CN104328040B - 一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片及使用方法 - Google Patents

一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片及使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于微流控技术的肿瘤化疗药物敏感性检测芯片及其使用方法，所述芯片是由内表面设有芯片微结构的壳体与底部载体封接形成的，所述芯片微结构包括营养液灌流单元、四个细胞培养单元、生物胶灌注单元。本发明的微流控芯片，可把离体肿瘤组织中的多种细胞成份集中在一个微缩芯片上进行联合培养，多种细胞产生的生物因子可弥散至整个微缩平台，同时保证了异种细胞间相互不接触，最大限度的模拟了离体肿瘤细胞在体内的生长微环境。

Description

一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片及使用方法
技术领域
本发明涉及一种基于微流控技术的肿瘤化疗药物敏感性检测芯片及使用方法，属生物医学研究领域。
背景技术
细胞生物学研究正从对单种细胞的观察和研究，发展到对两种甚至多种细胞相互作用的观察和研究。对于复杂的生物学体系，多种细胞同时存在的体系才能更好的模拟真实存在的细胞微环境，从而更全面深入的探索细胞之间的复杂网络以及介导它们之间相互作用的信号通路等，对肿瘤发生发展及对化疗药物的敏感性有十分重要的意义。细胞联合培养是目前研究细胞与细胞之间相互作用比较常用的方法。
目前，常规的细胞混合培养，虽可解决离体状态下多细胞间相互作用问题，同时起到了一定的模拟体内环境的作用，但针对目标种类细胞进行抗药性及敏感性进行检测，必须动用大型设备(如流式细胞仪)进行分离鉴定，耗资大，过程繁琐，临床应用受限。当前，基于细胞培养的微流控芯片多限于两种细胞联合培养，或一种目标细胞与其他多种细胞混合培养，此状态下，离体细胞表型与离体前差异大，限制了对微环境中各细胞组分进行观察，针对此状态下的细胞进行化疗药物的敏感性检测，也限制了对结果判定的准确性。另外，当前用于药筛的微流控芯片的培养室灌流通道多为两条相对独立平行的通道，限制了通道与细胞培养室的接触面积；且细胞培养室与营养液灌流通道多为直接接触，细胞容易扩散至灌流通道，限制了在临床上的大规模应用。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提出了一种基于微流控技术的肿瘤化疗药物敏感性检测芯片及其使用方法，使得肿瘤细胞的生长环境更接近于体内的生长环境，将且操作方便，便于临床应用。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片，所述芯片是由内表面设有芯片微结构的壳体与底部载体封接形成的，所述芯片微结构包括营养液灌流单元、四个细胞培养单元、生物胶灌注单元；所述生物胶灌注单元包括四个外部U型生物胶灌注单元和一个内部十字形生物胶灌注单元；所述四个细胞培养单元结构相同，分布于十字形生物胶灌注单元的直角区域内；所述营养液灌流单元位于芯片微结构外圈，所述U型生物胶灌注单元位于营养液灌流单元与细胞培养单元之间；所述生物胶灌注单元上设有微桥，所述营养液灌流单元与细胞培养单元之间、以及细胞培养单元之间通过微桥连通。
进一步的，所述营养液灌流单元包括进液口、液体流道、缓冲流道和出液口；所述细胞培养单元包括进细胞口、细胞流道、细胞培养池和出细胞口；所述生物胶灌注单元包括进胶口、胶体流道、微桥和出胶口；所述十字形生物胶灌注单元的十字交叉部位设有中心池。
进一步的，所述微桥位于胶体流道两侧及中心池周边上。
进一步的，所述微桥长为90-110μm、宽为40-60μm，两个微桥的间距为150-250μm，胶体流道的宽度为150-250μm。
进一步的，所述中心池的中心部位设有通孔。
进一步的，所述液体流道为半圆形及U型交替的形状。
进一步的，所述壳体的材料为聚二甲基硅氧烷，所述载体的材料为玻璃，所述壳体的厚度为3-5mm。
本发明的一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片的使用方法，具体为：
