-二醇(硫甘油)、二硫代苏糖醇(dithiothreitol)、1,1,1-三羟甲基丙烷、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、季戊四醇、环己烷-1,2-二醇、1,4-二烷-2,3-二醇、1,2,3-丁三醇、1,3,4-丁三醇、1,2,3-庚三醇、4-薄荷烷-1,7,8-三醇、3-丁烯-1,2-二醇、苯-1,2-二醇(儿茶酚)、3-氯儿茶酚、1,2-二氢化茚-1,2-二醇、酒石酸和2,3-二羟基异戊酸；和戊糖和己糖类包括甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇,苏糖醇(threitol),赤醇、赤藓醇、麦芽糖醇、乳糖醇、蜜三糖和水苏四糖；季戊四醇衍生物和其他多羟基醇衍生物，例如以商品名由俄亥俄州托莱多的伯斯托普多元醇股份有限公司(Perstorppolyols,Inc.of Toledo,OH)销售的产品；聚(乙烯醇)及其共聚物，如MOWITALTM树脂(可从日本大阪的可乐丽公司(KurarayCompany of Osaka,Japan)获得，和AQUASOLTM树脂(可从俄亥俄州阿克伦的舒尔曼股份有限公司(A.Schulman,Inc.of Akron,OH)获得)，或树脂(可从特拉华州威尔明顿的杜邦公司(DuPont Company of Wilmington,DE)获得)。
在一些实施方式中，使用不能与酮酸、半醛或其酯形成环状缩酮的多元醇。在本发明的实施方式中，这些多元醇作为单官能醇反应，使2摩尔多元醇反应产生乙缩醛或缩酮官能团。这些多元醇随后将具有至少一个残余羟基供另外的缩酮化/乙缩醛化或酯化/酯交换反应。在实施方式中，不形成环状缩酮或乙缩醛的多元醇的例子包括：1,4-丁烯二醇、二甘醇、2,3-二溴丁烯-1,4-二醇、二甲苯二醇(xylene glycol)、1,3-苯二醇(间苯二酚)、1,4-苯二醇(对苯二酚)、2-丁炔-1,4-二醇、3-己炔-3,5-二醇(82,可从宾夕法尼亚州阿伦敦的空气产品公司(Air Products of Allentown,PA)获得)和其他炔基多元醇产品，以商标名由宾夕法尼亚州阿伦敦的空气产品公司(Air Products ofAllentown,PA)销售。
由聚乙烯醇和其共聚物产生的聚合二醇和多元醇也能用于采用本发明方法的反应实施方式中。在实施方式中，合适的聚合二醇和多元醇包括：基于乙二醇的聚醚多元醇，例如聚乙二醇，由密歇根州米德兰的道化学公司(Company ofMidland,MI)获得；基于丙二醇或乙二醇和丙二醇组合的低聚和聚醚二醇和多元醇，例如密歇根州米德兰的道化学公司(Company of Midland,MI)销售的那些，聚醚二醇，例如由堪萨斯州维切塔的英维斯塔公司(INVISTATMCompany of Wichita,KS)以商品名生产的那些产品；树枝状多元醇，例如以商品名由俄亥俄州托莱都的伯斯托普多元醇股份有限公司(Perstorp Polyol,Inc.of Toledo,OH)销售的那些；各种分子量的聚碳酸酯二醇，例如，L467m,L600m和L565m，可从日本东京的旭化成公司(Asahi KaseiCorporation(Tokyo,Japan))获得；基于羟基化植物油的多元醇，例如，以商品名销售、可由明尼苏达州维扎塔的卡吉尔公司(Cargill Company of Wayzata,MN)获得的那些多元醇；羟基封端的聚丁二烯，例如HTPB R45M(由加利福尼亚州圣和塞的埃罗康系统公司(Aerocon Systems of San Jose,CA)销售)。其它有用的聚合多元醇包括由宾夕法尼亚州梅第亚的埃飞尔化学公司(Everchem Company of Media,PA)、或Maskimi PolyolSdn.Bhd.of Kajang、Selango Darul Ehsan,Malaysia生产的多元醇，以及Carey等发表在“用于测量聚氨酯多元醇羟基含量的快速方法”(“Rapid Method for Measuring theHydroxyl Content of Polyurethane Polyol”)的用于联合碳化物公司(西弗吉尼亚州南查尔斯顿(South Charleston,WV))的多元醇，(发表在以下因特网的网址上：http：// www.polyurethane.org/s_api/doc_paper.asp？CID＝1044&DID＝4060)。
应理解，在聚合多元醇的结构为在聚合物链上的1,2或1,3位不具有一对或多对羟基的情况，通过聚合多元醇上的两个羟基与酮酸、半醛或它们的酯的分子内反应形成环状缩酮在统计上是可能的。但是，在实施方式中，多元醇的这样的分子内反应的结果并不是这些反应的主产物。
在一些实施方式中，反应所用的多元醇是甘油。甘油是一种价廉可再生的化合物，容易作为生物柴油生产的副产物或者通过碳水化合物的发酵获得。因为甘油形成甘油三酸酯的主链，能够在这些化合物的皂化或酯交换反应时生成。制皂和生物柴油生产是相应的实例。甘油是生物柴油生产中通过植物油的酯交换反应的约10％副产物。
