CN104395273A - 维生素k的前药 - Google Patents

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马塞尔·桑德贝格
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Abstract

本发明涉及维生素K2的前药，特别是MK-7的前药，其中二酮转化为单取代或二取代的酯型衍生物。这些化合物显示出在血浆中产生MK-7。

Description

维生素K的前药
技术领域
本申请涉及维生素K2的新的前药(prodrug，药物前体)以及用于合成这些前药的工艺。这些前药可用作营养食品，例如食物的强化(fortication)或仅在补充剂中，或可用于药物，用于各种已知的受益于维生素K2的给药的病况的治疗。
背景技术
维生素K指一组亲脂性和疏水性维生素，其被某些蛋白质的翻译后修饰(post-translational modification)需要，大多为凝血需要。化学上，它们为2-甲基-1,4-萘醌衍生物。
维生素K不是单一化合物，而是一系列相关的同系物(homologues)。维生素K1称为叶绿醌且具有系统名称为全-E-2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基十六-2-烯基)萘-1,4-二酮。
维生素K2为基于萘醌结构的不同分子和不同长度类异戊二烯链(isoprenoid link)的混合物。化合物MK-7(即7异戊二烯基团)描述如下，但维生素的其他的组分具有不同数量的类异戊二烯连接。甲基萘醌类具有由全-E-聚戊烯(聚异戊二烯，polyprenyl)残留组成的侧链；通常它们命名为MK-n，其中n规定类异戊二烯重复单元的数量。n的最小值为2。
MK-7
尽管维生素K2以低浓度天然存在于各种发酵食品如奶酪中，且可在肠中由细菌小程度产生，但其作为膳食补充的使用可有利于许多种群。维生素K2可通过黄豆发酵产生，但由于从天然来源分离维生素复杂且维生素含量低，其仍为令人关注的合成目标。此外，合成允许特定甲基萘醌类的制备而不是不同甲基萘醌类的混合物的分离。
许多个体已合成形成维生素K2的部分或其组分的甲基萘醌类化合物。甲基萘醌类的第一次合成，由Isler等人，Helv.Chim Acta 1958,41,786-807报道，采用了非立体特异性方法(nonstereospecific approach)。Tso和Chen,J Chem Res 1995,104-105描述了维生素K的一步合成法，尽管他集中于萘醌环的形成而不是分子的侧链。他的化学涉及3-取代的异苯并呋喃酮与乙烯基砜的反应以形成萘醌环结构。
Suhara等人，Bioorg Med Chem Lett 17,(2007)1622-1625，描述甲基萘醌类类似物的各种合成，其中末端甲基转化为羟基、醛基或酸基。
Naruta,J Org Chem 1980,45,4097-4104，描述一些维生素K2类似物的合成，其采用三烷基烯丙基锡烷化学(trialkylallylstannane chemistry)以将预形成的侧链键连到萘醌基团。
本发明人事先设计用于形成MK-7和其它甲基萘醌类的合成策略，其涉及在制造工艺中关键中间体的合成(WO2010/035000)。该工艺能够形成大合成量的维生素K2，其此前不能够以现有技术实现。
但是，本发明人已认识到，维生素K2对氧和光不稳定。含有维生素K2的组合物分解。类异戊二烯链中的双键的外消旋化导致无活性的维生素K2类似物且这些双键显然易于氧化。另外，二酮自身也易于氧化。
本发明人已认识到，维生素K2的有用的前药可从维生素K2的单取代或二取代的衍生物制备，例如单酯或二酯衍生物，其中萘醌环的酮官能团受保护。单取代或二取代维生素K2类似物能够经受在体内水解和氧化以释放当量的甲基萘醌类类型结构。此外，单取代或二取代化合物比维生素自身在溶液中更稳定，并且因此具有更长的保质期。甚至设想，这些化合物也可提高活性成分的生物利用度。由于本发明化合物上取代基的性质可定制，或许以包含极性官能团，化合物的溶解度曲线可被操纵。通过使得分子比当量的甲基萘醌类更可溶，设想维生素K2的生物利用度可提高。
另外，本发明的化合物可提供持续剂量的维生素K2化合物，其允许“每日一次”类型产品的产生。由于前药随时间分解以供给相应的MK-n化合物，所以持续释放类型配方是可行的。
发明内容
因此，从一方面看，本发明提供式(I)的化合物
其中各R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3、-SO2R4、-COOH、-COOC1-6烷基、-CON(R2)2、COAr、-COC1-6烷基基团；-CO(CH2)pCOOR3、CO(CH2)pCON(R2)2或-CO(CHR6)pN(R5)2，其中至少一个R基团不为氢且其中两个R基团均不为COCH3；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、OPh、O苄基(Obenzyl)、OC1-6-烷基或氧代基(oxo)，使得P原子的化合价为3或5；
各R2基团独立地为氢或C1-6-烷基；
R3为H、C1-6-烷基、Ar、或(CH2)pAr；
R4为OH、C1-6烷基、Ph、CF3、或甲苯基；
各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基；
各R6为H或C1-6烷基；
任一C1-6-烷基基团可选择地由选自-OR2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
各Ar为可选地取代的苯基或萘基，所述的取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal3、(其中Hal为卤化物)、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
各p为1至4；
并且n为3至8；或者它们的盐或溶剂化物。
或者看，本发明提供式(I)的化合物
其中各R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3、-SO2R4、-COOH、-COOC1-6烷基、-CON(R2)2、COAr、或-COC1-6烷基基团，优选-COC2-6烷基基团；其中至少一个R基团不为氢；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、OPh、O苄基、OC1-6-烷基或氧代基，使得P原子的化合价为3或5；
各R2基团独立地为氢或C1-6-烷基；
任一C1-6-烷基基团可选地由选自-OR2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
各R4为OH、C1-6烷基、Ph、CF3、或甲苯基；
各Ar为可选地取代的苯基或萘基，所述的取代基为C1-6烷基；
并且n为3至8；或者它们的盐或溶剂化物。如果两个R基团都不为COCH3是优选的。
从另一方面看，本发明提供包含以上定义的式(I)或式(Ib)的化合物的营养食品或药物组合物，特别用于口服给药。
从另一方面看，本发明提供如上述定义的式(I)或式(Ib)的化合物在医药中的使用。
从另一方面看，本发明提供上述定义的化合物用于治疗与维生素K2相关的病况的用途，如用于骨质疏松症和心血管系统如动脉硬化病况的治疗。
从另一方面看，本发明提供治疗与维生素K2相关的病况的方法，其包括对需要其的患者施用有效量的如上述定义的式(I)的化合物。
具体实施方式
本发明的化合物优选为MK-6、MK-7或MK-8的类似物，即n为4至6。MK-9也为一种选择，并且因此n＝7。最优选，它们为MK-7的类似物并且n为5。因此优选的是如果萘醌环上2位上长链类异戊二烯为
化合物可为式(I)的单取代或二取代类似物。因此，两个R基团都不可为氢。其中本发明的化合物为单取代的，取代基可存在于萘醌环上的任一酮位(1或4位，其中1-位为相邻的类异戊二烯链和4-位相邻的甲基基团)。但是优选，如果本发明的化合物为二取代的。尽管一个R基团可为乙酸酯，但优选如果两个R基团不为乙酸酯(从而在1和4位形成-OCOCH3)。
式(I)的化合物采用的取代基基团R为相同或不同在本发明的范围内，然而，优选如果这些为不同。其中R基团不为相同的化合物的使用已被发现提供有价值的性质，尽管更难以合成制造。特别地，这些化合物可在体内生物可利用度更高。双取代分子(其中R不为H)但其中两个R基团不相同的使用为优选的。双取代的化合物通常更稳定。
但我们惊奇地发现，在单取代类似物(其中一个R为H)情况下，在单取代化合物和它对应的MK-n化合物之间可存在协同作用。单取代化合物可分解为它的MK-n类似物。随后希望相对不稳定的MK-n化合物会迅速分解。但是我们没有观察到这样。似乎有式(I)的单取代化合物和对应的MK-n类似物之间的协同作用的类型，由此MK-n化合物通过单取代化合物的存在而对分解稳定。
因此本发明进一步提供包含上述式(I)的单取代化合物(即其中一个R基团为H)和MK-n化合物的组合物，理想地，组合物，例如营养食品或药物组合物，包含对应于式(I)的单取代化合物的MK-n化合物。特别地，组合物可包含MK-7和其中n为5的式(I)的单取代化合物。
在一个实施方式中，至少一个R为含磷的-P(R1)y基团，即，这样O原子键合到磷原子。磷原子可在其3或5价态，优选5价态。其中P为5价，y为3并且一个R1基团代表氧代基(oxo)，从而形成P＝O基团。因此优选的P基团为P(O)(R7)2，其中各R7为C1-6-烷基、卤素、OH、或OC1-6烷基。理想地，该基团为PO(OH)2。在另一个实施方式中，其可为P(＝O)OC1-6烷基)2如P＝O(OEt2)。