(1)无菌状态下，在所述生物胶灌注单元内灌注液体状态的基质胶，然后将微流控芯片置于无菌培养皿中；
(2)基质胶凝聚后充满生物胶灌注单元的胶体流道、中心池及微桥；
(3)然后在所述细胞培养单元内灌注稀释胶和细胞的混合物，四个细胞培养单元分别接种肿瘤细胞及肿瘤微环境中的重要非肿瘤细胞，细胞培养单元内的细胞因子通过微桥进行细胞间的相互作用；
(4)在所述营养液灌流单元内灌注营养液或药物，并通过微桥弥散至细胞培养单元；
(5)对培养过程中细胞变化进行实时观测；对细胞进行活性判断。
进一步的，所述基质胶为温度敏感型生物胶。
进一步的，所述稀释胶是使用完全培养液将基质胶稀释4-8倍后得到的。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：
本发明的微流控芯片，可把离体肿瘤组织中的多种细胞成份集中在一个微缩芯片上进行联合培养，多种细胞产生的生物因子可弥散至整个微缩平台，同时利用生物胶灌注单元内基质胶的选择透过性，保证了异种细胞间相互不接触，最大限度的模拟了离体肿瘤细胞在体内的生长微环境；应用此芯片可以对各种细胞的表型进行实时观测，免去了应用大型设备进行异种细胞分离，节省人力物力；应用此平台不仅可以对离体的肿瘤细胞进行抗药敏感性检测，而且还可以对微环境中的其他非肿瘤细胞对化疗药物的反应进行评测，从而可以对化疗药物对整个肿瘤微环境体系的敏感性进行综合评价。
本发明所公布的微流控芯片，采用异种细胞不接触联合培养，替代细胞混合培养中多种细胞分离鉴定步骤。灌流系统简单，采用半圆形及U型设计的营养液灌流单元，增加了灌流通道与细胞培养室的接触面积；内部十字形生物胶灌注单元采用中央池加通孔设计，生物胶灌注过程稳定、易行，益于大规模临床应用。
结合附图阅读本发明的具体实施方式后，本发明的其他特点和优点将变得更加清楚。
附图说明
图1本发明芯片的微结构示意图；
图2本发明芯片的营养液灌流单元示意图；
图3本发明芯片的生物胶灌注单元和细胞培养单元示意图；
图4本发明芯片的整体结构图；
图5本发明芯片的中心池的示意图；
图中标注：1.营养液灌流单元，11.进液口，12.液体流道，13.缓冲流道，14.出液口，2.U型生物胶灌注单元，21.进胶口，22.胶体流道，23.出胶口，3.十字形生物胶灌注单元，31.进胶口，32.胶体流道，34.中心池，35.通孔，4.壳体，5.载体，6.细胞培养单元，61.进细胞口，62.细胞流道，63.细胞培养池，64.出细胞口，7.微桥。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下将结合附图和实施例，对本发明作进一步详细说明。
一种基于微流控技术的肿瘤化疗药物敏感性检测芯片，包括壳体4和载体5，所述壳体内表面设有芯片微结构，与底部载体5封接而成，芯片微结构为腔道结构，所述腔道的高度为50-100μm。所述微结构包括营养液灌流单元1、四个细胞培养单元6、生物胶灌注单元，运用微尺度加工技术制作而成。所述壳体材料为聚二甲基硅氧烷，载体材料为玻璃，所述壳体的厚度为3-5mm。所述聚二甲基硅氧烷PDMS具有可塑性好、理化性质稳定、无毒、无味、透明、透气性良好的优良性能，适宜作为本发明的壳体材料。
所述营养液灌流单元1位于芯片微结构的外圈，包括进液口11、液体流道12、缓冲流道13和出液口14；为了方便进液和出液，所述进液口和出液口均穿过壳体将腔道与外界连通，即进液口和出液口的高度与壳体的厚度相同；所述液体流道与缓冲流道位于壳体和载体之间；所述液体流道的形状是围绕其内部的细胞培养单元和生物胶灌注单元所形成的形状而定，本发明采用半圆形及U型交替的形状，增加了灌流通道与细胞培养室的接触面积。所述缓冲通道13为多个S型弯道，可以起到缓冲的作用，防止营养液流动过快，保证营养物质充分弥散至细胞培养单元6。
所述生物胶灌注单元包括四个外部U型生物胶灌注单元2和一个内部十字形生物胶灌注单元3，包括进胶口21和31、胶体流道22和32、出胶口23；所述十字形生物胶灌注单元的十字交叉部位设有中心池34，所述中心池为圆形，直径为1-1.5mm，优选为1.2mm；所述中心池可以在灌胶过程起缓冲作用。进一步的，为了维持灌胶过程中的压强平衡，在所述中心池34的中心部位设有通孔35，与外界连通，通孔的直径为0.5-0.9mm，优选为0.5mm。