术语“酸”或“酸催化剂”一般指路易斯酸或布朗斯台德-洛利酸。在实施方式中，已知能用于缩酮或乙缩醛形成或酯化或酯交换反应的均相酸催化剂的酸催化剂是适合用于本发明的方法的酸催化剂。对于所用的酸催化剂的特定种类，本发明方法没有特别的限制。在实施方式中，本发明方法中所用的酸催化剂是强质子酸催化剂。强质子酸(布朗斯台德-洛利酸)是Ka大于或等于55的酸。合适的强质子酸催化剂的例子包括硫酸、芳基磺酸和其水合物，例如一水合对甲苯磺酸、高氯酸、氢溴酸和盐酸。在其他实施方式中，本发明方法中所用的酸催化剂是弱质子酸催化剂。弱质子酸催化剂是Ka小于55的酸。合适的弱质子酸催化剂的例子包括磷酸或正磷酸、多磷酸和氨基磺酸。在其他实施方式中，本发明方法中所用的酸催化剂是质子惰性的，即非布朗斯台德-洛利酸。这类酸有时称作路易斯酸。这类酸催化剂可包括，例如四氯化钛、三氯化铝和三氟化硼。在一些实施方式中，可使用一种以上类型的酸催化剂；因此，可以混合物使用上述一种或多种酸的掺混物，以催化按照本发明方法的反应。
在一些实施方式中，将酸催化剂结合到固体载体材料之中或之上或或共价键合到固体载体材料上。树脂珠、膜、多孔碳颗粒、沸石材料以及其他固体载体材料可以用酸部分进行官能化，在实施方式中，所述酸部分共价键合或强吸附到固体载体的一个或多个表面上。在非限制性实例中，磺化树脂用于本发明的实施方式，提供与树脂共价键合的活性磺酸基团。
在实施方式中，可以在无催化剂的条件下进行使用本发明方法的反应。在一些实施方式中，在没有酸催化剂的条件下缩酮化或乙缩醛化反应明显较慢，需要较高温度以达到较高水平的转化率。但是，当在没有酸催化剂的条件下进行缩酮化或乙缩醛化反应时，产生的产物基本不含酸，因此能直接用于随后的聚合反应、酯交换反应、或者使用对存在的酸敏感的催化剂的其他反应。酸敏感的催化剂的非限制性例子包括：烷氧基钛、烷氧基烷基锡如甲氧基二丁基锡、或其他金属醇盐、烷基金属乙酰化物如二乙酸二丁基锡和二月桂酸二丁基锡、金属氢氧化物、金属氧化物、金属三氟甲磺酸盐、或卤化金属如三氟化硼或三氯化铝。
在一些实施方式中，本发明方法无需在完成反应后对酸进行中和。本领域已知酸催化剂可容易地用各种有机碱或无机碱进行中和。但是，在实施方式中，在例如通常用于催化缩酮化/乙缩醛化或酯化/酯交换反应的常规用量的酸的存在下，使包含酮酸、半醛及其酯的缩酮或乙缩醛的反应混合物达到满意和可再现的中和是困难并且不现实的。因此，因为包含所需缩酮或乙缩醛的反应产物混合物可以直接进行蒸馏而不形成显著量的不希望有的副产物、焦油或聚合物，因此本发明方法有利于工业实施。在其他实施方式中，在蒸馏之前中和酸催化剂，可以提高蒸馏的1:1加合物或2:1加合物的产率。在这些实施方式中，通过在反应混合物中加入一种或多种金属氧化物、金属氢氧化物或金属碳酸盐来中和酸催化剂。这些材料的非限制性实例包括氧化镁、氢氧化钠或碳酸钠。
在一些实施方式中，本发明方法使用基本上不挥发的酸催化剂，使所述酸不转移到馏出物中。例如，这些实施方式中使用磺酸和氨基磺酸。在其他实施方式中使用基于树脂的酸催化剂。许多可商购的树脂基酸催化剂是以离子交换树脂销售的。一种有用的离子交换树脂是磺化聚苯乙烯/二乙烯基苯树脂，其提供了用于催化本发明反应的活性磺酸部分。适用的离子交换树脂商品包括离子交换树脂(由宾西法尼亚州匹兹堡的朗赛科斯公司(Lanxess Company of Pittsburgh,PA)销售)；DOWEXTM离子交换树脂(由密歇根州米德兰的道公司(Dow Company of Midland,MI)销售)；和离子交换树脂(由宾西法尼亚州费城的罗门哈斯公司(Rohm and Haas Company ofPhiladelphia,PA)销售)。在实施方式中，在体现本发明方法的反应中使用15。在这些实施方式中，树脂基催化剂用醇例如甲醇或乙醇洗涤，干燥后使用。在实施方式中，将这些树脂加入反应混合物中，提供用于催化使用本发明方法的反应的非挥发性酸质子源。在一些实施方式中，将这些催化剂装入柱中，在所述柱中进行反应。当反应物洗脱通过所述柱时，催化反应，洗脱的产物不含酸。在其他实施方式中，离子交换树脂在含反应物的釜中形成浆液，进行反应，所得的反应产物直接用树脂过滤或蒸馏，留下不含的物料。
在实施方式中，在升高温度，例如约60-200℃，通常约80-150℃或者约90-140℃的温度范围进行反应。在实施方式中，在减压条件下进行反应以促进除去在缩酮化或乙缩醛化反应中形成的水。还可以使用分子筛、超吸收剂或者用于从反应混合物除去水的其他方式。如果反应在减压条件下进行，在一些实施方式中可以使用低于约150℃的温度。但是，也可以在高于约200℃的温度进行反应，在一些实施方式中，这种温度条件下的反应可能导致副产物量增加。
在反应条件下在基本为惰性的另外溶剂存在下进行反应，所述另外的溶剂例如是脂族烃或者芳族烃、醚或氯化烃。本发明方法也可使用这些溶剂以通过共沸蒸馏除去反应期间形成的水。在实施方式中，可以使用甲苯、苯或者另一种惰性溶剂。反应也可以在反应性溶剂存在下进行。在一些实施方式中，反应性溶剂是已知能与水形成共沸物的溶剂。例如，在反应混合物中包含一定量的甲苯能够在比单独水时更低的温度蒸馏反应中生成的水。在其他实施方式中，反应性溶剂是能够形成第一缩酮或乙缩醛的醇，该醇然后被所需的醇取代，以形成产物缩酮或乙缩醛。例如，反应中包含少量甲醇或乙醇以形成最终产物为1:1的乙二醇和丙酮酸酯的加合物，可以导致最初形成2:1加合物的反应速度较快，然后形成1:1加合物。在所述醇能够与水形成共沸物的情况，醇的存在可进一步加速反应，降低除去水所需的温度或这两种作用兼有。