其中P原子为3价态，y为2并且R1不应为氧代基。R1优选为OH、C1-6-烷基或OC1-6-烷基。特别优选，3价基团为-P(OC1-6-烷基)2或P(OH)2。
在可选的优选实施方式中，本发明的化合物为单酯或二酯。优选的酯基团为乙酯或苯酯。酯和含磷的-P(R1)y基团的组合为进一步优选的选择。
进一步优选的选择为单碳酸酯或二碳酸酯或氨基甲酸酯的使用，即其中R基团为-COOH或-COOC1-6烷基或者其中R基团为CON(R2)2。
进一步优选实施方式为硫酸盐或其衍生物的使用，即其中R为SO2R4。R4优选OH或代表甲基或甲苯基(从而形成甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)。
在本发明的任一实施方式中，R2基团优选为氢。因此任何氨基基团优选为NH2。
我们还发现，优选使用式-CO(CHR6)pN(R5)2的R基团。R6优选为H或C1-6烷基如C1-4烷基基团。至少一个R5优选为H。其他的R5优选为保护基团如Boc(叔丁氧羰基)。下标p优选为1或2。因此优选的基团为-CO(CHR6)1/2NH(R5)，其中R5为对氨基的保护基团，例如Boc，并且R6为H或C1-6烷基基团。
-CO(CH2)pCOOR3的使用为进一步优选的选择，特别地其中R3为H。在该实施方式中下标p可优选为1-3。
Ar优选为Ph或4-CF3-Ph-。
其中本发明的化合物包含烷基链，例如作为酯的部分或作为氨基基团的部分，该烷基链可包含选自-OR2、N(R2)2、或COOR2的取代基。因此该取代基对分子提供极性且有助于其溶解在体内。如果存在，优选应该存在一个这样的基团。优选，基团应为OH。优选不存在这样的取代基。
然而，在进一步优选的实施方式中，本发明的化合物包含至少一个在OR位的酯OCO-。该酯优选不为乙酸酯。优选的化合物为式(Ia)
其中各R独立地为H、其中y为2或3的-P(R1)y基团、COAr、-COC2-6烷基基团；-CO(CH2)pCOOH；或-CO(CHR6)pN(R5)2，其中至少一个R基团不为氢且优选R基团不同；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、OPh、O苄基、OC1-6-烷基或氧代基，这样P原子的化合价为3或5；
各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
任一C1-6-烷基基团可选择地由选自-OR2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
各Ar为可选择地取代的苯基或萘基基团，所述的取代基为C1-6烷基CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
各p为1至4；
并且n为4至7；或者它们的盐或溶剂化物。
本发明优选的化合物为式(II)至式(IV)：
其中n为3至8，如4至7，优选4至6；
或这些化合物的单取代类似物。
进一步优选的化合物为式(V)的那些
其中一个R独立地为氢、其中y为2或3的-P(R1)y基团；-CO(CH2)pCOOH；或-CO(CHR6)pN(R5)2；
并且一个R为COAr或-COC1-6烷基基团；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、OPh、O苄基、OC1-6-烷基或氧代基，这样P原子的化合价为3或5；
各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
各Ar为可选地取代的苯基或萘基基团，所述的取代基为C1-6烷基CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
各p为1至4；
并且n为4至7；或者它们的盐或溶剂化物。
惊奇地发现，本发明的化合物比它们的相对应的二酮维生素K2类似物具有更长的保质期。不希望局限于理论，可以设想要求的化合物更不易被氧化。
然而很重要的是，OR基团在体内能够水解和氧化，以产生天然(native)MK-n类似物和因此维生素K2型结构。要求的结构全以易水解的酯型键为基础。
合成
本发明的化合物可由对应的甲基萘醌类化合物，例如MK-7合成。用作起始材料的甲基萘醌类化合物可按照包括在此以供参考的WO2010/035000的实验计划制备。天然存在的维生素K2也可在此使用。因此应理解，起始甲基萘醌类反应物可包含不同MK-n化合物(其中n为链长度)的混合物。天然存在的维生素K2由不同长度的链形成。
因此本发明包括组合物，其中有n值变化的如上述定义的式(I)的化合物的混合物，例如包含式(I)的MK-6、MK-7和MK-8类似物的混合物。
在环的酮官能团上的酯基团的并入可通过在例如酐和锌如Ac2O/Zn的存在下处理实现。碱如醋酸钠的存在也有助于合成。使用的其他的酐包括，尤其是，丙酸酐等。一般计划(方案，protocol)概括在方案1中
磷化合物的合成可通过按照方案2中的计划实现：
这样，萘醌环可采用方便的还原剂(不影响类异戊二烯链中的立体化学)还原，且然后与，例如POCl3反应。采用简单化学，萘醌的还原还允许上述提及的硫酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的形成。一旦在环上创建相对亲核的羟基基团，那么对本领域技术人员，采用熟知的亲核取代反应与标准亲电试剂，已知化学的所有方式变得可用。
单取代化合物的形成通过二取代化合物的选择性水解方便地实现。发现毗邻类异戊二烯链的OR基团比毗邻甲基基团的OR基团水解更快。那允许选择性水解发生且因此允许单取代型结构的形成。
如果所需的单取代包含环上4-位的酯基团(毗邻的类异戊二烯链)，其可通过在酯化作用(或其他添加)中仔细地控制类型工艺实现。4-位酮基团上酯化略快于1-位上基团。因此，采用反应物的化学计量量可促进4-位上的单取代。
应理解，OR基团可在最终分子合成完成前添加。特别地，本发明人之前教导了维生素K2的制造的工艺，其依靠Kumada或Suzuki化学以将类异戊二烯链偶联到萘醌环。在此可采用那种化学。
WO2010/035000中优选，如果MK-7的7单元类异戊二烯链通过将十异戊二烯醇偶联到携带2-类异戊二烯单元的萘醌形成。该工艺中关键中间体可在偶联至十异戊二烯醇(pentaprenol)之前用本发明的OR基团提供。因此合成中关键中间体为式(VII)的：
其中R如上述定义。为了将该化合物偶联到十异戊二烯醇类型结构，转换羟基为更好的离去基团，特别是卤素基团，是有用的。因此本发明的进一步方面涉及式(VI)的化合物：
其中Hal为卤化物，特别是溴化物且R如上述所定义。
本领域技术人员将能够想出各种程序以引入必要的R基团到式(I)的化合物上。例如，本领域技术人员可按照方案3中的想法：
在该方案中，单取代的萘醌与七成员类异戊二烯链偶联并且然后更远的羧基偶联到游离的羟基。因此应理解，在这里本领域技术人员有许多可用的选择。
式(I)的化合物也可以盐存在。式(I)的化合物的盐为那些盐，其中抗衡离子为药学上可接受的。但是药学上不可接受的酸和碱的盐也可找到用途，例如，在药学上可接受的化合物的制备或提纯中。所有的盐，不论药学上是否可接受，都包括在本发明的范围内。
药学上可接受的盐定义为包含治疗活性的非毒性酸加成盐形式，从而根据式(I)的化合物能够形成。所述盐可通过用合适的酸处理根据式(I)的化合物的碱形式获得，该合适的酸，例如无机酸，例如例如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸(环拉酸，cyclamic acid)、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸。
相反地，所述酸盐形式可通过以适当的碱处理转化为游离的碱形式。
根据式(I)的含酸性质子的化合物还可通过以适当的有机和无机碱处理，转化为其有治疗活性的非毒性的碱盐形式。适当的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱金属和碱土金属的盐，特别是锂、钠、钾、镁和钙的盐，有机碱的盐，例如苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、羟基胺盐，和与氨基酸的盐，例如精氨酸和赖氨酸。
相反地，所述碱盐形式可通过以适当的酸处理，转化为游离的酸形式。
式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐形式为优选的式(I)的化合物的药学上可接受的盐形式。
本发明还包括式(I)化合物的溶剂化物。术语溶剂化物包含碱化合物的溶剂加成形式以及其药学上可接受的盐，其为式(I)的化合物能够形成的。这样的溶剂加成形式的实例为，例如水合物、醇化物等。
应用
维生素K2和因此MK-7已很好的证明治疗应用，并且本发明生产的维生素K2的前药适合维生素K2的所有已知的治疗应用。其还可用作食物补充剂或在任何营养药物产品，例如作为维生素补充剂。
维生素K2用药可协助治疗的病况包括骨质疏松症和骨相关病症，一般来说心血管健康，如动脉硬化、心肌梗塞、血管钙化、糖尿病，男性不育症、与炎症有关的病况等。
本发明的化合物可单独或者与一种或多种药物在如下中使用：疾病或式(I)化合物可有效用的病况的风险的治疗、预防、控制、改善、或降低。
因此形成的化合物可采用已知的赋形剂，配制为药学上可接受的组合物或营养学上可接受的组合物。本发明的化合物还可与其他活性药剂(试剂，agent)使用于组合治疗。