所述四个细胞培养单元6结构相同，分布于十字形生物胶灌注单元3的直角区域内；所述细胞培养单元包括进细胞口61、细胞流道62、细胞培养池63和出细胞口64；所述进胶口、出胶口、进细胞口、出细胞口、通孔的结构与进液口相同，同样的，胶体流道、中心池、细胞流道与细胞培养池位于壳体和载体之间。
所述U型生物胶灌注单元2位于营养液灌流单元1与细胞培养单元6之间；在U型生物胶灌注单元的胶体流道22上，且与液体流道12和细胞培养池63相邻的地方，分布有6-10对微桥7，附图中为7对，使得营养液灌流单元1与细胞培养单元6连通，使得营养液灌流单元中持续流动的营养液及药物能够弥散至细胞培养池中。同样的，在十字型生物胶灌注单元的胶体流道32上，且与两侧细胞培养池63相邻的地方，分布有6-10对微桥，使得相邻两个细胞培养单元6连通，使得相邻细胞培养池进行细胞间的相互作用。同样的，所述中心池34与四个细胞培养室63之间分别通过2-3对微桥连通，可以增加细胞培养室之间的弥散作用。
在生物胶灌注单元中灌注基质胶，所述基质胶为温度敏感型生物胶，在0-4℃时为液体状态，此时灌注于生物胶灌注单元中，使其充满胶体流道、中心池及各个微桥。在37℃维持8-12h，开始呈凝胶状，具有一定的强度。所述基质胶的浓度以及微桥的长度、宽度以及胶体流道的长度、宽度设计，均为了保证基质胶可以刚好充满微桥，由于表面张力的作用，基质胶不会溢出微桥。因此，设置微桥长为90-110μm、宽为40-60μm，两个微桥的间距为150-250μm，胶体流道的宽度为150-250μm，能够满足要求，优选的，微桥长为100μm、宽为50μm、间距为200μm，胶体流道的宽度为200μm。凝胶状的基质胶具有选择透过性，可以允许营养液灌流通道中的小分子营养物质及化疗药物通过，而不允许细胞通过，从而可以充分保障营养物质和化疗药物弥散至细胞培养池中；也可以允许细胞因子通过，如细胞代谢产生的生物蛋白、小分子有机物及无机物，使得不同细胞培养池内的不同细胞相互影响。
本发明根据肿瘤化疗药物敏感性检测芯片的结构提供了其使用方法，具体为：
(1)在0-4℃时，无菌状态下，在所述生物胶灌注单元内灌注液体状态的基质胶，然后将微流控芯片置于无菌培养皿中，在培养皿中加入1ml超纯水，由于水蒸气的作用，芯片内的腔道由疏水性变成亲水性，便于细胞接种、灌流等操作；
(2)将芯片置于37℃恒温箱，8-12h后基质胶凝聚，此时基质胶凝聚后充满生物胶灌注单元的胶体流道、中心池及微桥；
(3)然后在所述细胞培养单元内灌注稀释胶和细胞的混合物，所述稀释胶是使用完全培养液将基质胶稀释4-8倍后得到的，所述稀释胶使得细胞处于三维培养状态，细胞在稀释胶内的浓度为106-107/ml；四个细胞培养单元分别接种肿瘤细胞及肿瘤微环境中的重要非肿瘤细胞，如成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞等，使得在芯片上培养肿瘤细胞更接近于体内环境，细胞培养单元内的细胞因子通过十字型生物胶灌注单元上的微桥以及中心池上的微桥进行细胞间的相互作用；
(4)在所述营养液灌流单元不同时段内灌注营养液、肿瘤化疗药物或细胞生存状态检测药物，如检测细胞凋亡的药物等，并通过U型生物胶灌注单元上的微桥弥散至细胞培养单元；
(5)对培养过程中细胞变化进行实时观测；还可以对细胞进行活性判断：将壳体与玻璃载体剥离，细胞留在玻璃载体上进行染色及活性观察判断，加入细胞凋亡检测试剂(如AO/EB双荧光染色法)，通过免疫荧光观察计算肿瘤细胞及其他微环境中非肿瘤细胞在不同化疗药物作用下的的凋亡率。
本发明可以将肿瘤细胞及肿瘤微环境中的重要非肿瘤细胞同时接种在所述芯片上，不同类型细胞彼此间不接触，但其产生的细胞因子可以通过微桥中的基质胶，弥散到整个体系中，实现更接近实体状态下的肿瘤微环境模拟。所述肿瘤微环境模拟芯片可连续观察细胞间的相互作用；根据不同功能需求进行相应操作，所述芯片同样可进行肿瘤细胞的侵袭性观察及检测、肿瘤细胞对化疗药物敏感性筛查及检测。