在实施方式中，采用本发明方法进行甘油与乙酰丙酸烷基酯的反应。在这些实施方式中，未反应的甘油或乙酰丙酸烷基酯可以通过蒸馏从反应釜中除去。发现在乙酰丙酸烷基酯的烷基是低级烷基，例如甲基、乙基、丙基或正丁基时，甘油与乙酰丙酸烷基酯共蒸馏。因此，在实施方式中，按照本发明方法并使用摩尔过量的乙酰丙酸烷基酯的反应便于除去伴随的未反应的甘油。在实施方式中，回收的甘油和乙酰丙酸酯的混合物可再用于合成另外量的缩酮酯。
在甘油与乙酰丙酸烷基酯反应获得相应缩酮的实施方式中，已经发现当所述酯的烷基是低级烷基，例如甲基、乙基、丙基或正丁基时水与乙酰丙酸烷基酯共蒸馏。在一些实施方式中，这些共蒸馏物可以在减压下蒸馏。因此，在实施方式中，在反应期间通过与过量乙酰丙酸烷基酯蒸馏，可以从反应混合物中方便地除去在乙酰丙酸烷基酯的缩酮化反应中形成的水。例如当反应混合物中使用摩尔过量的乙酰丙酸烷基酯时，可以有利地使用乙酰丙酸烷基酯的这种用法。在一些实施方式中，共蒸馏后从共馏出物中分离水。从共馏出物中分离水后，在实施方式中，将乙酰丙酸烷基酯返回含反应混合物的容器中。在一些实施方式中，乙酰丙酸烷基酯进一步进行干燥操作，除去水后返回反应混合物中。干燥操作的非限制性实例是分馏、将共馏出物与分子筛混合、选择性膜过滤、渗析、或者本领域已知用于干燥材料的任何其他技术。在一些实施方式中，从共馏出物收集的乙酰丙酸烷基酯留下用于随后的反应混合物，例如间歇式反应。
在一些实施方式中，通过保持或增加反应容器中1:1加合物或2:1加合物产物的量，可以改进醇与酮酸、半醛或其酯的混溶性。例如，发现在升高温度例如高于约60℃的温度甘油在其与乙酰丙酸乙酯的1:1加合物中具有相当大的溶解性。因此，在一定量的甘油1:1加合物存在下，有利地得到甘油和乙酰丙酸乙酯的反应混合物。在实施方式中，反应混合物中使用约10-50重量％的乙酰丙酸乙酯和甘油的1:1加合物，在没有另外的助溶剂存在下保持甘油和乙酰丙酸乙酯的混溶性。在其他实施方式中，反应混合物中使用约25-30重量％的甘油和乙酰丙酸乙酯的1:1加合物，在没有另外的助溶剂存在下保持甘油和乙酰丙酸乙酯的混溶性。其他反应物具有不同的混溶性，因此，本领域的技术人员应能理解，在本发明方法的一些实施方式中，有利地采用不同比例的1:1加合物或2:1加合物，以使反应物在反应容器中达到部分或者完全混溶。例如，在一些实施方式中，在所需反应温度下1重量％的1:1加合物已足以获得混溶性。在其他实施方式中，需要多达75重量％的1:1加合物或2:1加合物以获得反应物的混溶性。但是，应理解，即使在没有达到混溶性的实施方式中，本发明的方法如上所述也足以使反应形成1:1加合物和2:1加合物。
采用本发明方法制备缩酮或乙缩醛的工艺可以以间歇式操作、连续操作或半连续操作进行。在实施方式中，在反应期间采用本领域已知的多种技术中的任一种，将本发明的反应物和酸催化剂混合。例如，可以使用通过螺旋桨、叶轮的机械混合，或者机械搅拌器，例如振动器、滚筒或转鼓。还可以使用被动混合，例如通过静态混合器。在一些实施方式中，反应物和酸催化剂在反应器中通过主动或被动混合进行混合，任选包含一定量的产物缩酮或乙缩醛以帮助混溶。在一些实施方式中，加热反应混合物，并任选施加真空，以基本上除去反应中形成的所有的水。在一些实施方式中，通过蒸馏除去水；在其他实施方式中，通过水与酮酸、半乙缩醛或其酯的共沸物的蒸馏除去水；在另一些实施方式中，通过包含分子筛、超吸收剂材料或者其本身除去反应容器内的水的另一种方式来除去水。在一些实施方式中，产生的含缩酮或乙缩醛产物、过量酮酸、半醛或其酯以及酸催化剂的产物混合物进一步进行蒸馏，以除去过量的酮酸、半醛或其酯，进一步馏出大部分的缩酮或乙缩醛的产物。蒸馏可以以间歇工艺或连续方式，使用本领域已知的以下设备之一进行：例如间歇式或连续式进料蒸馏塔、转膜蒸发器、纺丝薄膜蒸发器(spinning film evaporator)、旋转蒸发器、降膜蒸发器和其他类似设备。在实施方式中，保留在反应容器中的缩酮或乙缩醛与酸催化剂通过与添加的新鲜反应物混合随后再使用。
通过采用本发明方法的各种实施方式，酮酸、半醛或其酯的所需缩酮或乙缩醛产物的产率，按照GC-MS或H1NMR测定约为理论产率的90％或更高。在其他实施方式中，达到理论产率的约95％或更高。在另一些实施方式中，达到理论产率的约98％或更高。在其他实施方式中，达到理论产率的约99％或更高。在实施方式中，按照GC-MS或H1NMR测定，副产物的含量小于所需缩酮或乙缩醛的约5％。在其他实施方式中，副产物含量小于所需缩酮或乙缩醛的约2％。在另一些实施方式中，副产物含量小于所需缩酮或乙缩醛的约1％。
在一些实施方式中，采用本发明方法进行反应，按照GC-MS或H1NMR测定，在小于或等于约24小时的反应时间内反应完成至少约90％。在其他实施方式中，在小于或等于约24小时的反应时间内反应完成至少约95％。在其他实施方式中，在小于或等于约4小时的反应时间内反应完成至少约95％。在其他实施方式中，在小于或等于约2小时的反应时间内反应完成至少约95％。在其他实施方式中，在小于或等于约1小时的反应时间内反应完成至少约95％。在其他实施方式中，在小于或等于约20分钟的反应时间内反应完成至少约95％。在其他一些实施方式中，在小于或等于20分钟的反应时间内反应完成至少约98％。