虽然本发明的化合物可以块状物质(bulk substance)给药是可能的，但其优选存在为活性成分在于药物制剂中，例如，其中药剂与药学上可接受的载体/赋形剂混合，其中载体/赋形剂参照给药的预定路线和标准的药物实践选择。
术语“载体”或“赋形剂”指与活性化合物给药的稀释剂，和/或媒介物(vehicle)。本发明的组合物可包含多于一种载体的组合。这样的载体可为无菌液体，如水、盐水溶液、水性右旋糖溶液、水性甘油溶液、和油、包括石油、动物、植物或合成来源的，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液盐溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液优选用作载体，特别是用于可注射溶液。E.W.Martin，第18版，“Remington's PharmaceuticalSciences”中描述了合适的药物载体。药物载体的选择可参照给药的预定路线和标准的药物实践挑选。除了载体，药物组合物可包含如，任何合适的一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种悬浮剂、一种或多种包衣剂和/或一种或多种增溶剂。
应理解，根据本发明的使用的药物组合物可为如下的形式：口服、肠胃外、透皮、吸入、舌下、局部、植入物、鼻或经肠给药(或其他粘膜给药)的悬浮液、胶囊或片剂，其可以常规的方式采用一种或更多药学上可接受的载体或赋形剂来配制。优选口服给药，特别是片剂形式或胶囊形式。
本发明的主要优势为，如在此要求的前药比MK-7自身更具有极性(polar)。那使得化合物更容易配制且可增强其在体内的生物利用度。一些化合物甚至可为水溶的，尽管其他的化合物可至少溶解于水/乙醇混合物中。我们已经表明，本发明的化合物在体内提供长期持久的效果。在我们的大鼠模型中，我们已表明，12小时后，本发明的化合物能够提供与MK-7自身相同水平的活性成分。这使得化合物例如对一日一次给药有吸引力。
根据不同的递送系统可有不同的组合物/制剂需要。同样地，如果组合包含多于一种活性成分，那么那些成分可通过相同或不同途径给药。
本发明的药物制剂可为适于口服、粘膜和/或肠胃外给药的液体，例如，滴剂、糖浆、溶液、可注射溶液，其准备使用或通过冷冻干燥的产品的稀释制备，但优选固体或半固体如片剂、胶囊、颗粒、粉末、丸剂、栓剂、栓剂、乳膏、油膏、凝胶、软膏；或溶液、混悬、乳剂，或适于通过经皮途径或通过吸入给药的其他形式。
本发明的化合物可给药于立即释放、延迟释放、改性释放、持续释放、脉冲释放、或控制释放的应用。
在一方面，口服组合物为缓慢、延迟或定位释放的(例如，肠溶尤其是结肠释放)片剂或胶囊。
优选口服给药。本发明中用于口服组合物的有用的药学上可接受的崩解剂的实例包括，但不局限于如下，淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基钠、微晶纤维素、藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾剂组合物、含水硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。
在此有用的用于口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括，但不局限于如下，阿拉伯胶；纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、黄原树脂、藻酸盐、镁-铝硅酸盐、聚乙二醇或膨土岩。
在此用于口服组合物的药学上可接受的填充剂的实例包括，但不局限于，乳糖、脱水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素(特别是微晶纤维素)、二氢磷酸钙或无水磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。
本发明的组合物中有用的药学上可接受的润滑剂的实例包括，但不局限于如下，硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、环氧乙烷的聚合物、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠、和胶体二氧化硅。
用于口服组合物的药学上可接受的增味剂的实例包括，但不局限于，合成香料和天然芳香油如精油、花、果实(如香蕉，苹果，酸樱桃，桃)的提取物，和其中的组合，和类似的香味。它们的使用取决于许多因素，其中最重要的为将服用药物组合物的特定种群的感官可接受性。
用于口服组合物的合适的药学上可接受的染料的实例包括，但不局限于，合成和天然的染料，例如二氧化钛、β-胡萝卜素和葡萄柚果皮的提取物。
用于口服组合物的药学上可接受的甜味剂的合适的实例包括，但不局限于，阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甜蜜素、木糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。药学上可接受的缓冲剂的合适实例包括，但不局限于，柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、氧化镁、碳酸钙和氢氧化镁。
药学上可接受的表面活性剂的合适的实例包括，但不局限于，月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯。
药学上可接受的防腐剂的合适的实例包括，但不局限于，各种抗菌剂和抗真菌剂，如溶剂，例如乙醇、丙二醇、苄醇、氯丁醇、季铵盐、和对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)。
药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的合适的实例包括，但不局限于，乙二胺四乙酸(EDTA)、硫脲、生育酚、丁基羟基茴香醚。
式(I)的化合物，除其他外，在骨质疏松症、癌症、糖尿病、男性不育症或心血管疾病的治疗中具有效用。化合物也可用作维生素补充剂或用于任何其它已知的维生素K2应用中，例如注入新生婴儿以帮助血液凝结。
取决于给药的目的，本发明的化合物可一日一次、一日两次、更频繁或更不频繁服用，优选一日一次。特别优选的是，MK-7的类似物可一日一次给药，而其他甲基萘醌类如MK-4的类似物不可一日一次给药。
剂量和给药频率还将取决于讨论的用途，例如临床用途或通过补充剂。20至250微克/日的剂量适合作为食物补充剂。120-1200微克/日的剂量可适合作为药物产品。
特别地，本发明的化合物可用于食物强化，例如纳豆(natto)。
存在化合物的更进一步的主要优势为，它们可在任意时间服用。传统的维生素K2与进餐服用，由于伴随着脂肪增强维生素K2在体内的生物利用度消耗它们。但是，许多消费者不记得进餐服用产品或者可能与如几乎没有脂肪的早餐进餐食用维生素K2补充剂。因此在这些消费者中，维生素K2补充剂的生物吸收降低。
因为给药该化合物没有脂肪的添加剂的要求，所以本发明的化合物更少地取决于脂肪的存在，且提供任何时间或与早餐一起服用的能力。
现在将参考下列非限制的实施例进一步描述本发明。
在下列的实施例中：
实施例1
2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1,4-二酮(2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyloctacosa-2,6,10,14,18,22,26-heptaen-1-yl)-3-methylnaphthalene-1,4-dione)(1.00g，1.34mmol)、苯甲酸酐(6.00g，26.52mmol)、NaOAc(0.134g，1.64mmol)和Zn粉(0.31g，4.74mmol)一起加入并加热至140℃。在140℃下1h后，反应混合物冷却至室温(r.t.)并且用THF(40mL)稀释。加入Et2NH(20mL)并且反应混合物另搅拌一小时，随后加入庚烷(50mL)。过滤获得的混合物且减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到0.58(50％)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基-二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基二苯甲酸酯，为暗黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(t，J＝7.8，4H)、7.80–7.65(m，4H)、7.62–7.52(m，4H)、7.44–7.36(m，2H)、5.18–5.00(m，7H)、3.60–3.38(m，2H)、2.31(s，3H)、2.12–1.85(m，23H)、1.66(s，3H)、1.63–1.47(m，22H)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ166.51、143.06、142.86、136.49、135.36、135.15、135.12、134.04、134.02、133.95、131.46、130.90、130.64、129.42、129.39、129.02、128.95、127.49、126.76、126.63、126.53、124.64、124.64、124.46、124.25、121.78、121.57、121.40、39.97、39.95、39.84、27.38、27.38、27.00、26.96、26.94、26.91、26.79、25.91、25.91、17.90、16.57、16.57、16.26、16.24、16.22、13.45。