本发明的肿瘤化疗药物敏感性检测芯片能够使得肿瘤细胞的生长环境更接近于体内的生长环境，其中四个细胞培养单元和生物胶灌注单元在按照指定细胞接种的情况下成为一个肿瘤微环境模拟体系。如图4所示，在细胞培养单元b、c、d及十字形生物胶灌注单元中接种肿瘤微环境中的非肿瘤细胞，根据发明人的实验研究及弥撒数据显示，在细胞培养单元d中接种内皮细胞，用于模拟肿瘤组织中的血管；在细胞培养单元b和c中分别接种成纤维细胞和巨噬细胞，用于模拟间质中的免疫细胞，形成微环境模拟区块；在细胞培养单元a中接种肿瘤细胞，因为细胞培养单元a与营养液的进液口距离最近；肿瘤细胞培养单元a以及微环境模拟细胞培养单元b、c、d共同组成微环境模拟体系。而芯片中营养液灌流单元可以起到模拟血管的作用，U型生物胶灌注单元的U型设计是为了增加营养液灌流单元与细胞培养单元的接触面积。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (9)

1.一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片，其特征在于：所述芯片是由内表面设有芯片微结构的壳体与底部载体封接形成的，所述芯片微结构包括营养液灌流单元、四个细胞培养单元、生物胶灌注单元；所述生物胶灌注单元包括四个外部U型生物胶灌注单元和一个内部十字形生物胶灌注单元；所述四个细胞培养单元结构相同，分布于十字形生物胶灌注单元的直角区域内；所述营养液灌流单元位于芯片微结构外圈，所述U型生物胶灌注单元位于营养液灌流单元与细胞培养单元之间；所述生物胶灌注单元上设有微桥，所述营养液灌流单元与细胞培养单元之间、以及细胞培养单元之间通过微桥连通。
2.根据权利要求1所述的一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片，其特征在于：所述营养液灌流单元包括进液口、液体流道、缓冲流道和出液口；所述细胞培养单元包括进细胞口、细胞流道、细胞培养池和出细胞口；所述生物胶灌注单元包括进胶口、胶体流道、微桥和出胶口；所述十字形生物胶灌注单元的十字交叉部位设有中心池。
3.根据权利要求2所述的一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片，其特征在于：所述微桥位于胶体流道两侧及中心池周边上。
4.根据权利要求2所述的一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片，其特征在于：所述微桥长为90-110μm、宽为40-60μm，两个微桥的间距为150-250μm，胶体流道的宽度为150-250μm。
5.根据权利要求2所述的一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片，其特征在于：所述中心池的中心部位设有通孔。
6.根据权利要求2所述的一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片，其特征在于：所述液体流道为半圆形及U型交替的形状。
7.根据权利要求1所述的一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片，其特征在于：所述壳体的材料为聚二甲基硅氧烷，所述载体的材料为玻璃，所述壳体的厚度为3-5mm。
8.根据权利要求2所述的一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片的使用方法，其特征在于：
(1)无菌状态下，在所述生物胶灌注单元内灌注液体状态的基质胶，然后将芯片置于无菌培养皿中；
(2)基质胶凝聚后充满生物胶灌注单元的胶体流道、中心池及微桥；
(3)然后在所述细胞培养单元内灌注稀释胶和细胞的混合物，四个细胞培养单元分别接种肿瘤细胞及肿瘤微环境中的重要非肿瘤细胞，细胞培养单元内的细胞因子通过微桥进行细胞间的相互作用；所述稀释胶是使用完全培养液将基质胶稀释4-8倍后得到的；
(4)在所述营养液灌流单元内灌注营养液或药物，并通过微桥弥散至细胞培养单元；
(5)对培养过程中细胞变化进行实时观测；对细胞进行活性判断。
9.根据权利要求8所述的一种肿瘤化疗药物敏感性检测芯片的使用方法，其特征在于：所述基质胶为温度敏感型生物胶。
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