使用本发明方法进行反应的产物可采用各种已知方式进行纯化。本发明方法不特别受到从反应混合物除去残余杂质的方式的限制。在一些实施方式中，采用蒸馏，特别是转膜蒸发或降膜蒸发，除去未反应的酮酸、半醛或其酯；或未反应的醇；或其他杂质例如少量的水。在其他实施方式中，使用不溶性基质材料，通常是多孔固体例如活性炭、分子筛、离子交换树脂等对反应产物进行纯化。不溶性基质材料可以与反应产物形成浆液，或者被置于柱或床中，反应产物以连续操作方式与该基质材料接触。在一些实施方式中，通过包含磺化部分的离子交换树脂从反应混合物中除去残余的醇或多元醇。对本发明方法没有限制，假定在一些实施方式中，醇化合物与共价键合于基质的磺化部分发生氢键键合，因此从反应产物除去醇。有用的离子交换树脂的例子包括202(由宾西法尼亚州匹兹堡的朗赛科斯公司销售)；和AMBERLITETMBD10DRYTM(由宾西法尼亚州费城罗门哈斯公司销售)。
在其他实施方式中，反应产物可以采用标准技术通过蒸馏纯化。但是，在一些实施方式中，蒸馏的热量可以导致形成所需的缩酮和乙缩醛的低聚或酯交换产物。例如，在反应中使用酸例如硫酸或盐酸的实施方式中即是如此，因为这些酸在反应完成后留在反应产物中。在一些这样的实施方式中，这些副产物是不希望有的。在这些实施方式中，缩酮化反应的酸催化剂产物可以在蒸馏之前进行中和，以减少或消除热和酸的综合作用产生的副产物。例如，在蒸馏之前，通过加入中和剂(即缓冲剂、弱碱或强碱)中和反应产物。在一些实施方式中，调节加入的碱量是有利的，这样酸被中和，但不加入另外的碱。这样可避免形成可由碱催化造成的副产物，例如因为酯交换反应产生的副产物。
有用的中和剂的例子包括：碱性氧化铝、氧化镁，碳酸盐如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾，三磷酸钙、氨、阴离子交换树脂、氧化钙、氢氧化钙、磷酸钾或磷酸钠以及羟磷灰石。在一些实施方式中，中和剂结合在固体载体如活性炭或分子筛上。本发明方法中的中和剂用量取决于中和剂的类型以及反应产物中的酸量；例如，在强碱如氢氧化钠的情况，必须计算反应产物中酸当量并且加入相同当量数的碱以中和酸而不加入过量的中和剂。在例如使用缓冲剂替代强碱的实施方式中，优选以反应产物的重量为基准加入约1-50重量％，或约5-25重量％，或约10重量％的缓冲剂。在实施方式中，中和剂是固体，能与反应产物形成不均匀的混合物，并在完成中和后通过过滤容易从反应产物分离。
以下实施例进一步阐明和描述本发明的方法，但不构成对本发明范围的限制。
试验部分
试验材料
(A)乙酰丙酸乙酯(奥尔德里奇公司(Aldrich))
(B)乙酰丙酸乙酯(奥尔德里奇公司),蒸馏过的
(C)乙酰丙酸乙酯(奥尔德里奇公司),蒸馏并用GF505树脂处理
(D)乙酰丙酸乙酯(奥尔德里奇公司),用10重量％(N)中和
(E)甘油(阿克如斯公司(Acros))(氯化物％＝0.012)
(F)硫酸(奥尔德里奇公司)95-98％
(G)三羟甲基丙烷(奥尔德里奇公司)
(H)浓HCl(费歇尔(Fisher))
(I)乙二醇(奥尔德里奇公司)
(J)乙酰乙酸甲酯(奥尔德里奇公司)
(K)氨基磺酸(费歇尔公司)
(L)磷酸(85重量％)(费歇尔公司)
(M)15(罗门哈斯)
(N)碱性氧化铝(奥尔德里奇公司)
(O)乙酰丙酸乙酯和甘油的1:1加合物，蒸馏过的(实施例2的产物)
(P)甘油(奥尔德里奇公司)(氯化物％＝0.012)
(Q)乙酰丙酸乙酯和甘油的1:1加合物
实施例1
使用ASTM D664-07测量乙酰丙酸乙酯(A)的酸值。测量结果示于表1。还将酸值转换为每摩尔乙酰丙酸的乙酸摩尔当量，并在表1中以酸％示出。
然后，采用标准实验室技术蒸馏乙酰丙酸乙酯(A)，得到乙酰丙酸乙酯(B)。也采用ASTM D664-07测量乙酰丙酸乙酯(B)的酸值，并且根据对(A)的酸值计算酸％；该酸％也示于表1。
然后，使乙酰丙酸乙酯(B)通过GF505中等-碱性阴离子交换树脂柱(从宾西法尼亚州匹兹堡的朗赛科斯公司获得)得到乙酰丙酸乙酯(C)。采用ASTM D664-07测量乙酰丙酸乙酯(C)的酸值，并且根据对(A)的酸值计算酸％；该酸％也示于表1。
在烧瓶中搅拌乙酰丙酸乙酯(A)与10重量％碱性氧化铝(M)1小时，之后过滤除去碱性氧化铝，得到中和的乙酰丙酸乙酯(D)。采用ASTM D664-07测量乙酰丙酸乙酯(D)的酸值，并且根据对(A)的酸值计算酸％；该酸％也示于表1。
表1.乙酰丙酸乙酯样品中乙酸的酸值和摩尔当量
实施例2
在500毫升的3颈圆底烧瓶中加入90.02克(0.53摩尔)(C)和12.87克(0.14摩尔)(E)。观察烧瓶中的物料构成两个液相的不均匀混合物。该烧瓶配置顶部机械搅拌器、有顶部冷凝器的迪安-斯达克分离器和延伸至烧瓶物料表面之下的热电偶。烧瓶的物料用氮气气流覆盖，搅拌下加热至110℃。物料达到110℃后，即刻用移液管在物料表面之下向烧瓶中加入1.33微升(2.5x10-5摩尔)(H)。烧瓶的物料开始鼓泡。烧瓶初始压力设定为300托，在约7分钟内压力从300托下降至约30托。在约25-30托下再搅拌烧瓶的物料13分钟。在此期间，将馏出物收集在迪安-斯达克分离器。当冷却时观察到馏出物分离。取出反应混合物样品用于GC-MS分析。