MS：C60H74NO4计算的m/z[M+Na]+：881.5485；发现：881.4
实施例2
LiOH.H2O(1.84g，443.8mmol)加入到在THF(75mL)和水(20mL)的混合物中的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基二苯甲酸酯(2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyloctacosa-2,6,10,14,18,22,26-heptaen-1-yl)-3-methylnaphthalene-1,4-diyl dibenzoate)的溶液中。得到的溶液在超声浴中脱气5min且在50℃搅拌20h，随后加入3MHCl(溶液)直到pH为2。得到的混合物用EtOAc(2 x 250mL)萃取。将有机层合并、干燥(Na2SO4)、过滤，且在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)纯化，得到2.30g(50％)2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯(A)和1.18g(25％)3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-2-甲基萘-1-基苯甲酸乙酯(B)。
MS：C53H70NO3计算的m/z[M+Na]+：777.5223；发现：777.5
产物A的NMR数据
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.39(d，J＝8.0，2H)、8.21-8.12(m，1H)、7.75–7.56(m，2H)、7.51(t、J＝7.7，2H)、7.43–7.38(m，2H)、5.21–5.05(m，7H)、3.44(s，2H)、2.21(s，3H)、2.17–1.93(m，25H)、1.71(s，3H)、1.69–1.54(m，21H)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ166.15、147.19、138.20、135.31、135.17、135.14、135.10、134.00、133.96、131.44、130.65、130.43、129.56、128.91、128.69、126.28、126.13、125.24、124.64、124.50、124.43、124.24、124.14、121.82、121.63、121.18、117.55、39.94、39.85、27.37、26.97、26.93、26.90、26.77、25.90、17.89、16.55、16.23、16.21、12.14。
产物B的NMR数据
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝7.6，2H)、8.15–8.10(m，1H)、7.69(t，J＝7.3，2H)、7.57(t，J＝7.6，2H)、7.43–7.36(m，2H)、5.18–5.03(m，7H)、3.48(s，2H)、2.29(s，3H)、2.16–1.90(m，25H)、1.85(s，3H)、1.68(s，3H)、1.61–1.51(m，18H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ165.34、147.92、139.02、138.07、135.78、134.99、134.93、134.92、134.89、133.72、131.24、130.39、129.37、128.75、126.35、126.27、124.93、124.45、124.31、124.23、124.15、123.52、121.82、121.26、120.69、120.05、39.77、39.75、39.72、39.68、26.80、26.76、26.73、26.70、26.67、26.38、25.71、17.70、16.40、16.13、16.04、16.03、13.61。
实施例3
2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯(2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyloctacosa-2,6,10,14,18,22,26-heptaen-1-yl)-4-hydroxy-3-methylnaphthalen-1-yl benzoate)(0.21g，0.28mmol)溶于CH2Cl2(10mL)且冷却至0℃。向该溶液加入氯磷酸二乙酯(diethyl chlorophosphate)(60μL，0.42mmol)和Et3N(59μL，0.42mmol)。反应混合物在室温下搅拌20h，随后在减压下除去溶剂。将粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到70mg(29％)的4-((二乙氧基磷酰基)氧)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯，为无色油状。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝8.0，2H)、8.21(d，J＝8.5，1H)、7.70–7.64(m，2H)、7.55(t，J＝7.7，2H)、7.48(t，J＝7.6，1H)、7.44–7.35(m，1H)、5.17–4.99(m，7H)、4.28–4.07(m，4H)、3.45(d，J＝25.3，2H)、2.49(s，3H)、2.12–1.86(m，24H)、1.66(s，3H)、1.63–1.52(m，21H)、1.28(t，J＝7.1，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ165.26、142.90、142.81、142.14、142.12、136.49、135.32、135.13、135.11、135.10、135.07、133.97、131.41、131.06、131.03、130.58、129.37、128.92、126.98、126.98、126.93、126.87、126.84、126.56、126.53、126.22、124.62、124.48、124.41、124.21、122.94、121.31、121.28、64.97、64.91、39.94、39.93、39.84、27.39、26.98、26.93、26.91、26.90、26.88、26.82、25.89、17.87、16.56、16.36、16.29、16.21、16.21、16.19、14.07。
MS：C57H79O6P计算的m/z[M+Na]+：913.5512；发现：913.5
实施例4
3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-2-甲基萘-1-基苯甲酸酯(3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyloctacosa-2,6,10,14,18,22,26-heptaen-1-yl)-4-hydroxy-2-methylnaphthalen-1-yl benzoate)(0.2g，0.26mmol)溶于CH2Cl2(10mL)且冷却至0℃。向该溶液加入氯磷酸二乙酯(57μL，0.40mmol)和Et3N(56μL，0.40mmol)。反应混合物在室温下搅拌20h，随后在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到0.184g(79％)的4-((乙氧基(((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基-二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)氧基)磷酰基)氧基)-3-乙基-2-甲基萘-1-基苯甲酸酯，为无色油状。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35–8.29(m，2H)、8.28–8.18(m，1H)、7.77–7.63(m，2H)、7.64–7.51(m，2H)、7.52–7.36(m，2H)、5.24–4.93(m，7H)、4.37–4.06(m，4H)、3.82–3.64(m，2H)、2.26(s，3H)、2.13–1.86(m，24H)、1.78(s，3H)、1.66(s，3H)、1.61–1.52(m，18H)、1.34(t，J＝7.1，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ164.82、142.51、142.42、142.34、142.32、136.19、135.30、135.08、135.06、135.04、133.99、131.38、130.53、130.41、130.36、129.30、128.96、127.76、127.74、126.73、126.71、126.68、126.68、126.67、126.61、126.07、124.60、124.47、124.41、124.21、123.19、122.00、121.03、64.97、64.91、39.91、27.26、26.96、26.91、26.89、26.86、25.87、17.86、16.61、16.34、16.27、16.19、13.45。