按照标准实验室技术进行GC-MS分析。通过安捷伦特技术化学站(加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦特技术公司)(Agilent Technologies ChemStation (AgilentTechnologies of Santa Clara,CA))自动计算色谱图中所有峰的积分面积。计算的峰面积以相对于该色谱中所有峰的面积(总面积)的重量百分数(表示为丰度)报道。该分析的GC部分示于图1。该分析中没有检测到甘油(0.0％)，表明100％转化率。图1还显示不存在副反应产生的产物。图1中所示谱图没有和时间为零时获取的谱图进行比较，因为初始的反应混合物是非均相的。
实施例3-38
采用实施例2的步骤，得到示于表2的数据。如表中所示催化剂同一性，催化剂浓度，反应物，反应物比例，反应温度和反应时间可以变化。在除了实施例25-27的各反应中，与实施例2类似，使用GC-MS测量百分转化率以及酯交换副反应的量。
实施例25-27使用乙二醇，因为其挥发性不采用GC-MS进行测试。这些反应而是采用1H NMR进行分析。实施例26中形成的产物因为酯交换产物的比例较大，相应于酯交换反应产物的峰受到相应于1:1加合物峰的干扰，因此不能采用1H NMR进行分析。
实施例3-38显示相对较小当量数的酸催化剂，例如，每摩尔限定反应物有1x10-4当量酸催化剂能以相对快的反应时间高产率生成所需1:1加合物，而没有形成酯交换反应副产物。类似地，高摩尔比的酮酯与醇产生低水平的酯交换反应，并且反应速度快，形成所需的1:1加合物。当很低酸催化剂水平与每摩尔醇至少约大于或等于2.5摩尔酮酯结合时，该反应始终如一地快速并且完全，以高产率提供所需缩酮，并且形成的副反应产物最少。
表2.各种缩酮合成的反应物比例、反应变量和反应产物
a乙二醇由于其挥发性，不能被GC-MS观察到。用1H NMR测定转化率。
b由于大量的酯交换副产物，残余乙二醇的量不能被1H NMR测定。由GC-MS测定酯交换副产物的量。
图2显示实施例17中在反应时间结束时进行的GC-MS的GC谱图。在GC谱图中可观察到表2中定量的酯交换反应产物。
图3显示实施例9中在反应时间结束时进行的GC-MS的GC谱图。在该谱图中可以清楚地观察到存在显著量的酯交换反应产物。
实施例39
为了10.53克总反应混合物重量，向玻璃闪烁小瓶中加入8.66克(0.06摩尔)(C)和1.87克(0.02摩尔)(E)。观察该混合物是非均相的，有两个液相，化合物(E)液滴分散在化合物(A)中。加入实施例2中形成的5.0克等份(O)，加热该混合物至98℃。在此温度，混合物为清澈的并且似乎是单相。混合物总重量为15.53克：5.0克(O)，8.66克(A)和1.87克(E)；或32.1重量％(O)。
将混合物冷却至80℃，此时溶液变混浊。再加入0.5克化合物(O)，再次观察到混合物为清澈和均匀的。80℃时混合物总重量为16.03克：5.5克(O),8.66克(A)和1.87克(E)或34.3重量％(O)。
实施例40
在玻璃柱中，用2-4个床体积的无水甲醇洗涤Lewatit202树脂(从宾夕法尼亚州匹兹堡的朗赛科斯公司获得)，然后将树脂置于设定在60-80℃的真空烘箱中直到干燥。
在1000毫升的圆底烧瓶中加入500克(Q)，采用气相色谱使用火焰离子检测器(GC-FID)测定该(Q)含4600ppm(重量)甘油。该烧瓶配备磁力搅拌器、热电偶和氮气进口/出口。向该烧瓶中加入50克经过洗涤和干燥的Lewatit202树脂。搅拌下加热烧瓶物料至60℃。1小时后，当采用带有已知甘油校正曲线能检测到1ppm甘油的GC-FID测定时，该烧瓶取出的样品含有不能被检测量的甘油。
实施例41
在直径2英寸玻璃柱中装填8英寸Lewatit202(如上所述进行洗涤和干燥)，通过重力使50克(Q)(按1H NMR测定含8271重量ppm甘油)通过该柱洗脱。在该试验整个过程中取出洗脱的液体样品进行分析。第一洗脱样品按1H NMR测定包含(Q)和194ppm甘油，随后所有洗脱样品按1H NMR测定包含(Q)和不能检测量的甘油。
实施例42-45
采用实施例2所述的步骤，使425.32克(2.50摩尔)(B),51.13克(0.56摩尔)(E)和1.3微升(2.5x10-5摩尔)(F)反应。用GC-MS测定反应产物为66％乙酰丙酸乙酯和33％乙酰丙酸乙酯的甘油缩酮。反应产物的初始低聚物含量按照GC-MS峰的总面积％低聚物产物约为0.9％。因为没有去除硫酸催化剂，也没有除去任何其它痕量的酸，因此反应产物为酸性。
将60克等份的反应产物放入100毫升的圆底烧瓶中。将该烧瓶置于旋转蒸发器上，在设定为110-115℃的油浴中加热，施加约40-45托真空。观察到从反应产物蒸馏出的第一液体。当蒸馏停止时，油浴温度上升至175℃，蒸馏出第二液体。当从该烧瓶中不再蒸馏出液体时完成蒸馏。最后未蒸馏出的物料重量为5.1克，该物料为黑色，接近不透明。GPC测定未蒸馏出的液体的低聚物含量为64％。这表明在加热和蒸馏之后，60克等份的粗反应产物中低聚物总含量从0.9％增大至5.4％。