MS：C57H79O6P计算的m/z[M+Na]+：913.5512；发现：913.5
实施例5
N-Boc-Gly-OH(86mg，0.40mmol)，DMAP(57mg，0.47mmol)和DCC(97mg，0.47mmol)加入到在CH2Cl2(6mL)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯(0.20g，0.26mmol)溶液中。反应混合物在室温下搅拌20h，随后用Et2O(20mL)稀释混合物。该有机溶液然后用5％柠檬酸(15mL)和浓盐水(brine)(10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，并且在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到0.12g(50％)的4-(((叔-丁氧羰基)甘氨酰)氧)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝7.8，2H)、8.11(d，J＝7.8，2H)、7.75–7.64(m，2H)、7.50–7.37(m，3H)、5.18(s，1H)、5.15–5.00(m，7H)、4.43–4.30(m，2H)、3.54–3.34(m，2H)、2.27(s，3H)、2.13–1.87(m，24H)、1.70(s，3H)、1.61–1.53(m，21H)、1.48(s，9H)。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δ171.39、165.03、155.86、142.81、142.25、136.40、135.15、133.82、133.71、131.24、130.64、130.41、130.20、129.36、129.11、128.74、128.48、127.02、126.17、124.43、124.00、121.55、120.98、80.39、42.46、39.75、39.73、39.71、39.62、28.34、27.11、26.79、26.74、26.72、26.70、26.69、26.60、25.70、17.69、16.37、16.01、13.19。
MS：C60H81NO6计算的m/z[M+Na]+：934.5962；发现：934.6
实施例6
N-Boc-Val-OH(78mg，0.36mmol)，DMAP(53mg，0.43mmol)和DCC(89mg，0.43mmol)加入到在CH2Cl2(10mL)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯(0.18g，0.24mmol)溶液中。反应混合物在室温下搅拌20h，随后混合物用Et2O(20mL)稀释。该有机溶液然后用5％柠檬酸(15mL)和浓盐水(10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，并且在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到73mg(32％)的4-(((叔-丁氧基羰基)缬氨酰基)氧基)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1-基苯甲酸酯(4-(((tert-butoxycarbonyl)-L-valyl)oxy)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyloctacosa-2,6,10,14,18,22,26-heptaen-1-yl)-3-methylnaphthalen-1-yl benzoate)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝7.7，2H)、8.10(d，J＝7.7，2H)、7.72–7.63(m，1H)、7.62–7.54(m，1H)、7.49–7.35(m，3H)、5.20–5.01(m，8H)、4.76–4.65(m，1H)、3.57–3.34(m，2H)、2.63–2.50(m，1H)、2.27(s，3H)、2.11–1.87(m，24H)、1.66(s，3H)、1.64–1.52(m，21H)、1.48(s，9H)1.17–1.08(m，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.26、170.01、158.89、142.77、141.70、141.70、135.85、135.30、133.89、133.89、133.85、132.78、132.42、130.20、129.55、129.38、129.10、128.01、127.70、127.40、127.38、127.30、125.34、125.30、125.22、123.40、123.26、123.21、122.99、79.11、72.57、57.94、38.72、38.70、38.59、29.92、27.33、26.86、25.75、25.71、25.69、25.66、25.58、24.67、18.82、16.65、15.33、14.99、12.29。
MS：C63H87NO6计算的m/z[M+Na]+：976.6431；发现：976.5
实施例7
2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1,4-二酮(324mg，0.50mmol)，丙酸酐(7.50mL，80mmol)，NaOAc(50mg，0.60mmol)和Zn粉(100mg，1.55mmol)一起加入且加热至130℃。反应混合物搅拌30分钟。冷却至室温后，反应混合物倒入水中并用CHCl3(x2)萃取，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到250mg(66％)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基二丙酸酯，为黄色油状。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76–7.55(m，2H)、7.55–7.33(m，2H)、5.09(dt，J＝5.4，3.7，7H)、3.39(d，J＝4.7，2H)、2.77(qd，J＝7.6，5.3，4H)、2.22(s，3H)、2.15–1.82(m，24H)、1.76(s，3H)、1.67(s，3H)、1.58(d，J＝5.9，18H)、1.37(td，J＝7.6，6.1，6H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.06、172.64、136.40、135.38、135.11、131.45、126.44、126.35、124.60、124.44、124.13、121.56、121.38、77.65、77.23、76.81、39.94、39.80、27.74、27.21、27.02–26.89、26.80、25.92、17.90、16.59、16.24、13.26、9.63。
MS：C52H74O4计算的m/z[M+Na]+：785.55；发现：785.7
实施例8
LiOH.H2O(2.35g，56mmol)加入到在THF(100mL)和H2O(25mL)混合物中的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基二丙酸酯(5.59g，7.0mmol)溶液中。得到的溶液在超声浴中脱气5分钟并且在50℃下搅拌20h，随后加入3M HCl(aq)直到pH为3。得到的反应混合物用EtOAc(2x 250mL)萃取。将有机层合并、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到2.23g(45％)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(A)和1.48g(30％)的3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-2-甲基萘-1-基丙酸酯(B)。
MS：C49H70O3计算的m/z[M+Na]+：729.52；发现：729.5
产物A的NMR数据
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07–8.01(m，1H)、7.61–7.56(m，1H)、7.44–7.38(m，2H)、5.15–4.98(m，8H)、3.43–3.28(m，2H)、2.80(q，J＝7.6，2H)、2.27(s，3H)、2.14–1.88(m，24H)、1.76(s，3H)、1.66(s，3H)、1.61–1.52(m，18H)、1.36(t，J＝7.6，3H)。
产物B的NMR数据
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝7.4，1H)，7.60(d，J＝7.5，1H)，7.45–7.36(m，2H)、5.28–5.20(m，1H)、5.17–4.99(m，7H)、3.51(d，J＝6.8，2H)、2.76(q，J＝7.5，2H)、2.23(s，3H)、2.18–1.90(m，24H)、1.85(s，3H)、1.66(s，3H)、1.63–1.48(m，18H)、1.38(t，J＝7.6，3H)。