该结果作为实施例42示于表3。
将120克等份的反应产物和1.2克NaHCO3(从比利时基尔的阿克如斯有机物公司(Acros Organics of Geel,Belgium)获得)放入250毫升圆底烧瓶中。搅拌烧瓶的物料1小时。将物料从固体碱(solid base)滗析。在100毫升烧瓶中放入60克等份的滗析液体。将该烧瓶置于旋转蒸发器上，在设定为110-115℃的油浴中加热，施加约40-45托真空。观察到从反应产物蒸馏出的第一液体。当蒸馏停止时，油浴温度上升至175℃，蒸馏出第二液体。当从该烧瓶中不再蒸馏出液体时完成蒸馏。最后未蒸馏出的物料重量为1.8克，该物料为棕色透明。GPC测定未蒸馏出的液体的低聚物含量为46％。这表明在加热和蒸馏之后，60克等分的粗反应产物中低聚物总含量从0.9％增大至1.4％。该结果作为实施例43示于表3。
重复实施例43的步骤，使用Na2HPO4(从从马萨诸塞州沃尔瑟姆的费歇尔科学公司(Fisher Scientific of Waltham,MA)获得)替代NaHCO3。该结果作为实施例44示于表3。
重复实施例43的步骤，使用K3PO4(从费歇尔科学公司获得)替代NaHCO3。该结果作为实施例45示于表3。
表3.加热和蒸馏之前在乙酰丙酸乙酯的甘油缩酮粗反应产物中加入碱或缓冲剂的作用
实施例46-47
采用实施例2所述的步骤，使1377.4克(7.33摩尔)乙酰丙酸丁酯(从中国河北廊坊市廊坊三井化学品公司(Langfang Triple Well Chemicals Company,Ltd.Of LangfangCity,HeBei,China)获得)、245.6克(2.67摩尔)(E)和25.38微升(4.8x10-4摩尔)(F)反应。采用GC-MS测定反应产物为61.4％乙酰丙酸丁酯和37.6％的乙酰丙酸丁酯的甘油缩酮。反应产物的初始低聚物含量按照GC-MS峰的总面积％低聚物产物约为1.0％。因为没有去除硫酸催化剂，也没有去除其他痕量酸，因此反应产物为酸性。
将583.35克等份的反应产物放入1升3颈圆底烧瓶中，该烧瓶配备热电偶、磁力搅拌器和有3个接受烧瓶的蒸馏柱。在35托真空和110-210℃温度范围，除去所有可馏出的液体。蒸馏后，在烧瓶底部中留有133.74克未馏出物。由GC测定底部未馏出物的低聚物含量，最终低聚物含量从1.0％增大至10.2％。底部未馏出物的产率为蒸馏之前总反应产物的总重量的22.9％。
将930.2克等份的反应产物和93.0克(N)放入2升Erlenmeyer烧瓶，搅拌1小时。过滤该混合物以去除固体，将832.32克滤液转移到1升3颈圆底烧瓶中，该烧瓶配备热电偶、磁力搅拌器和有3个接受烧瓶的蒸馏柱。在35托真空和110-210℃温度范围，除去所有可馏出的液体。蒸馏后，在烧瓶底部留有47.06克未馏出物。由GC测定底部未馏出物的低聚物含量，最终低聚物含量从1.0％增大至5.6％。底部未馏出物的产率为蒸馏之前总反应产物的总重量的5.7％。
上述各种实施方式仅以说明方式提供，不构成对所附权利要求书的限制。本发明可适当包含、包括、或基本上包括揭示或列出的任何要素。因此，在此说明性揭示的本发明可以在没有在此具体揭示的任何要素的条件下适当实施。应认识到，在不按照在此说明和描述的实施例的实施方式和应用，并且不偏离以下权利要求书的真正精神和范围的情况下可以进行各种修改和变动。

Claims (38)

1.一种制备式(3)化合物的方法，
其中，
R1、R2和R3独立地是氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基、芳基、或烷芳基，各自任选地包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、卤素原子、硫、硅和磷；
R4是直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基、芳基、或烷芳基，各自任选地包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、卤素原子、硫、硅和磷；
a为0或1-12的整数；
b为0或整数；和
R5选自下组：聚合多元醇、羟基官能化表面、硅烷、硅氧烷、硅烷醇或具有下式的烃基，
其中，c为0或1，R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基、芳基、或烷芳基，各自任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、卤素原子、硫、硅和磷；
所述方法包括：
a)提供包含以下组分的反应混合物：
i.下式(2)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4和a按上面定义，和
ii.式(4)化合物
其中，R5和b按照上面定义，
iii.以化合物(4)的摩尔数为基准，1x10-6-1x10-3摩尔当量的酸催化剂；和
b)使化合物(2)和(4)反应，