实施例9
2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(0.14g，0.20mmol)溶于CH2Cl2(6mL)且冷却至0℃。向该溶液加入氯磷酸二乙酯(43μL，0.30mmol)和Et3N(42μL，0.30mmol)，且反应混合物在室温下搅拌20h，随后在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到50mg(46％)的4-((二乙氧基磷酰基)氧基)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1-基丙酸酯，为黄色油状。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.2，1H)、7.60(d，J＝8.0，1H)、7.51–7.38(m，2H)、5.16–4.98(m，7H)、4.25–4.07(m，4H)、3.38(s，2H)、2.75(q，J＝7.5，2H)、2.44(s，3H)、2.09–1.90(m，23H)、1.76(s，3H)、1.70–1.62(m，3H)、1.62–1.52(m，16H)、1.35(t，J＝7.5，3H)、1.26(t，J＝7.0，6H)ppm；
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.04、142.68、141.91、136.50、135.41、135.17、135.14、135.12、135.10、131.44、130.80、126.94、126.90、126.82、126.79、126.51、126.50、126.45、126.16、124.63、124.50、124.49、124.41、124.16、122.94、121.37、121.12、4.95、64.89、39.96、39.94、39.84、32.10、27.74、27.30、26.99、26.95、26.93、26.89、25.90、22.90、17.89、16.62、16.35、16.28、16.22、16.21、14.32、14.01、9.57ppm。
MS：C53H76NO6P计算的m/z[M+H]+：843.5693；发现：843.6
实施例10
N-Boc-Val-OH(67mg，0.32mmol)，DMAP(47mg，0.38mmol)和DCC(78mg，0.38mmol)加入到在CH2Cl2(5mL)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(0.15g，0.21mmol)溶液中。反应混合物在室温下搅拌20h，随后混合物用Et2O(20mL)稀释。该有机溶液然后用5％柠檬酸(15mL)和浓盐水(10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，并且在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到54mg(28％)的3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-2-甲基-4-(丙酰氧基)萘-1-基(叔-丁氧羰基)-L-缬氨酸，为无色油状。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝4.7，1H)、7.60(d，J＝6.6，1H)、7.47–7.39(m，2H)、5.15–4.99(m，8H)、4.76–4.62(m，1H)、3.44–3.29(m，2H)、2.76(q，J＝7.5，2H)、2.60–2.48(m，1H)、2.23(s，3H)、2.11–1.90(m，24H)、1.75(s，3H)、1.67(s，3H)、1.62–1.52(m，18H)、1.47(s，9H)、1.36(t，J＝7.6，3H)、1.18(d，J＝6.8，3H)、1.10(d，J＝6.9，3H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.98、170.99、156.14、142.70)、142.56、136.51、135.40、135.16、135.13、135.11、135.09、131.43、130.55、127.18、126.63、126.51、126.44、126.39、124.63、124.49、124.43、124.16、121.53、121.32、80.30、59.13、39.96、39.94、39.83、31.14、28.62、28.55、27.75、27.23、26.99、26.95、26.93、26.89、26.87、25.90、20.04、17.89、17.65、16.61、16.25、16.22、16.21、13.47、9.61。
MS：C59H87NO6计算的m/z[M+Na]+：928.46：发现：928.7
实施例11
N-Boc-Val-OH(55mg，0.26mmol)，DMAP(37mg，0.31mmol)和DCC(64mg，0.31mmol)加入到在CH2Cl2(5mL)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(0.12g，0.17mmol)溶液中，随后混合物用Et2O(20mL)稀释。反应混合物在室温下搅拌20h。该有机溶液然后用5％柠檬酸(15mL)和浓盐水(10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，并且在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到60mg(41％)的4-(((叔-丁氧基羰基)甘氨酰)氧基)-2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1-基丙酸酯，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66–7.62(m，1H)、7.60–7.55(m，1H)、7.41–7.35(m，2H)、5.13–4.90(m，8H)、4.29(d，J＝5.1，2H)、3.25(s，2H)、2.70(q，J＝7.6，2H)、2.16(s，3H)、2.05–1.82(m，24H)、1.69(s，3H)、1.60(s，3H)、1.56–1.46(m，18H)、1.41(s，9H)、1.30(t，J＝7.6，3H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.84、168.33、157.01、142.77、142.30、142.30、136.60、136.37、135.43、135.18、135.15、135.13、135.10、131.51、131.48、130.60、127.18、126.69、126.53、126.31、124.64、124.50、124.44、124.17、121.58、121.26、80.54、39.95、39.83、28.54、27.76、27.21、27.00、26.94、26.90、26.87、25.91、17.90、16.63、16.26、16.23、13.34、9.59。
MS：C56H81NO6计算的m/z[M+Na]+：886.60；发现：886.8
实施例12
N-Boc-β-Ala-OH(57mg，0.30mmol)，DMAP(44mg，0.36mmol)和DCC(74mg，0.36mmol)加入到在CH2Cl2(10mL)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(0.14g，0.20mmol)溶液中。反应混合物在室温下搅拌20h。得到的混合物用CH2Cl2(25mL)稀释、过滤、以5％柠檬酸(15mL)和浓盐水(10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)，并且在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(庚烷：EtOAc梯度)，得到80mg(34％)的3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-2-甲基-4-(丙酰氧基)萘-1-基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸酯，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67–7.61(m，2)、7.47–7.41(m，2)、5.16–5.00(m，8H)、3.61–3.52(m，2H)、3.39(s，2H)、3.06–2.95(m，2H)、2.76(q，J＝7.5，2H)、2.21(s，3H)、2.10–1.89(m，24H)、1.75(s，3H)、1.66(s，3H)、1.61–1.54(m，18H)、1.46(s，9H)、1.36(t，J＝7.6，3H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.81、168.62、157.34、142.64、142.53、136.56、135.43、135.19、135.16、135.15、135.11、131.46、130.82、130.61、127.10、126.61、126.52、126.47、126.39、124.64、124.51、124.49、124.44、124.15、121.75、121.66、121.30、39.97、39.95、39.84、28.64、27.77、27.23、27.00、26.96、26.94、26.91、26.87、25.91、17.90、16.62、16.26、16.24、16.23、13.36、9.60。