其中，以化合物(4)的摩尔数为基准，提供大于或等于2.5摩尔当量的化合物(2)；
通过GC-MS测量至少95％化合物(4)转化为化合物(3)。
2.如权利要求1所述的方法，该方法还包括去除水。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
通过将中和剂加入到所述反应混合物中来中和酸催化剂，所述中和剂包括：金属氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属氢氧化物或阴离子交换树脂；和
接着，从中和的反应混合物中分离化合物(3)。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以化合物(4)的摩尔数为基准，提供1x10-6-1x10-4摩尔当量酸催化剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过蒸馏从反应混合物中分离化合物(3)，其中，所述分离在未中和或去除酸催化剂的条件下进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以化合物(4)的摩尔数为基准，提供1x10-5-1x10-4摩尔当量酸催化剂。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，酸催化剂包括固体载体，其包含与固体载体共价键合的磺酸基团，所述固体载体包括交联的苯乙烯-二乙烯基苯树脂。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(2)是乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸丁酯。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(4)是甘油或1,2-丙二醇。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(2)是乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸丁酯；化合物(4)是甘油或1,2-丙二醇；以甘油的摩尔数为基准，乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸丁酯的量为3-6摩尔当量。
11.一种制备式(3)化合物的方法，
其中，
R1、R2、R3和R4独立地是氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基、芳基或烷芳基，各自任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、卤素原子、硫、硅和磷；
a为0或1-12的整数；
b为0或整数；和
R5选自下组：聚合多元醇、羟基官能化的表面、硅烷、硅氧烷、硅烷醇，或具有下式的烃基，
其中，c为0或1，R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基、芳基或烷芳基，各自任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、卤素原子、硫、硅和磷；
该方法包括：
a)提供包含以下组分的反应混合物：
i.以化合物(4)的摩尔数为基准，大于或等于2.5摩尔当量的下式(2)的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4和a按上面定义，和
ii.1摩尔当量式(4)化合物，
其中，R5和b按上面定义，和
iii.以化合物(4)的摩尔数为基准，1x10-6-5x10-3摩尔当量的酸催化剂；和
b)使化合物(2)和(4)反应，
其中，按GC-MS测量，小于5％化合物(2)发生酯化或酯交换反应。
12.如权利要求11所述的方法，该方法还包括去除水。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
通过将中和剂加入到所述反应混合物中来中和酸催化剂，所述中和剂包括：金属氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属氢氧化物或阴离子交换树脂；和
接着，从中和的反应混合物中分离化合物(3)。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，以化合物(4)的摩尔数为基准，提供1x10-6-1x10-4摩尔当量酸催化剂。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过蒸馏从反应混合物中分离化合物(3)，其中，所述分离在未中和或去除酸催化剂的条件下进行。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，以化合物(4)的摩尔数为基准，提供1x10-5-1x10-4摩尔当量酸催化剂。
17.如权利要求11所述的方法，其特征在于，酸催化剂包括固体载体，其包含与固体载体共价键合的磺酸基团，所述固体载体包括交联的苯乙烯-二乙烯基苯树脂。