MS：C57H83NO6计算的m/z[M+Na]+：900.61；发现：900.6
实施例13
2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1,4-二酮(0.524g，0.807mmol)、4-(三氟甲基)苯甲酸酐(0.757g，2.09mmol)、NaOAc(87.3mg，1.06mmol)和Zn粉(0.156g，2.38mmol)一起加入并加热至170℃。在170℃维持23h后，反应混合物冷却至室温并且用THF(40mL)稀释。加入Et2NH(20mL)且反应混合物另搅拌一小时，随后加入庚烷(50mL)。过滤获得的混合物且减压下除去溶剂。粗产物通过HPLC纯化，得到83.7mg(11％)的2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基双(4-(三氟甲基)苯甲酸酯)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(t，J＝8.6，4H)、7.88–7.81(m，4H)、7.76–7.65(m，2H)、7.45–7.40(m，2H)、5.17–4.98(m，7H)、3.59–3.34(m，2H)、2.31(s，3H)、2.15–1.83(m，24H)、1.65(s，3H)、1.62–1.46(m，18H)、1.24(s，3H)。
MS：C62H72F6O4计算的m/z[M+Na]+：1017.52；发现：1017.3
实施例14
2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-4-羟基-3-甲基萘-1-基丙酸酯(0.13g，0.18mmol)溶于CH2Cl2(3mL)。向该溶液加入琥珀酸酐(37mg，0.37mmol)和DMAP(45mg，0.37mmol)且反应混合物在室温下搅拌3.5h，随后获得的溶液用饱和NaHCO3(aq)萃取。水溶液相用2M HCl酸化至pH为2，然后用EtOAc萃取(2 x 100mL)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤且在减压下除去溶剂。采用在庚烷中的EtOAc的梯度，粗产物通过快速色谱纯化(见表13)，得到43mg(30％)的4-((3-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-2-甲基-4-(丙酰氧基)萘-1-基)氧基)-4-氧代丁酸)，为黄色油状。
MS：C53H74NO6计算的m/z[M+Na]+：829.54；发现：829.5
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75–7.68(m，1H)、7.64–7.57(m，1H)、7.46–7.38(m，2H)、5.15–4.97(m，8H)、3.45–3.30(m，2H)、3.10–3.00(m，2H)、2.90–2.81(m，2H)、2.80–2.68(m，2H)、2.21(s，3H)、2.12–1.85(m，23H)、1.74(s，3H)、1.66(s，4H)、1.61–1.49(m，18H)、1.35(t，J＝7.6，3H)。
实施例15
2-((2E,6E,10E,14E,18E,22E)-3,7,11,15,19,23,27-七甲基二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯-1-基)-3-甲基萘-1,4-二基二丙酸酯
维生素K2MK-7(MK:3:94，324mg，0.5mmol)、锌粉(100mg，1.55mmol)、无水醋酸钠(50mg，0.60mmol)和丙酸酐(7.5mL，80mmol)的混合物在30min内加热到130℃，冷却至室温后倒入水(100mL)中并用CHCl3(2x 50ml)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。过量的丙酸酐在减压下蒸馏除去，且将剩余的油通过快速色谱法(庚烷:乙酸乙酯95:5)进行纯化，得到250mg产量的标题化合物，为无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73-7.66(2H，m)、7.49-7.46(2H，m)、5.14-5.10(7H，m)，3.44、3.42、2.83-2.77(m，4H)、2.26(s，3H)、2.24-1.95(m，24H)、1.80(s，3H)、1.71(s，3H)、1.63-1.60(m，18H)、1.43-1.40(m，6H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ173.4、172.6、142.7、136.60、135.3、131.7、130.7、127.3、126.6、124.7、124.3、121.6、40.1、27.9、27.4、27.1、26.0、18.0、16.7、16.4、13.6、9.9
比较例
醋酸3-(3,7,11,15,19,23,27-七甲基-二十八烷-2,6,10,14,18,22,26-庚烯基)-4-羟基-2-甲基-萘-1-基酯
(在反应和检查过程中在盖罩中切断光。)
在乙酸酐(4.7mL)中的维生素K2MK-7(0.1997mg，0.31mmol)、锌(0.064mg，0.98mmol)和醋酸钠(0.0304g，0.37mmol)的混合物在N2-气氛下回流30分钟。反应混合物冷却至室温、用CH2Cl2(50ml)稀释、过滤、用水(20mL)和浓盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)，且在减压下蒸发，以产生0.160g(71％)的粗标题产物，为无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60–7.78(m，2H)、7.38–7.53(m，2H)、4.90–5.24(m，7H)、3.43(s，2H)、2.49(s，3H)、2.47(s，3H)、2.25(s，3H)、1.85–2.16(m，24H)、1.79(s，3H)、1.69(s，3H)、1.59(d，J＝5.6Hz，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.58、169.15、142.71、142.42、136.44、135.34、135.07、135.06、135.04、135.02、131.39、130.46、127.08、126.48、126.40、126.38、126.28、124.53、124.39、124.34、124.05、121.52、121.32、121.22、39.87、39.75、27.19、26.90、26.84、26.81、26.71、25.85、20.84、20.77、17.83、16.53、16.19、16.16、13.21。
MS(电喷雾)(pos)：757/758/759(M+Na)+
稳定性
如前述描述，比较MK-7与本发明的化合物的光稳定性。化合物分别溶于乙酸乙酯或MCT油、转移到玻璃小瓶(透明玻璃)，并放置在板凳上在一个光线充足的实验室(普通室内照明)。19小时或更长的光曝光后，分析样品。
以下面详述的HPLC条件，通过HPLC采用aHPLC_KB_001分析样品。
HPLC-DAD高压系统：Agilent，LC系统1100系列
分析柱：Supelcosil C-18，4.6 x 250mm，5μm
柱温：      40℃
流速：      1mL/min
进样量：    8μL
UV-检测器： 270nm/340nm
运行时间：  20min
洗脱剂系统：50％溶剂C：MeOH/水含0.1％v/v乙酸(95/5v/v)50％溶剂D：异丙醇
测试物质的结果概况列于表1和表2中。样品中MK-7和MK-7衍生物的含量已量化为色谱图中的总峰面积的％面积。结果表明，在MCT油中，在溶液中MK-7对光敏感，如24小时光曝光后观察到大约70％降解。对于MK-7的类似物，24小时的测试时间后结果几乎没有变化，因此该混合物对光曝光更稳定。在乙酸乙酯中MK-7降解甚至更快。注意到，实施例1和实施例2比二乙酰化的化合物更稳定，且实施例2a和实施例2b示出表2后讨论的协同行为。
表1：在乙酸乙酯中
结果表明，MK-7在溶液中对光敏感，如19小时的光曝光后观察到约50％降解。
表2.-在MCT油中
在该数据中注意到的令人关注的一点为，实施例2A和实施例2B的降解。如我们所注意到，这些降解给出MK-7，并且我们注意了Mk-7的随着时间的升高的水平。但是，令人惊讶的是，形成的MK-7不是自身快速的降解。通过实施例2a和实施例2b产物的存在，似乎有MK-7的稳定化。化合物一起协同起作用，从而帮助MK-7的稳定化。
实施例3-体内测试
简要程序：小鼠
随机化38-45克范围内重量的雄性小鼠C57B16，且分配到含MK-7化合物或衍生物的不同的组中。各组有四只小鼠(除了实施例2b，当只有3只小鼠进行试验时)。实验前，小鼠可以吃普通饲料自由采食。在实验当天，小鼠给药溶于乙醇中的MK-7化合物和衍生物，通过经口服管饲法(2mg/kg的MK-7等摩尔；100ul/40g鼠或玉米油中的MK-71mg/kg)。口服管饲法时，喂食，但不除去水。
口服喂食后，在四个小时收集静脉血液(300-500ul)，然后小鼠用颈椎脱臼法处死。血液收集在涂有EDTA的管中且在制备血浆前立即置于冰上。
以10,000g通过离心10min制备血浆，等分并冷冻至-20℃直至MK-7的定量。
简要程序：大鼠：
年龄6至8周和体重约180至225g的雄性大鼠。动物自由饮水禁食过夜。通过口服管饲法，给予动物测试物质，剂量为100μg/kg体重(以推荐的制剂和剂量体积)。在给药后接下来的48小时期间，在不同时间点收集血液样品(150-200μl)。
为了确定在通过口服管饲法的雄性Sprague Dawley大鼠中含MK-7的不同制剂的生物利用度。制剂均溶解于葵花油。经口服管饲法(100μg/kg体重)，约0.4ml/动物(取决于动物的体重)。每制剂6只动物。从每只动物尾静脉收集血液样品，并在给药后2和12小时转移到肝素锂管中。血浆中分析物的定量通过LC-MS-MS分析测定：分析物：血浆中的MK-7。数据为四次测量平均值(低值和高值不包括在内)。
表3-在小鼠内
小鼠：2mg/kg溶于乙醇/水 4h平均值摄入ng/ml MK-7
MK-7 4
实施例12 2.5
实施例2A 1.9
实施例2B 4
小鼠：1mg/kg溶于玉米油 4h平均值摄入ng/ml MK-7
MK-7 1.7
实施例12 1.2
表4-大鼠研究0.1mg/kg在油(葵花油)中
化合物 2h，ng/ml MK-7 12h ng/ml MK-7
MK-7 3.6 2.7
实施例7 2.2 2.7
在大鼠中，对于实施例7和MK-7，给药12小时后，血清水平相同。在小鼠实施例12、实施例2A、实施例2B中，溶于乙醇，所有的实施例在4小时后，在血浆中示出MK-7。在小鼠实施例12中，溶于玉米油，摄取试剂并在4小时后测量血浆中的MK-7。
在两个实验中，很清楚的是，前药在血浆中产生MK-7。

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物
其中，各R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3、-SO2R4、-COOH、-COOC1-6烷基、-CON(R2)2、COAr、-COC1-6烷基基团；-CO(CH2)pCOOR3、CO(CH2)pCON(R2)2或-CO(CHR6)pN(R5)2，其中至少一个R基团不为氢并且两个R基团都不为COCH3；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、OPh、O苄基、OC1-6-烷基或氧代基，使得所述P原子的化合价为3或5；
各R2基团独立地为氢或C1-6-烷基；
R3为H、C1-6-烷基、Ar、(CH2)pAr；
R4为OH、C1-6烷基、Ph、CF3、或甲苯基；
各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基；
各R6为H或C1-6烷基；
任一C1-6-烷基基团可选地由选自-OR2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
各Ar为可选地取代的苯基或萘基，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6烷基、COOR6；
各p为1至4；
并且n为3至8；或者它们的盐或溶剂化物。
2.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中n为4至7，优选5。
3.根据任一前述权利要求所述的化合物，具有式(Ia)
其中各R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3、COAr、-COC2-6烷基基团；-CO(CH2)pCOOH；或-CO(CHR6)pN(R5)2，其中至少一个R基团不为氢且优选R基团为不同；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、OPh、O苄基、OC1-6-烷基或氧代基，使得所述P原子的化合价为3或5；
各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
任一C1-6-烷基基团可选地由选自-OR2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
各Ar为可选地取代的苯基或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
各p为1至4；
并且n为4至7；或者它们的盐或溶剂化物。
4.根据任一前述权利要求所述的化合物，具有式(V)
其中一个R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3；-CO(CH2)pCOOH；或-CO(CHR6)pN(R5)2
且一个R为COAr或-COC1-6烷基基团；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、OPh、O苄基、OC1-6-烷基或氧代基，使得所述P原子的化合价为3或5；
各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
各Ar为可选地取代的苯基或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6-烷基、COOR6；
各p为1至4；
并且n为4至7；或者它们的盐或溶剂化物。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，具有式(Ib)
其中各R独立地为氢、-P(R1)y基团其中y为2或3、-SO2R4、-COOH、-COOC1-6烷基、-CON(R2)2、COAr或-COC1-6烷基基团，其中至少一个R基团不为氢；
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、OPh、O苄基、OC1-6-烷基或氧代基，使得所述P原子的化合价为3或5；
各R2基团独立地为氢或C1-6-烷基；
任一C1-6-烷基基团可选地由选自-OR2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
各R4为OH、C1-6烷基、Ph、CF3、或甲苯基；
各Ar为可选地取代的苯基或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基；
并且n为4-7；或者它们的盐或溶剂化物。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中两个R都不为氢。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中两个R基团为相同的。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述的R基团为不同的。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中两个R基团都不为COCH3。
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中一个R为-COC2-6烷基基团或COAr基团，其中Ar为可选地取代的苯基或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal3、OH、OC1-6-烷基、COOR6；并且R6为H或C1-6烷基。
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中一个R为-P(R1)y基团其中y为2或3；-CO(CH2)pCOOH；或-CO(CHR6)pN(R5)2
各R1独立地为OH、卤素、C1-6-烷基、OPh、O苄基、OC1-6-烷基或氧代基，使得所述P原子的化合价为3或5；
各R5为H、氨基保护基团如Boc、或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；并且
各p为1至4。
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，具有式(II)至(IV)：
其中n为5。
13.一种营养食品或药物组合物，包含根据权利要求1至12所述的化合物。
14.一种组合物，包含根据权利要求1所述的式(I)的单取代化合物(即其中一个R基团为H)和MK-n化合物，优选与所述式(I)的单取代化合物对应的MK-n化合物，例如MK-7。
15.根据权利要求1至12所述的化合物，用于在医学中使用。
16.根据权利要求1至12所述的化合物，用于在治疗与维生素K2相关的病况中使用，如用于治疗骨质疏松症和心血管系统的病况如动脉硬化。
17.一种治疗与维生素K2相关的病况的方法，包括给予需要其的患者有效量的根据权利1至12所述的化合物。
18.化合物
其中Hal为卤化物，特别是溴化物并且R如在权利要求1中所定义。
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