18.如权利要求11所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量至少95％化合物(4)转化为化合物(3)。
19.如权利要求11所述的方法，其特征在于，化合物(2)是乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸丁酯。
20.如权利要求11所述的方法，其特征在于，化合物(4)是甘油或1,2-丙二醇。
21.如权利要求11所述的方法，其特征在于，化合物(2)是乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸丁酯；化合物(4)是甘油或1,2-丙二醇；以甘油的摩尔数为基准，乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸丁酯的量为3.5-6摩尔当量。
22.一种制备乙酰丙酸或它们的酯的环状缩酮的方法，该方法包括：
a.提供包含以下组分的反应混合物：
i.甘油，
ii.以甘油摩尔数为基准，2.5-6摩尔当量选自下组的乙酰丙酸烷基酯：乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸丁酯，和
iii.以甘油摩尔数为基准，1x10-6-1x10-3摩尔当量选自下组的酸催化剂：硫酸、氨基磺酸和磺酸；
b.收集乙酰丙酸或其酯的环状缩酮；
其中，按GC-MS测量，小于5％乙酰丙酸烷基酯发生酯化或酯交换反应。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：在收集环状缩酮之前，
加热所述反应混合物至80-140℃；
调节该反应混合物压力至10-50托；
将包含水、乙酰丙酸酯和乙醇的共蒸馏物蒸馏10-60分钟；和
通过蒸馏去除过量的乙酰丙酸酯。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，乙酰丙酸烷基酯是乙酰丙酸乙酯，温度为90-120℃。
25.如权利要求23所述的方法，该方法进一步包括在蒸馏之前向反应混合物加入中和剂，所述中和剂包括金属氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属氢氧化物、阴离子交换树脂。
26.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于2％化合物(2)发生酯化或酯交换反应。
27.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于1％化合物(2)发生酯化或酯交换反应。
28.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在等于或小于2小时的时间内，至少95％化合物(4)转化成化合物(3)。
29.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在进行20分钟反应之后，至少98％化合物(4)转化成化合物(3)。
30.如权利要求11所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于2％化合物(2)发生酯化或酯交换反应。
31.如权利要求11所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于1％化合物(2)发生酯化或酯交换反应。
32.如权利要求11所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在等于或小于4小时的时间内，至少95％化合物(4)转化成化合物(3)。
33.如权利要求17所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在进行20分钟反应之后，至少98％化合物(4)转化成化合物(3)。
34.如权利要求22所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于2％乙酰丙酸烷基酯发生酯化或酯交换反应。
35.如权利要求22所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于1％乙酰丙酸烷基酯发生酯化或酯交换反应。
36.如权利要求22所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在等于或小于2小时的时间内，至少95％甘油转化成乙酰丙酸的环状缩酮或者它们的酯。
37.如权利要求22所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在进行20分钟反应之后，至少98％甘油转化成乙酰丙酸的环状缩酮或者它们的酯。
38.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述酸催化剂是硫酸或氨基磺酸。
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